Individual peculiarities in pharmacokinetics of antiblastomic drugs in healthy volunteers

Rodion A. Oseshnyk; Осешнюк Родион Александрович; Inna E. Ushal; Ушал Инна Эдвардовна; Ekaterina V. Svetkina; Светкина Екатерина Владимировна; Ekaterina A. Kolobova; Колобова Екатерина Алексеевна; Yury V. Strukov; Струков Юрий Викторович; Gennady G. Rodionov; Родионов Геннадий Георгиевич; Petr D. Shabanov; Шабанов Петр Дмитриевич

doi:10.17816/RCF15148-52

Individual peculiarities in pharmacokinetics of antiblastomic drugs in healthy volunteers

Authors: Oseshnyk R.A.¹, Ushal I.E.², Svetkina E.V.², Kolobova E.A.², Strukov Y.V.², Rodionov G.G.², Shabanov P.D.¹
Affiliations:
1. Institute of Experimental Medicine
2. SM Nikiforov Russian Center of Emergency and Radiation Medicine
Issue: Vol 15, No 1 (2017)
Pages: 48-52
Section: Articles
URL: https://journals.eco-vector.com/RCF/article/view/6174
DOI: https://doi.org/10.17816/RCF15148-52
ID: 6174

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Statistics

Abstract

The data of inter-individual variations in pharmacokinetics of antiblastomic drugs from the group of tyrosine proteinkinase inhibitors (imatinib, gefitinib and nilotinib) and antiblastomic immune modulator lenalidomide in healthy volunteers by meams of HPLC-MS/MS were represented in the article. The concentrations of the drugs studied were measured in the volunteer blood serum. The indeces Cmax (maximal concentration and time reaching), Tmax (time covering maximal concentration measure), AUC0-t (squire under pharmaceutical curve) were processed by trapetias method, Cmax/AUC0-t as well as Kel (elimination constant) and T1/2 (period of semielimination) according to individual signs. The significant individual variability revealed for imatinib, gefitinib and nilotinib in healthy volunteers indicates on necessity of therapeutic drug monitoring in patients treated with them to aim optimal dosing.

Keywords

therapeutic drug monitoring, antiblastomic drugs, imatinib, gefitinib, nilotinib, lenalidomide, HPLC-MS/MS

Full Text

Введение

Обеспечение эффективности и безопасности использования противоопухолевых препаратов в клинической практике является весьма актуальной задачей, обусловленной рядом причин: это серьезные побочные эффекты, тяжелое состояние пациентов, широкий спектр сопутствующей терапии, отсутствие адекватных временных ресурсов для подбора оптимальных дозировок.

В качестве примера противоопухолевых средств были выбраны наиболее часто применяемые препараты ингибитора тирозинкиназ (иматиниб, гефитиниб, нилотиниб), предназначенные для лечения хронического миелолейкоза и метастатического немелкоклеточного рака легких, а также противоопухолевый иммуномодулятор леналидомид, предназначенный для повышения противоопухолевой активности химиотерапевтических препаратов, лучевой и гормональной терапии.

Кроме этого, широкое использование препаратов данной группы в ряде случаев не приводит к ожидаемому эффекту терапии, что может быть связано с индивидуальными особенностями фармакокинетики препаратов у пациентов.

В связи с вышеизложенным цель проведенного исследования — установить межиндивидуальные особенности фармакокинетики противоопухолевых препаратов при их однократном приеме у здоровых добровольцев в отсутствие сопутствующей терапии и патологии.

Материалы и методы

В качестве противоопухолевых препаратов были выбраны препараты иматиниба: генфатиниб (таб летки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг, «Лаборатория Варифарма С.А.», Аргентина), гефитиниб (Иресса®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг, «АстраЗенека ЮК Лтд», Великобритания»), нилотиниб («Тасигна®», капсулы, 200 мг, «Новартис Фарма АГ», Швейцария) и леналидомид («Ревлимид», капсулы, 25 мг, «Селджен Интернешнл С.а.р.Л.», Швейцария).

Для изучения фармакокинетики противоопухолевых препаратов были отобраны здоровые добровольцы мужского пола в возрасте от 18 до 45 лет, соответствующие критериям включения согласно методическим указания МЗ РФ «Оценка биоэквивалентности лекарственных средств» [1].

После однократного приема препарата в пробирки с К2ЭДТА производился забор крови из кубитальной вены согласно графику, составленному исходя из литературных данных о предполагаемом времени достижения максимальной концентрации и периоде полувыведения (табл. 1). После центрифугирования образцы плазмы помещали в маркированные криопробирки и хранили при температуре не выше –20 °C до анализа.

Таблица 1. Временной график отбора проб крови у здоровых добровольцев

Препарат	Число добровольцев	Число точек отбора проб	Временной график отбора проб
Иматиниб	24	15	0 ч; через 30 мин; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 4; 6; 8; 12; 24; 36; 48 и 72 ч после приема препарата
Гефитиниб	24	15	0 ч, через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 12, 24, 48, 72, 96, 144 ч после приема препарата
Нилотиниб	55	18	0 ч; через 30 мин; 1; 1,30; 2; 2,30; 3; 3,30; 4; 4,30; 5; 6; 7; 8; 12; 24; 48 и 72 ч после приема препарата
Леналидомид	36	17	0 ч; через 5; 10; 20, 30, 45 мин; 1; 1,15; 1,30; 1,45; 2; 2,30; 3; 4; 6; 8 и 12 ч после приема препарата

Количественное определение фармакологических препаратов в плазме крови в каждой временной точке выполнено методом ВЭЖХ-МС/МС на высокоэффективном жидкостном хроматографе Agilent 1200, масс-спектрометром с тройным квадруполем Agilent 6460 (Agilent Technologies, США) с помощью методик, разработанных и валидированных в НИЛ токсикологии и лекарственного мониторинга нашей клиники. Использование высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием в настоящее время является наиболее оптимальным в связи с высокой чувствительностью, селективностью и воспроизводимостью метода [3–6, 8].

Произведен расчет следующих фармакокинетических параметров: максимальная концентрация Cmax — максимальное значение из измеренных; время ее достижения Tmax — время, при котором измерялась максимальная концентрация; площадь под фармакокинетической кривой в пределах длительности наблюдений (AUC0–t) рассчитывали методом трапеций; отношение Cmax/AUC0–t — по индивидуальным значениям; Kel — константа элиминации; T1/2 — период полувыведения.

Для обработки данных использовалось программное обеспечение фирмы Agilent Technologies Mass Hunter B06.00, Excel и Statistica 6.0.

Результаты и их обсуждение

Результаты количественного анализа концентрации иматиниба, гефитиниба, нилотиниба и леналидомида в плазме крови добровольцев представлены на рис. 1.

Рис. 1. Динамика изменений концентраций препарата в плазме крови добровольцев после однократного приема (на графиках приведены средние значения и стандартные отклонения на линейной шкале): а — генфатиниб (таблетки, покрытой пленочной оболочкой, 100 мг, «Лаборатория Варифарма С.А.», Аргентина); б — Иресса® (таблетки, покрытой пленочной оболочкой, 250 мг, «АстраЗенека ЮК Лтд», Великобритания); в — Тасигна® (капсулы, 200 мг, «Новартис Фарма АГ», Швейцария); г — ревлимид (капсулы, 25 мг, «Селджен Интернешнл С.а.р.Л.», Швейцария)

Фармакокинетические параметры исследуемых препаратов приведены в табл. 2.

Таблица 2. Фармакокинетические параметры исследуемых противоопухолевых препаратов после их однократного приема в плазме крови здоровых добровольцев

Препараты	Параметры	Mean	SD	CV, %	Median	Min	Max	Max/Min
Иматиниб	Cmax, нг/мл	411	192	47	356	125	990	8
	Tmax, ч	2,3	0,9	42	2	1	4	4
	AUC0–t, нг ∙ ч/мл	5017	1942	39	4506	1568	11133	7
	Cmax /AUC0–t	0,082	0,014	17	0,079	0,08	0,089	1
	T1/2, ч	9,7	1,3	13	9,4	7,81	12,4	2
	Kel, ч–1	0,072	0,009	12	0,074	0,056	0,089	2
Гефитиниб	Cmax, нг/мл	154	74	48	144	72	362	5
	Tmax, ч	5,3	1,3	25	5	3	8	3
	AUC0–t, нг ∙ ч/мл	3688	2142	58	3314	966	8834	9
	Cmax /AUC0–t,	0,043	0,017	40	0,044	0,012	0,074	6
	T1/2, ч	23,8	13,6	57	18,9	6,5	55,9	9
	Kel, ч–1	0,040	0,024	61	0,037	0,012	0,107	9
Нилотиниб	Cmax, нг/мл	379	174	46	329	169	971	6
	Tmax, ч	3,5	1,2	34	3,5	1,5	8	5
	AUC0–t, нг ∙ ч/мл	6795	3366	50	6301	1516	13825	9
	Cmax /AUC0–t,	0,063	0,030	47	0,059	0,029	0,203	7
	T1/2, ч	15,3	8,0	52	13,6	5,5	40,5	7
	Kel, ч–1	0,055	0,024	43	0,051	0,017	0,125	7
Леналидомид	Cmax, нг/мл	375	82	22	353	224	557	2
	Tmax, ч	0,76	0,29	38	0,75	0,33	1,5	5
	AUC0–t, нг ∙ ч/мл	1163	201	17	1141	842	1769	2
	Cmax/AUC0–t,	0,324	0,058	18	0,31	0,232	0,449	2
	T1/2, ч	2,59	0,35	13	2,64	1,58	3,22	2
	Kel, ч–1	0,273	0,044	16	0,262	0,215	0,44	2
Примечание. Mean — среднее, SD — стандартное отклонение, CV — коэффициент вариации, Median — медиана, Min — минимум, Max — максимум

В соответствии с представленными данными межиндивидуальная вариабельность Cmax практически совпадает для иматиниба, гефитиниба и нилотиниба и составляет 47, 48 и 46 % соответственно. При этом для некоторых добровольцев данный параметр может отличаться в 8 раз (иматиниб), 6 раз (нилотиниб) и 5 раз (гефитиниб). Для леналидомида коэффициент вариации Cmax составил 22 %. Высоковариабельным параметром является и площадь под фармакокинетической кривой. Коэффициент вариации для AUC0–t составил 58, 50 и 39 % для гефитиниба, нилотиниба и иматиниба соответственно. Для отдельных пациентов этот показатель различался в 7 раз для иматиниба и 9 раз для гефитиниба и нилотиниба. Для гефитиниба и нилотиниба также существенно варьировался период полувыведения — 57 и 58 % соответственно.

Более выраженная вариабельность фармакокинетических параметров ингибиторов тирозинкиназ связана, по-видимому, с тем, что в метаболизме данных препаратов участвует изофермент CYP3A4 системы цитохрома Р450 [2, 7]. В то же время метаболизм леналидомида не связан с цитохромом Р450, для данного препарата коэффициент вариации площади под фармакокинетической кривой составил 17 %, а отличия данного показателя для отдельных добровольцев не превосходили 2 раз [9].

Выявленные различия в метаболизме исследуемых лекарственных препаратов требуют индивидуального подхода при их назначении пациентам.

Заключение

Выявленная высокая межиндивидуальная вариабельность для иматиниба, гефитиниба, нилотиниба у здоровых добровольцев свидетельствует о насущной необходимости терапевтического лекарственного мониторинга пациентов, получающих данные препараты, для оптимального подбора их дозировки. Это позволит избежать или снизить побочные действия противоопухолевых препаратов, а также существенно увеличить эффективность лечения пациентов. Оптимальным методом для осуществления терапевтического лекарственного мониторинга является ВЭЖХ-МС/МС в силу его высокой чувствительности, специфичности, возможности определять широкий спектр препаратов в одном образце и адаптировать перечень определяемых препаратов для конкретной клинической базы.

About the authors