RESULTS OF STUDYING ISOSORBIDE MONOTITRATE PHARMACODYNAMICS IN PATIENTS WITH FUNCTIONAL CLASS 1 AND 2 STABLE ANGINA BY HEART RATE VARIABILITY ANALYSIS

Full Text

Среди различных заболеваний сердечно-сосудистой системы ишемическая болезнь сердца (ИБС) занимает первое «почетное печальное» место. Актуальность проблемы ИБС обусловлена тем, что данное заболевание весьма широко распространено и является основной причиной смертности, а также хронической сердечной недостаточности (ХСН). ИБС – многофакторное заболевание, а сложность его диагностики на ранних стадиях развития общеизвестна. Одним из наиболее частых проявлений ИБС является стабильная стенокардия. Ее распространенность в значительной степени зависит от возраста и пола. Она наблюдается у 2–5% мужчин и 0,5–1% женщин в возрасте 45–54 лет, у 11–20% мужчин и 10–14% женщин в возрасте 65–74 лет. У 20% пациентов приступы стенокардии предшествовали развитию инфаркта миокарда (ИМ). В России почти 10 млн лиц трудоспособного населения страдают ИБС, более трети из них имеют стенокардию [5]. При данном заболевании используются основные группы антиангинальных препаратов – b-адреноблокаторы, антагонисты кальция и органические нитраты. По данным российской части исследования ATP Survay, 63% пациентов со стенокардией переносят более пяти приступов в неделю, а доля тех, кто испытывает 10–20 приступов, составляет 25,14% [8, 9]. Следует помнить, что именно ишемические приступы являются главной причиной снижения качества жизни пациента, страдающего стенокардией. При этом заболевании снижена вариабельность сердечного ритма (ВСР), уменьшена доля периферической парасимпатической регуляции сердечного ритма [7]. Стоит отметить, что недостаточно изучено воздействие органических нитратов, в частности изосорбида мононитрата (ИСМН), на ВСР, что и определяет актуальность проводимого исследования. Целью работы явилось изучение воздействия ИСМН на ВСР у пациентов со стенокардией 1-го и 2-го функциональных классов. Материалы и методы исследования Обследовано 85 пациентов со стенокардией 1-го и 2-го функциональных классов в возрасте 53,1±5,66 г. Критерии включения в основную группу наблюдения: наличие признаков стабильной стенокардии согласно национальным рекомендациям всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) 2008 г. [3], возраст 40–65 лет, мужской пол, информированное согласие пациента на участие в исследовании (протокол этического комитета № 9 от 11.09.2006 г.). Группу контроля составили 42 человека (средний возраст – 52,0 ± 3,34 г.), у которых при проведении профессиональных осмотров не было выявлено отклонений в состоянии здоровья. Критерии исключения для основной группы наблюдения: абсолютные и относительные противопоказания к назначению органических нитратов; сопутствующая патология, способная исказить результаты исследований; аллергия в анамнезе на продукты и любые лекарственные средства; анемия (Hb<100 г/л); острые и хронические инфекции; застойная сердечная недостаточность; сахарный диабет; наличие артериальной гипертензии; алкоголизм; лекарственная зависимость; сопутствующее снижение функции почек; заболевания костного мозга, печени, центральной нервной системы; женский пол. Всем больным проводились электрокардиография, суточное мониторирование ЭКГ (ХМ) и ЭКГ с велоэргометрией (ВЭМ), допплер-эхокардиографическое исследование сердца (ДЭхоКГ). ДЭхоКГ выполнялось на ультразвуковом аппарате Sonoline L40 фирмы Simens (Германия) с определением структурно-геометрических параметров миокарда и систолической функции левого желудочка, ХМ на аппаратно-программном комплексе Holter Win P-W700. Помимо стандартных методов использовался метод ритмокардиографии (РКГ) высокого разрешения на диагностическом комплексе КАП-РК-01-«Микор» (Т. Ф. Миронова, В. А. Миронов, г. Челябинск, регистрационное удостоверение № ФС 02262005/2447.06) с временным и спектральным анализом волновой структуры синусового ритма сердца. Регистрация и анализ производились в записях по 300 интервалов RR с точностью в 1000 Гц (до 1,0 мс). Одновременно с построением РКГ на мониторе в реальном текущем времени регистрировалась ЭКГ. Основу метода составляет оценка периферической вегетативной регуляции в синоатриальном водителе ритма и степени влияния на нее гуморально-метаболического фактора. Частотный анализ был непараметрическим, с быстрым преобразованием Фурье. Использовались стандарты российских рекомендаций [7]. ВСР исследовалась исходно лёжа (Ph), а также в четырех стимуляционных пробах: Vm – Вальсальвы–Бюркера с парасимпатической стимуляцией; рА – проба Ашнера, направленная на гуморально-метаболическую регуляцию; Аор – активная ортостатическая проба, направленной на симпатическую стимуляцию; PWC120 – проба с физической нагрузкой, дозированной по частоте сердечных сокращений (ЧСС) 120 в минуту, синхронно с ЭКГ в реальном текущем времени. Проводилась регистрация РКГ до и через 1 ч после приема 20 мг изосорбида мононитрата (ИСМН) – моносана. Исследование проходило утром до выполнения прочих назначений. Определялись следующие показатели: RR – средняя величина межсистолических интервалов; SDNN – общая дисперсия волновой структуры сердечного ритма; ARA – величина дыхательной аритмии; sl – среднеквадратичное отклонение гуморально-метаболических колебаний ВСР; sm – среднеквадратичное отклонение симпатических колебаний ВСР; ss – среднеквадратичное отклонение парасимпатических колебаний ВСР. Для оценки соотношения регулирующих факторов с учётом акцентированного антагонизма в синусном узле определялись спектральные доли гуморально-метаболического влияния VLF%, симпатического LF% и парасимпатического HF% [6, 7]. Статистическая обработка материала проводилась с помощью программы прикладной статистики StatPlus 2009. Была выполнена проверка на нормальность распределения по критериям Колмогорова–Смирнова, Лиллифорса, Шапиро–Уилка, асимметрии Д'Агостино. Использовался параметрический двухвыборочный Т-тест с разными дисперсиями (гетероскедастический) для независимых выборок – при сравнении больных основной и контрольной групп, а также парный двухвыборочный Т-тест для зависимых выборок – одной и той же группы пациентов до и после приема нитропрепарата. Результаты и их обсуждение В табл. 1 представлена сравнительная характеристика показателей ВСР пациентов основной и контрольной групп. Учитывая нормальность распределения и независимость выборок, использовался двухвыборочный Т-тест с разными дисперсиями (гетероскедастический). У пациентов со стенокардией 1-го и 2-го функционального класса в сравнении с контрольной группой отмечалось снижение межсистолических промежутков (RR) достоверно во всех пробах, значительное, почти в 2,5 раза, уменьшение общей ВСР во всех периодах за счет уменьшения амплитуды всех волн вегетативной регуляции: гуморально-метаболической (sl) в среднем в 1,5 раза, симпатической (sm) в 2,5 раза, парасимпатической (ss) – в 4–4,5 раза (в Аор – в 3). Более чем в 2 раза (в Аор – в 1,5) выросла доля гуморально-метаболического влияния в изучаемой группе по сравнению с контрольной. Симпатическая спектральная характеристика (LF%) не претерпела значимых сдвигов в Ph, Vm, pA, достоверно в 1,5 раза уменьшилась в Аор и увеличилась в PWC120. Почти в 3 раза (в Аор – в 2) произошел спад парасимпатической спектральной характеристики (HF%) у больных основной группы по сравнению с контрольной. Также у данной категории пациентов в 1,5 раза понизилась выраженность реакции на стимул. Достоверно удлинилось время достижения максимальной реакции на стимул по сравнению с контрольной группой в Аор, в то же время в PWC120 регистрировалась тенденция к увеличению этого показателя. Статистически значимо увеличилось время восстановления после действия стимула (tr) в Аор. В целом по сравнению с контрольной группой больных стенокардией 1-го и 2-го функционального класса наблюдалась дисрегуляция САУ, проявлявшаяся в виде снижения SDNN, сдвига вегетативной регуляции в сторону гуморально-метаболической при снижении парасимпатической, снижении выраженности реакции на стимул. Под влиянием ИСМН у пациентов со стенокардией (табл. 2) отмечалось укорочение межсистолических интервалов (RR) во всех пробах, статистически значимо в Ph (p<0,05) и Аор (p<0,01), увеличение SDNN в Vm и PWC120 за счет роста sl, sm в этих пробах при снижении ss во всех периодах (достоверно в Ph, Aop), в то же время в Ph sl, sm не изменились. В рА и Аор регистрировалось понижение амплитуды гуморально-метаболических и парасимпатических волн при повышении симпатических. Достоверно возросла доля гуморально-метаболических волн (VLF%) в Ph, симпатических (LF%) в Vm, pA, PWC120 при статистически значимом уменьшении парасимпатических во всех периодах. Повысилась реакция на стимул во всех пробах, в то же время удлинилось время достижения максимальной реакции в рА и Аор при уменьшении данного показателя в Vm и PWC120, время восстановления после действия стимула повысилось во всех пробах, кроме PWC120. Положительные моменты после принятия ИСМН – повышение SDNN в Vm, PWC120, повышение реакции на стимул во всех пробах, ускорение максимальной реакции на стимулы в Vm и PWC120, восстановления на стимул в PWC120. Отрицательные стороны: снижение парасимпатических флуктуаций во всех Таблица 1 Результаты сравнения ВСР у больных со стабильной стенокардией 1-го и 2-го функциональных классов (n1=85 – верхняя строка) и у обследованных из контрольной группы (n2=41 – нижняя строка) (М±s) Показатель ВСР Исходные данные в покое Рh Проба Вальсальвы– Бюркера Vm Проба Ашнера pA Активная ортостатическая проба Аор Проба с субмаксимальной физической нагрузкой PWC120 Средняя величина межсистолических интервалов RR, с 0,866±0,142 0,987±0,162 Т=3,021** 0,866±0,138 0,95±0,139 Т=2,275* 0,87±0,138 1,002±0,138 Т=3,739*** 0,73±0,099 0,737±0,119 Т=0,248 0,88±0,177 0,994±0,169 Т=2,45* Стандартная дисперсия всех волн ВСР SDNN, с 0,024±0,011 0,058±0,018 Т=9,091**** 0,022±0,009 0,058±0,019 Т=8,975**** 0,024±0,009 0,054±0,019 Т=8,315**** 0,02±0,008 0,038±0,013 Т=7,235**** 0,023±0,009 0,062±0,019 Т=10,591**** Величина дыхательной аритмии ARA, с 0,026±0,013 0,094±0,036 Т=10,248**** 0,022±0,01 0,094±0,037 Т=10,004**** 0,022±0,008 0,084±0,036 Т=10,182**** 0,016±0,006 0,044±0,018 Т=8,669**** 0,027±0,013 0,104±0,038 Т=11,087**** Среднеквадратичное отклонение гуморальных волн ВСР sl 0,018±0,008 0,028±0,01 Т=3,945*** 0,017±0,008 0,027±0,013 Т=3,559*** 0,019±0,008 0,028±0,011 Т=3,652*** 0,015±0,007 0,023±0,009 Т=3,936*** 0,016±0,007 0,029±0,013 Т=4,67**** Среднеквадратичное отклонение симпатических волн ВСР sm 0,01±0,005 0,025±0,01 Т=7,556**** 0,01±0,004 0,026±0,009 Т=9,13**** 0,01±0,004 0,025±0,008 Т=10,009**** 0,009±0,003 0,024±0,01 Т=7,936**** 0,011±0,004 0,024±0,012 Т=5,718**** Среднеквадратичное отклонение парасимпатических волн ВСР ss 0,01±0,005 0,042±0,016 Т=10,60**** 0,009±0,004 0,041±0,017 Т=9,818**** 0,009±0,004 0,036±0,017 Т=10,013**** 0,006±0,003 0,015±0,007 Т=6,84**** 0,01±0,004 0,046±0,018 Т=11,39**** Доля очень низкочастотных гуморально-метаболических волн ВСР VLF% 58,314±15,394 25,95±10,296 Т=8,674**** 58,582±17,01 23,903±12,985 Т=8,58**** 64,239±12,152 28,155±9,605 Т=12,673**** 60,031±16,627 40,576±17,276 Т=4,525**** 50,144±16,279 26,589±14,778 Т=5,167**** Доля низкочастотных симпатических волн ВСР LF% 21,819±10,442 21,7±10,425 Т=0,033 23,563±15,499 23,887±11,675 Т=0,088 20,658±10,35 25,45±12,004 Т=1,646 30,362±12,232 42,674±18,148 Т=2,935** 26,844±12,922 16,583±9,48 Т=2,874** Доля высокочастотных парасимпатических волн ВСР HF% 19,862±9,258 52,298±17,008 Т=8,063**** 17,878±7,426 52,213±17,875 Т=8,253**** 15,069±5,710 46,392±15,139 Т=9,83**** 9,612±4,798 16,766±8,523 Т=3,292** 23,017±10,824 56,856±21,193 Т=7,23**** Величина максимальной реакции на стимул DRR, % – 12,096±6,087 16,776±8,932 Т=1,998* 10,715±5,2 16,105±9,063 Т=1,996* –21,758±8,816 –33,819±9,317 Т=5,222**** –17,309±8,439 –28,909±14,286 Т=3,708*** Абсолютное время достижения максимальной реакции на стимул от исходной точки tAB, с – 4,8±2,114 6,658±4,062 Т=1,7 8,228±3,234 9,028±5,026 Т=0,806 17,94±8,505 13,507±6,083 Т=2,162* 30,399±13,061 29,803±12,699 Т=0,171 Абсолютное время восстановления после действия стимула tr, с – 9,162±4,514 12,372±9,855 Т=1,83 13,776±6,928 23,993±16,208 Т=2,873** 24,465±10,692 10,835±7,346 Т=3,897*** 52,424±22,84 66,806±26,526 Т=1,615 П р и м е ч а н и е : * – р<0,05; ** – р<0,01; *** – р<0,001; **** – p<0,0001. Таблица 2 Результаты анализа периферической автономной фармакодинамики ИСМН (разовая доза 20 мг) в парном клинико-фармакологическом тесте в показателях статистического и спектрального анализа ВСР у больных со стабильной стенокардией 1-го и 2-го функциональных классов (М±s) Показатель Исходные данные в покое Ph Проба Вальсальвы– Бюркера Vm Проба Ашнера pA Активная ортостатическая проба Аор Проба с субмаксимальной физической нагрузкой PWC120 Средняя величина межсистолических интервалов RR, с 0,858±0,113 0,812±0,123 Т=2,691* 0,862±0,116 0,817±0,122 Т=1,948 0,875±0,111 0,845±0,14 Т=1,383 0,724±0,094 0,658±0,062 Т=3,393** 0,858±0,11 0,834±0,159 Т=1,3 Стандартная дисперсия всех волн ВСР SDNN, с 0,02±0,007 0,019±0,009 Т=0,701 0,02±0,007 0,023±0,01 Т=0,62 0,019±0,008 0,018±0,008 Т=0,833 0,02±0,008 0,019±0,009 Т=0,769 0,019±0,007 0,021±0,006 Т=2,0* Величина дыхательной аритмии ARA, с 0,024±0,008 0,02±0,009 Т=2,264* 0,02±0,008 0,021±0,011 Т=0,206 0,021±0,006 0,022±0,015 Т=0,118 0,02±0,01 0,021±0,01 Т=0,466 0,022±0,01 0,021±0,011 Т=0,643 Среднеквадратичное отклонение гуморальных волн ВСР σl 0,017±0,005 0,017±0,007 Т=0,547 0,016±0,005 0,017±0,008 Т=0,348 0,018±0,007 0,015±0,007 Т=1,242 0,016±0,008 0,015±0,006 Т=0,338 0,014±0,005 0,015±0,004 Т=1,19 Среднеквадратичное отклонение симпатических волн ВСР σm 0,01±0,004 0,01±0,006 Т=0,001 0,01±0,004 0,012±0,007 Т=1,453 0,009±0,004 0,011±0,007 Т=1,006 0,013±0,009 0,014±0,007 Т=0,733 0,009±0,004 0,011±0,005 Т=1,557 Среднеквадратичное отклонение парасимпатических волн ВСР σs 0,009±0,004 0,007±0,003 Т=3,367** 0,008±0,003 0,007±0,004 Т=1,204 0,008±0,003 0,007±0,004 Т=0,779 0,005±0,002 0,004±0,002 Т=2,873* 0,009±0,004 0,009±0,005 Т=0,589 Доля очень низкочастотных гуморально-метаболических волн ВСР VLF% 59,811±7,81 63,3±10,141 Т=2,518* 61,444±11,582 60,167±13,452 Т=0,462 64,533±10,361 60,756±14,931 Т=0,806 58,378±24,071 60,456±21,032 Т=0,427 54,98±14,06 56,767±17,979 Т=0,404 Доля низкочастотных симпатических волн ВСР LF% 21,989±5,14 23,77±11,44 Т=0,551 22,658±10,368 27,956±12,862 Т=2,94* 18,189±8,29 27,044±14,377 Т=2,596* 34,833±17,238 35,389±18,685 Т=0,133 20,167±7,043 26,043±10,499 Т=3,656** Доля высокочастотных парасимпатических волн ВСР HF% 18,222±8,89 12,9±7,447 Т=2,01* 15,878±3,862 11,922±6,617 Т=2,628* 17,267±9,311 12,211±5,363 Т=2,227* 6,789±3,352 4,156±3,141 Т=4,932**** 24,867±11,166 17,167±10,587 Т=2,126* Величина максимальной реакции на стимул DRR, % – 17,056±8,609 25,411±12,681 Т=2,665* 10,322±5,394 13,122±8,18 Т=0,597 –20,733±9,508 –23,522±9,886 Т=2,341* –24,0±10,142 –23,05±6,01 Т=1,965* Абсолютное время восстановления после действия стимула tr, с – 7,379±1,991 8,874±3,214 Т=2,464* 14,306±7,816 16,938±8,617 Т=1,103 34,574±17,391 34,823±18,537 Т=1,377 45,177±10,732 42,198±6,251 Т=2,627* П р и м е ч а н и е : * – р<0,05; ** – р<0,01; *** – р<0,001; **** – p<0,0001. пробах, кроме PWC120, рост гуморально-метаболической регуляции в Ph и PWC120, падение доли парасимпатического влияния во всех пробах, удлинение периода достижения максимальной реакции на стимул в рА и Аор. Согласно литературным данным отношение к органическим нитратам неоднозначно. При применении нитратов уменьшаются частота и тяжесть приступов стенокардии, однако назначение длительно действующих нитратов после перенесенного ИМ не приводит к улучшению прогноза. При развитии толерантности к нитратам ухудшается контроль за приступами стенокардии [2]. Показаниями к назначению нитратов являются: купирование приступов стенокардии, профилактика ее приступов, в том числе после перенесенного ИМ, терапия тяжелой хронической сердечной недостаточности (в комбинации с сердечными гликозидами, ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и/или диуретиками). Необходимо отметить, что нитраты у больных ИБС, в отличие от бета-блокаторов и антагонистов кальциевых каналов, не обладают никаким другим действием, кроме антиангинального, поэтому их назначают исключительно при наличии у больного ишемии миокарда и стенокардии как ее проявления. В исследованиях, посвященных сравнению ИСМН с изосорбидом динитратом, было показано, что ИСМН лучше влияет на такие показатели качества жизни, как подвижность, уменьшение психических расстройств и удовлетворение жизнью [1]. У пациентов с 1-м и 2-м функциональным классом стенокардии пролонгированные нитраты применяются только перед предстоящими физическими нагрузками. Влияние нитратов на прогноз у больных ИБС точно не установлено. Выживаемость больных может быть оценена только в широкомасштабных проспективных исследованиях. Длительные многоцентровые исследования нитратов при вторичной профилактике ИБС у больных с хронической стенокардией для предупреждения приступов и безболевых эпизодов ишемии миокарда, ИМ и коронарной смерти не проводились. Возможно, это связано с трудностями длительного, непрерывного приема препаратов из-за развития толерантности и синдрома отмены. У больных стенокардией после перенесенного ИМ нитраты чаще всего используют в сочетании с ингибиторами АПФ, предупреждающими развитие толерантности. Согласно последним рекомендациям ВНОК [3] больным ИБС со стенокардией назначают комплексное лечение, включающее: бета-блокаторы, антитромботическую терапию, ингибиторы АПФ, пролонгированные нитраты, гиполипидемические средства (статины). При таком лечении, направленном на снижение риска смерти больных ИБС с атеросклерозом, «вычленить» роль нитратов довольно трудно [4]. Согласно данным нашего исследования воздействие ИСМН на ВСР было неоднозначным: при повышении общей ВСР, тенденции к уменьшению выраженности гуморально-метаболической регуляции в Vm и рА, усилении выраженности реакции на стимул в пробах Вальсальвы, Ашнера, активной ортостатической, укорочении времени восстановления после действия стимула в пробе с физической нагрузкой, что является благоприятными признаками с позиций вариабельности сердечного ритма, были и негативные моменты, в частности, повышение гуморально-метаболического влияния в фоновой пробе, активной ортостатической, PWC120, рост симпатического паттерна регуляции во всех пробах при снижении парасимпатического. С учетом этого при принятии решения о необходимости назначения органических нитратов, в частности ИСМН, помимо общепринятых клинико-инструментальных методов желательно использовать РКГ-исследование. Выводы 1. Под воздействием изосорбида мононитрата у пациентов со стабильной стенокардией 1-го и 2-го функциональных классов отмечаются некоторые положительные сдвиги в периферической вегетативной регуляции: увеличение общей ВСР, снижение доли гуморально-метаболического влияния и усиление выраженности реакции на стимул в ряде проб, уменьшение времени восстановления после действия стимула в пробе с физической нагрузкой. 2. Также регистрируются вегетативные дисрегуляции под влиянием ИСМН: сдвиг вегетативного паттерна регуляции в сторону симпатического и гуморально-метаболического влияния при снижении протективного парасимпатического воздействия. 3. Ритмокардиографическое исследование помогает осуществить подбор терапии органическими нитратами у пациентов со стабильной стенокардией 1-го и 2-го функциональных классов.

About the authors

E A Safronova

References

Supplementary files