SIGNIFICANCE OF MATRIX METALLOPROTEINASE-9 IN DEVELOPMENT OF COGNITIVE DISORDERS DURING ACUTE PERIOD OF ISCHEMIC STROKE

Cover Page

Abstract


Aim. To study the correlation between matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) serum concentration and manifestation of cognitive disorders in patients with ischemic stroke (IS) in its acute period. Materials and methods. Ninety four patients with IS in the pool of the left medial cerebral artery were examined; MMP-9 concentration was determined within the days 1-2 of the disease. Neuropsychological testing to assess the degree of manifestation of cognitive disorders was carried out within the days 7 and 18-21. Results. In the group of patients with high MMP-9 content compared to the control (353.7 ± 17.4 and 96.29 ± 11.37 ng/ml) ( p < 0.05), significantly more marked cognitive disorders were diagnosed. Conclusions. A direct correlation between the level of MMP-9 content and the degree of manifestation of cognitive disorders was stated, allowing to consider MMP-9 as a prognostic marker of the development of postinsult cognitive disorders.

Введение Острые нарушения мозгового кровообращения занимают одно из ведущих мест среди причин смерти и первое место среди причин стойкой утраты трудоспособности. По данным Всемирной организации здравоохранения, в мире ежегодно регистрируется 15-20 млн новых случаев инсульта [8]. По данным популяционных регистров, в России ежегодно возникает 350-400 новых инсультов на 100 тыс. населения [5]. Предполагается, что реальное число инсультов в 1,5-2,0 раза больше, так как многие пациенты со стертой или атипичной клинической картиной не обращаются к врачам или им не выставляется верный диагноз [2]. Основой патогенеза ишемического инсульта (ИИ) у большинства пациентов считается развитие острой гипоксии и гипоперфузии головного мозга, в результате которых развивается неврологический дефицит, состоящий из двигательных, чувствительных, координаторных, когнитивных нарушений и других расстройств, которые определяют тяжесть и исход заболевания. Постинсультные когнитивные нарушения (ПИКН) встречаются у 35-83 %, затрудняют процесс реабилитации, существенно снижают качество жизни пациента и его близких, становятся причиной инвалидизации [6, 7]. Принято считать, что морфологической основой развития ПИКН является наличие крупного единичного очага, или инфаркта «стратегической» зоны, мультиинфарктного состояния или диффузного поражения вещества головного мозга [6]. Но помимо острой гипоксии и снижения перфузии в патогенезе ИИ важную роль играет оксидативный стресс, приводящий к активации матриксных металлопротеиназ и нарушению целостности гематоэнцефалического барьера. В исследовании M.K. Tobin и соавт. (2014) было установлено, что инфаркт мозга вызывает вторичное, нередко отсроченное повреждение мозга за счет нейровоспаления [9]. В то же время данные о роли локального воспаления как фактора риска возникновения ПИКН недостаточно изучены, что определяет актуальность исследования значимости ММП-9 в остром периоде ишемического инсульта как предиктора возникновения когнитивных нарушений. Цель исследования - изучить взаимосвязь между сывороточной концентрацией матриксной металлопротеиназы-9 и выраженностью когнитивных нарушений у пациентов в острый период ишемического инсульта. Материалы и методы исследования Исследование проводилось на базе неврологического отделения ФГКУ «1477 Военно-морской клинический госпиталь» МО РФ и первичного сосудистого центра КГБУЗ «Владивостокская городская клиническая больница № 1» в период с 2014 по 2017 г. В исследование были включены пациенты в остром периоде ИИ в бассейне левой средней мозговой артерии. В исследование не включались больные с повторными острыми нарушениями мозгового кровообращения, психическими заболеваниями, грубыми речевыми и двигательными расстройствами, когнитивными нарушениями до ИИ. Пациентам проводилась комплексная диагностика согласно стандартам ведения больных с ИИ. Проведено обследование 94 пациентов (62 мужчин (66 %) и 32 женщин (34 %)) с ИИ в бассейне левой средней мозговой артерии. Средний возраст пациентов составил 58,4 ± 5,3 г. В первые 6 часов от момента заболевания госпитализировано 52 человека (55,3 %), от 6 до 24 часов - 30 (32 %), а 12 (12,7 %) обратились за медицинской помощью на вторые сутки заболевания. Согласно критериям TOAST атеротромботический подтип (АТИ) ИИ был диагностирован у 44 пациентов (46,8 %), кардиоэмболический (КЭИ) - у 26 (27,6 %), лакунарный (ЛИ) - у 16 (17 %), другой установленной этиологии - у 8 (8,6 %). У 54 пациентов (57,4 %) на момент обследования отмечался легкий неврологический дефицит (менее 5 баллов по шкале NIHSS), у 40 (42,6 %) - умеренный дефицит (от 5 до 15 баллов). Для диагностики нарушения функций нервной системы применялось неврологическое исследование по общепринятой методике [3], включавшее оценку уровня сознания, когнитивных функций, состояния черепно-мозговых нервов, двигательной, чувствительной, рефлекторной и координаторной сфер. Для стандартизации уровня неврологического дефицита использовалась шкала инсульта национального института здоровья (NIHSS). На 1-2-е сутки заболевания путем венепункции проводился забор крови для определения в сыворотке концентрации матриксной металлопротеиназы-9 (ММП-9) (Cloud-Clone Corp) методом иммуноферментного анализа. На 7-е сутки от момента заболевания, при стабилизации гемодинамических показателей и регресса общемозговой симптоматики, в условиях максимальной трудоспособности пациента (утром), в отдельном помещении для исключения влияния внешних раздражителей проводилось нейропсихологическое исследование. Применялись методики: MMSE (краткая шкала оценки психического статуса), FAB (батарея тестов оценки лобной дисфункции), тест рисования часов (ТРЧ), тест «5 слов» (ТПС), повторение цифр в прямом и обратном порядке (ТПЦ), тест на вербальные и категориальные ассоциации (ВА, КА) [4]. Особое внимание уделяли оценке нарушений отдельных видов памяти: оптико-мнестической, слухоречевой, непосредственному и отсроченному воспроизведению слов, предложений, устойчивости внимания. Повторное обследование по вышеуказанным методикам проводилось на 18-21-е сутки. В зависимости от концентрации ММП-9 пациенты основной группы были разделены на две подгруппы: I подгруппа - пациенты с нормальным содержанием ММП-9 (38 человек), II подгруппа - пациенты с повышенным содержанием ММП-9 (56 человек). Группу контроля составили 15 человек (9 мужчин - 60 %, 6 женщин - 40 %), сопоставимых по возрасту, уровню образования, социальному статусу, проходивших обследование с экспертной целью и признанных неврологически здоровыми. Средний возраст пациентов в группе контроля составил 59,2 ± 3,6 г. Результаты и их обсуждение На 1-2-е сутки ишемического инсульта у пациентов второй подгруппы основной группы содержание ММП-9 было достоверно выше по сравнению с показателями первой подгруппы основной группы и группой контроля (p < 0,05). Результаты лабораторного анализа содержания ММП-9 у пациентов таковы: I подгруппа - 121,21 ± 11,34; II подгруппа - 586,19 ± 23,54; контрольная группа - 96,29 ± 11,37. В течение первых 7 дней заболевания у большинства пациентов в клинической картине, помимо очаговой неврологической симптоматики, значимое место занимала общемозговая симптоматика, которая была наиболее выражена на 2-4-е сутки заболевания и встречалась достоверно чаще у пациентов второй подгруппы, чем у пациентов первой подгруппы и контрольной группы (p < 0,05). Пациенты предъявляли жалобы на шум в голове, головную боль, головокружение, повышенную утомляемость, общую слабость, нарушения сна. Выраженность общемозговой симптоматики оценивалась при помощи визуально-аналоговой шкалы (ВАШ) (табл. 1). Таблица 1 Выраженность общемозговой симптоматики у пациентов исследуемых групп по ВАШ Показатель I подгруппа (2-е сутки) II подгруппа (2-е сутки) I подгруппа (18-е сутки) II подгруппа (18-е сутки) Контрольная группа Шум в голове 0,62 ± 0,1 1,32 ± 1,2 0,52 ± 0,1 1,03 ± 1,2 0,41 ± 0,1 Головная боль 0,6 ± 0,2 2,56 ± 0,5 0,46 ± 0,2 1,96 ± 0,2 0,6 ± 0,1 Общая слабость 1,46 ± 0,1 2,14 ± 0,4 1,03 ± 0,1 1,83 ± 0,2 0,94 ± 0,1 Головокружение 0,63 ± 0,1 1,07 ± 0,2 0,24 ± 0,1 0,86 ± 0,1 0 Повышенная утомляемость 1,52 ± 0,2 3,1 ± 0,3 1,1 ± 0,1 2,65 ± 0,2 1,05 ± 0,1 Нарушение сна 0,61 ± 0,1 4,3 ± 0,8 0,45 ± 0,1 0,97 ± 0,1 0,53 ± 0,1 К 18-му дню отмечалось уменьшение выраженности общемозговых жалоб. В то же время наиболее стойкое сохранений общемозговой симптоматики наблюдалось у пациентов II подгруппы. Нейропсихологическое тестирование проводилось на 7-е сутки заболевания после уменьшения клинических проявлений общемозговой симптоматики (табл. 2). По результатам нейропсихологического тестирования ПИКН диагностированы у 68 пациентов (72,3 %), в том числе достигающие степени деменции у 6 (6,4 %). Деменция развилась у 6 пациентов из группы лиц с повышенным содержанием ММП-9. Исходно когнитивные нарушения у пациентов I подгруппы были выражены незначительно и быстро регрессировали. Наиболее тяжелые когнитивные нарушения отмечены у пациентов II подгруппы. Таблица 2 Выраженность когнитивных нарушений по результатам нейропсихологического тестирования Показатель I подгруппа (2-е сутки) II подгруппа (2-е сутки) I подгруппа (18-е сутки) II подгруппа (18-е сутки) Контрольная группа MMSE 26 ± 1,45 24 ± 1,36 27 ± 1,13 25 ± 1,17 29 ± 1 FAB 16 ± 1,13 14 ± 1,22 17 ± 0,75 15 ± 0,34 17 ТРЧ 8 ± 0,9 5 ± 0,7 9 ± 0,4 6 ± 0,57 9 ± 1 ТПС 4 ± 0,53 3 ± 1,19 5 4 ± 0,37 5 ТПЦ 6 ± 1,17 4 ± 1,63 7 ± 0,97 5 ± 1,31 7 ± 0,16 ВА 9 ± 1,14 6 ± 1,35 11 ± 2,05 8 ± 1,14 13 ± 1,5 КА 14 ± 1,78 9 ± 1,74 18 ± 2,13 12 ± 2,65 19 ± 1,67 Как показал корреляционный анализ, у пациентов, перенесших ИИ, с высоким уровнем ММП-9 был достоверно (p < 0,05) диагностирован более выраженный когнитивный дефицит при одинаковом уровне выраженности двигательных расстройств по сравнению с пациентами, у которых уровень ММП-9 был нормальным. Кроме того, выраженность общемозговой симптоматики также имела прямую корреляционную зависимость от уровня ММП-9. Таким образом, в исследовании продемонстрировано, что при высоком показателе ММП-9 у пациентов наблюдались достоверно более выраженный когнитивный дефицит и общемозговая симптоматика. Выводы В ходе проведенного исследования установлена взаимосвязь между уровнем содержания ММП-9 в сыворотке крови и выраженностью когнитивных нарушений у пациентов в острый период ишемического инсульта. Связь выраженности когнитивных нарушений и высокой концентрации ММП-9 позволяет рассматривать ее в качестве прогностического маркера развития ПИКН.

D P Kalinsky

k888dp@gmail.com

Yu V Khlystov

P P Kalinsky

O S Golovina

  • Гомазков О.А. Системы нейрохимической регуляции при патологии мозга. Биомедицинская химия 2004; 50 (4): 322-343.
  • Захаров В.В., Вахнина Н.В., Громова Д.О. Диагностика и лечение когнитивных нарушений после инсульта. Медицинский совет 2015; 10: 14-20.
  • Михайленко А.А. Топическая диагностика в неврологии. СПб.: Гиппократ 2000; 262 с.
  • Одинак М.М., Емелин А.Ю., Коваленко П.А., Лобзин В.Ю. Нарушение когнитивных функций при сосудистых поражениях головного мозга в практике военного невролога. Военно-медицинский журнал 2009; 4: 32-40.
  • Суслина З.А., Гулевская Т.С., Максимова М.Ю., Моргунов В.А. Нарушения мозгового кровообращения: диагностика, лечение, профилактика. М.: МЕДпресс-информ 2016; 536.
  • Чердак М.А., Яхно Н.Н. Постинсультные когнитивные расстройства. Журнал неврології ім. Б.М. Маньковського 2013; 1: 31-37.
  • Leys D., Неnon H., Mackowiak-Cordoliani M.A. Poststroke dementia. Lancet Neurology 2005; 4 (11): 752-759.
  • The atlas of heart disease and stroke. ВОЗ 2004.
  • Tobin M.K., Bonds J.A., Minshall R.D., Pelligrino D.A., Testai, F.D., Lazarov O. Neurogenesis and inflammation after ischemic stroke: what is known and where we go from here. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 2014; 34 (10): 1573-1584.
  • Whiteley W., Jackson C., Lewis S. Inlammatory markers and poor outcome after stroke: a prospective cohort study and systematic review of interleukin-6. PLoS Medicine 2009; 6 (9) Article ID e1000145.severity.

Views

Abstract - 2

PDF (Russian) - 3


Copyright (c) 2017 Kalinsky D.P., Khlystov Y.V., Kalinsky P.P., Golovina O.S.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-ShareAlike 4.0 International License.