DISTURBED ADIPONECTIN SECRETION IN PATIENTS WITH ASSOCIATED CHOLELITHIASIS AND TYPE 2 DIABETES MELLITUS

Full Text

Введение Гормон жировой ткани - адипонектин - был открыт Филиппом Шерером более 20 лет назад, и с каждым годом интерес к его роли в организме человека только растет. Доказано его антиатерогенное действие [3]. Также он является единственным гормоном, устраняющим инсулинорезистентность, причем не только в жировой ткани, но и в печени, а также в мышцах [5, 7, 11], что очень важно учитывать у больных сахарным диабетом 2-го типа (СД2). Секреция адипонектина изучалась многими авторами при разной патологии. Выявлено его снижение при ожирении [1], СД2 [4], артериальной гипертензии (АГ) и нарушении липидного обмена [12], неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и желчнокаменной болезни (ЖКБ) [13, 15]. Механизмы этого до конца не ясны. Недостаточно изучен вопрос о секреции и действии этого гормона при полиморбидной патологии, включающей сочетание СД2, АГ, ЖКБ, ожирения и НАЖБП. Поскольку при ЖКБ основным патогенетическим фактором является липидный дистресс-синдром, изучение уровня адипонектина, а также изменения его секреции представляет особый интерес. Цель настоящей работы - изучить секрецию адипонектина и ее нарушение при сочетании ЖКБ и СД2. Материалы и методы исследования Секреция адипонектина изучена у 22 пациенток с ЖКБ в сочетании с СД2, АГ, НАЖБП, ожирением или избыточной массой тела (группа 1), а также у 10 женщин с полиморбидной патологией, но без ЖКБ (группа 2). Возраст наблюдаемых больных - от 43 до 73 лет. Для оценки нормальных показателей уровня адипонектина крови была создана группа сравнения, которую составили 10 практически здоровых молодых женщин в возрасте от 21 до 31 года. Изучали медицинскую документацию, анамнез больных и их клинический статус. Проводили количественное определение адипонектина в сыворотке крови единовременно методом иммуноферментного анализа набором Mediagnost ELISA E09 (Германия). Забор крови для исследования производился из кубитальной вены утром натощак (после 12-часового голодания). Проведено углубленное общеклиническое обследование всех больных. Контролировали тощаковую и постпрандиальную гликемию, гликированный гемоглобин (глиНвА1с). Особое внимание уделяли исследованию липидного спектра: общий холестерин (ОХ) определяли ферментативным методом, липопротеины высокой плотности (ХС-ЛПВП), липопротеины низкой плотности (ХС-ЛПНП), липопротеины очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП) - прямым измерением, триглицериды (ТГД) - колориметрическим методом. Кроме того, контролировали уровень печеночных ферментов: АЛТ, АСТ и билирубина. Проводили УЗИ органов брюшной полости. Все больные проконсультированы окулистом и неврологом с целью диагностики диабетических осложнений. Статистическая обработка и графическое изображение результатов исследования проводились с использованием программ Statistica 10.0 и Microsoft Exel 2010. Рассчитывали среднее арифметическое значение (М), стандартную ошибку (m). Достоверность различий определяли по t-критерию Стьюдента. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным p ≤ 0,05. Для оценки достоверности различий между группами в частоте определенного признака использовали точный критерий Фишера (φ). При исследовании взаимосвязей количественных признаков проводили корреляционный анализ с расчетом рангового критерия корреляции Спирмена (r). Результаты и их обсуждение Изучение анамнеза заболеваний показало, что у 17 пациенток ЖКБ предшествовала развитию СД2 (группа 1а). В этом случае основным патогенетическим механизмом развития ЖКБ явился липидный дистресс-синдром, а одной из основных причин развития СД можно считать нейроэндокринные изменения желудочно-кишечного тракта, как известно, сопровождающие ЖКБ и приводящие к нарушению углеводного обмена. У 5 больных ЖКБ возникла на фоне длительно текущего СД2 (группа 1б). Причиной возникновения ЖКБ на фоне СД2 могло стать возникновение автономной нейропатии желчного пузыря, приводящей к нарушению желчеотделения и, следовательно, ЖКБ. Пациентки сопоставимы по полу (все женщины) и возрасту: средний возраст при сочетании СД2 с ЖКБ - 58,68 ± 6,89 г, при отсутствии ЖКБ - 55,8 ± 7,07 г. Только у четырех (12,5 %) пациенток с СД2 имелась избыточная масса тела, у остальных выявлено ожирение разных степеней. Давность нарушения жирового обмена у всех больных превышала 10 лет. Среднее значение ИМТ в 1-й группе составило 37,86 ± 8,43 кг/м2, во 2-й - 34,32 ± 4,74 кг/м2. Морбидное ожирение чаще наблюдалось среди пациенток группы 1а (n = 6, 35,3 %) по сравнению со 2-й группой, в которой оно выявлено у одной больной (10 %) (φ = 1,58, p ˃ 0,05). Артериальная гипертензия (АГ) наблюдалась у всех обследованных. В большинстве случаев выявлена II стадия АГ (71,85 %, n = 23), I стадии отмечена в 9,4 % случаев (n = 3), III стадия - в 18,75 % (n = 6). Несмотря на то что все пациентки получали гипотензивную терапию, у большинства из них зафиксированы большие колебания артериального давления (АД). Повышение АД 1-й степени наблюдалось у 2 женщин (6,25 %), 2-й степени - у 11 (34,35 %), 3-й степени - у 19 (59,4 %). Не выявлено различий при распределении больных в группы по стадии и степени АГ. Давность диабета, по данным анамнеза, у больных 2-й группы составила 8 ± 3,84 г. В 1-й группе давность СД2 несколько отличалась в зависимости от сроков возникновения полиморбидности: в группе 1а - 10,7 ± 5,65 г., в группе 1б - 13,4 ± 7,57 г. Соответственно, и давность ЖКБ в первом случае составила 19,27 ± 8,34 г., во втором - 4 ± 3,67 г. Холецистэктомия выполнена 11 больным (34,4 %). Средние уровни адипонектина всех групп обследованных женщин представлены на рис. 1. У здоровых женщин уровень адипонектина в крови колебался от 16,62 до 19,84 мкг/мл и в среднем составил 17,9 ± ± 1,15 мкг/мл. При сочетанной патологии у больных СД2 без ЖКБ адипонектинемия оказалась достоверно ниже: 14,26 ± 1,01 мкг/мл (p ˂ 0,05), значения при этом варьировались от 12,8 до 15,48 мкг/мл. У больных 1-й группы уровень адипонектина крови составил 15,79 ± 1,75 мкг/мл, что недостоверно ниже, чем в группе сравнения, и недостоверно выше, чем во 2-й группе. Среди больных, у которых ЖКБ предшествовала развитию СД2, диапазон значений адипонектина - от 11,74 до 18,59 мкг/мл (в среднем 15,51 ± 1,86 мкг/мл). При ЖКБ, развившейся на фоне СД2, этот показатель оказался несколько выше и составил 16,73 ± 0,97 мкг/мл (колебания от 15,9 до 18,38 мкг/мл). В данном случае можно сказать, что секреция адипонектина крови не зависела от последовательности развития сочетанной патологии, так как различия недостоверны (р ˃ 0,05). Не выявлено отличий уровня адипонектина в зависимости от того, имеется ли камненосительство или была проведена холецистэктомия: в первом случае уровень адипонектина крови составил 15,75 ± 1,39 мкг/мл, во втором - 15,82 ± 2,13 мкг/мл. Адипонектин при морбидном ожирении составил 14,52 ± 1,65 мкг/мл. Самый низкий показатель адипонектина крови - 11,4 мкг/л - при данном исследовании зафиксирован у пациентки 1а группы с ИМТ, равным 47 кг/м2. При максимальном ИМТ - 64 кг/м2 - уровень адипонектина составил 13,6 мкг/мл. Несмотря на то что масса адипоцитов (источник секреции адипонектина) при ожирении возрастает, отмечена отрицательная корреляция между уровнем адипонектина крови и ИМТ (r = -0,54), что подтверждает данные других исследований [6, 10]. До настоящего времени нет четкого обоснования, почему у больных ожирением уровень адипонектина снижается, несмотря на увеличение количества адипоцитов, продуцирующих этот адипокин. Существует гипотеза, что при ожирении вследствие увеличения объема и количества адипоцитов происходит повышение синтеза и секреции адипокинов и цитокинов (лептин, апелин, фактор некроза опухолей альфа, ингибитор активатора плазминогена 1-го типа, интерлейкин 6 и др.), ингибирующих синтез и секрецию адипонектина [3]. 2.tif Рис. 1. Средние значения адипонектина у обследованных женщин; * - достоверное отличие по сравнению с показателями практически здоровых женщин Анализ показателей гликемического профиля и гликированного гемоглобина показал, что ни в одном случае не было компенсации углеводного обмена. Средний уровень глиНвА1С в группе 1а составил 10,27 ± 1,14 %, в 1б - 8,96 ± 2,08 %, во 2-й группе - 9,73 ± 2,36 % (p ˃ 0,05). У больных 1-й группы обнаружена прямая взаимосвязь уровня адипонектина крови и НвА1С (ρ = 0,62), чего не наблюдалось среди пациенток 2-й группы, хотя достоверных отличий в значениях глиНвА1С у них не обнаружено. Известно, что секреция адипонектина зависит от особенностей питания. Установлено, что она увеличивается при избытке углеводов в рационе [8]. Точного обоснования этого в доступной литературе не найдено. Возможно, это временная компенсаторная реакция или проявление адипонектинрезистентности, что требует дальнейшего исследования [9]. НАЖБП диагностирована на основании объективного обследования и характерных эхографических признаков. По результатам УЗИ органов брюшной полости увеличение размеров печени выявлено в 17 случаях (53,1 %). Максимальный размер правой доли составил 183 мм, левой доли - 100 мм. В среднем размер правой доли равнялся 154 ± 17,1 мм, левой доли - 76,1 ± 10,1 мм. Корреляционной взаимосвязи между уровнем адипонектина крови и размерами печени не выявлено. Как известно, НАЖБП нередко сопровождается цитолитическим синдромом [2]. Среди женщин 1а и 1б групп частота возникновения цитолиза не отличалась - 31,8 % (n = 7). У больных 2-й группы цитолиз также наблюдался в 30 % случаев (n = 3). У всех больных повышение АЛТ и/или АСТ было умеренным, максимальный уровень АЛТ крови составил 62,8 ед/л, АСТ - 46 ед/л. Средний уровень АЛТ в группе 1а равнялся 23,42 ± 10,59 ед/л, в группе 1б - 29,85 ± 14,56 ед/л, в группе 2 - 27,25 ± ± 14,98 ед/л (p ˃ 0,05). Средний уровень АСТ в группе 1а составил 19,9 ± 4,71 ед/л, в 1б - 23,15 ± 11,3 ед/л, во 2-й группе - 22,59 ± 10,49 ед/л (p ˃ 0,05). Не найдено корреляционной взаимосвязи между адипонектинемией и уровнем в крови АЛТ и АСТ, билирубина, размерами печени. Оценка липидного обмена. Несмотря на доказанное антиатерогенное действие адипонектина [3] и отсутствие его значительного снижения при данном исследовании, у всех больных выявлена дислипидемия. Очевидно, это связано с более значимыми факторами нарушения липидного обмена, такими как ожирение, липидный дистресс-синдром, обусловленный СД2 и ЖКБ, НАЖБП. Значения показателей липидного обмена в группах больных представлены в табл. 1. Интересно отметить, что уровень общего холестерина оказался в пределах нормы в 31,8 % случаев (n = 7) среди пациенток 1-й группы в отличие от больных 2-й группы (φ = 3,143, p ˂ 0,01). Содержание ХС-ЛПВП в плазме было снижено абсолютно у всех больных. Гипертриглицеридемия зафиксирована у 16 пациенток 1-й группы (72,7 %) и у 7 пациенток 2-й группы (70 %). Как видно из табл. 2, у больных 2-й группы выявлена прямая корреляционная связь с общим холестерином (r = 0,41), ХС-ЛПОНП (r = 0,44), ХС-ЛПНП (r = 0,53), ИА (r = 0,52). В группе 1б также отмечена прямая взаимосвязь адипонектинемии с ОХ (r = 0,74), ХС-ЛПНП (r = 0,53), ХС-ЛПОНП (r = 0,47), ТГД (r = 0,46), чего не наблюдалось в группе 1а. Отрицательная корреляционная связь уровня адипонектина крови и ХС-ЛПВП выявлена в 1-й группе больных. Только в группе 1б обнаружена обратная связь между адипонектинемией и креатинином крови (r = -0,64) и, соответственно, прямая - со скоростью клубочковой фильтрации (r = 0,7). Этим подтверждается его ангиопротективное действие. Отрицательная корреляционная взаимосвязь между адипонектинемией и возрастом (r = -0,48) выявлена в группе 2. Наряду с уже имеющейся полиморбидностью, наиболее часто встречалась ишемическая болезнь сердца - она выявлена у ½ больных (n = 16). На перенесенный острый инфаркт миокарда указывала лишь одна пациентка 1-й группы. Острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе было тоже у одной больной с сочетанием СД2 и ЖКБ. Не найдено различий в частоте диабетических осложнений среди больных: диабетическая дистальная полинейропатия выявлена в 87,5% случаев (n = 28), диабетическая ретинопатия - в 40,6 % (n = 13), диабетическая нефропатия - в 18,75 % (n = 6), диабетическая катаракта - в 37,5 % (n = 12). Хроническая болезнь почек у большинства пациенток была 1-2-й стадии, в двух случаях - стадии 3А. Хронической почечной недостаточности не выявлено ни в одном случае. На момент обследования в качестве сахароснижающей терапии большинство больных получали метформин (n = 26; 81,25 %), из них 16 пациенток принимали метформин в сочетании с препаратами из группы сульфонилмочевины (гликлазид продленного действия или глибенкламид), 12 - с инсулином продленного действия. Инсулинотерапию в режиме «базис-болюс» получала одна пациентка. Уровень адипонектина крови при монотерапии метформином составил 13,71 ± 1,45 мкг/мл, при его комбинации с препаратами из группы сульфонилмочевины - 14,28 ± 0,96 мкг/л. При трехкомпонентной сахароснижающей терапии, включающей метформин, препарат из группы сульфонилмочевины и инсулин Таблица 1 Показатели состояния липидного обмена больных Показатель Группа 1а Группа 1б Группа 2 ОХ, ммоль/л 5,12 ± 0,71 5,68 ± 0,62 5,72 ± 1,17 ХС-ЛПВП, ммоль/л 1,00 ± 0,19 1,07 ± 0,27 1,00 ± 0,22 ХС-ЛПНП, ммоль/л 3,26 ± 0,45 3,36 ± 0,43 3,6 ± 0,76 ХС-ЛПОНП, ммоль/л 1,27 ± 0,44 0,74 ± 0,27 1,22 ± 0,57 ТГД, ммоль/л 2,68 ± 1,1 2,06 ± 0,73 2,66 ± 1,29 ИА 4,3 ± 1,33 4,33 ± 0,69 4,95 ± 1,85 Таблица 2 Корреляционные взаимосвязи уровня адипонектина крови в группах больных Показатель Коэффициент корреляции Спирмена r группа 1 группа 1а группа 1б группа 2 Возраст 0,1 0,05 -0,17 -0,48 ИМТ -0,38 -0,35 -0,4 -0,22 ИА 0,12 0,14 0,66 0,52 ОХ -0,13 -0,12 0,74 0,41 ХС-ЛПНП -0,12 -0,1 0,53 0,53 ХС-ЛПОНП 0,14 0,09 0,47 0,44 ХС-ЛПВП -0,38 -0,42 -0,3 -0,004 ТГД 0,15 0,12 0,46 0,27 ГлиНвА1С 0,62 0,66 -0,06 -0,2 продленного действия, уровень адипонектинемии равнялся 16,25 ± 1,52 мкг/л. При отсутствии в лечении СД2 метформина содержание адипонектина крови составило 16,09 ± 1,32 мкг/л. Таким образом, у обследованных больных выявлены патогенетические факторы, изменяющие уровень адипонектина крови (рис. 2). Каждое из заболеваний - ожирение, СД2, АГ, ЖКБ, НАЖБП - приводит к снижению синтеза и секреции этого гормона. Складывается впечатление, что при ЖКБ адипонектинемия повышается, несмотря на сопутствующий СД2. В связи с тем что адипонектин элиминируется печенью и выделяется в желчь [14], можно полагать, что при полиморбидности у больных ЖКБ замедляется экскреция адипонектина из-за застоя желчи, что выражается в повышении его значений в крови. Вопрос, какую роль играют лекарственные препараты для лечения СД2 в изменении синтеза и секреции адипокина - адипонектина, требует дальнейшего изучения. Также неясно, как влияет рекомендуемое ограничение поступления углеводов с пищей, особенно лекгоусваиваемых, при СД2 на уровень адипонектина крови. 3.tif Рис. 2. Факторы, влияющие на содержание в крови адипонектина у обследованных больных Выводы 1. У больных СД2 в сочетании с ожирением, АГ и дислипидемией, НАЖБП секреция адипокина (адипонектина) снижена. Несомненно, это является еще одним фактором атерогенеза наряду с гипергликемией, гиперинсулинемией, инсулинорезистентностью, дислипидемией. 2. При присоединении к полиморбидной патологии ЖКБ отмечается более высокий уровень адипонектинемии, несмотря на нарушение липидного обмена и атерогенез. На основании этого нельзя исключить замедление экскреции адипонектина в связи с наличием холестаза у таких больных.

About the authors

Ya A Kamenskikh

Email: kyara1@list.ru

References

Supplementary files