DIAGNOSIS AND MANAGEMENT OF COMBINED COMPLICATIONS OF CHEMOTHERAPY IN NON-HODGKIN LYMPHOMA PATIENT IN GENERAL PRACTICE

Abstract

The article presents the observation of patients with toxic cardiomyopathy and oropharyngeal candidiasis after chemotherapy with anthracyclines, particularly with «doxorubicin

Full Text

Введение. Неходжкинские лимфомы - это группа заболеваний, характеризующихся моноклональной пролиферацией атипичных лимфоидных клеток в лимфлретикулярных зонах [1]. Значительное увеличение заболеваемости не-ходжкинской лимфомой произошло в течение последних 4 лет. Количество заболевших увеличилось более чем на 80% по сравнению с 1973 г. В 2001 г. По оценкам специалистов зарегистрировано 56 200 новых случаев, из которых 26 300 закончились летальным исходом. Большинство неходжкинских лимфом (от 80 до 85%) происходят из В-клеток, в остальных случаях источником опухоли являются Т-клетки или натуральные киллеры. Причина возникновения неходжкинских лим-фом неизвестна, хотя имеются убедительные признаки вирусной природы заболевания (например, вирус Т-клеточного лейкоза/лимфомы человека, вирус Эпштейна-Барр, ВИЧ). Факторами риска развития неходжкинских лимфом являются иммунодефицитное состояние (вторичная пост-трансплантационная иммуносупрессия, СПИД, первичные иммунные заболевания, терапия иммуносупрессорами), воздействие некоторых химических соединений. У многих больных заболевание манифестирует бессимптомной периферической лимфадено-патией. Увеличение лимфатических узлов является наиболее распространенным проявлением лимфомы. Симптомы могут также включать лихорадку, ночную потливость, потерю веса и хроническую усталость. Гистологическими критериями диагностики при биопсии являются нарушение нормальной структуры лимфатического узла и инвазия капсулы, а также обнаружение в расположенной рядом жировой ткани характерных опухолевых клеток. Иммунофенотипирование позволяет выявить природу клеток, идентифицирует специфические подтипы, а также определяет прогноз и тактику ведения больного. Наличие панлейкоцитарного антигена CD45 помогает исключить метастатический рак, который нередко обнаруживается при дифференциальной диагностике недифференцированных типов рака. Лечение неходжкинской лимфомы значительно варьирует в зависимости от клеточного типа лимфомы. Химиотерапия является краеугольным камнем лечения лимфом. Комбинированные схемы сочетают в себе использование антибиотиков ан-трациклинового ряда (антрациклинов) и глюкокортикостероидов. Однако использование данного метода лечения часто сопровождается развитием нежелательных побочных эффектов. В данной статье мы рассмотрим только два наиболее часто Случай из практики встречающихся из них, это кардиотоксический эффект и оральный кандидоз. Антибиотики антрациклинового ряда, такие как доксорубицин и идаруцибин, остаются важным классом химиотерапевтических агентов. К сожалению, возможность их эффективного применения ограничивается суммарной дозой, при которой развивается кардиотоксичность, приводящая к возникновению необратимой сердечной недостаточности. Антрациклиновые антибиотики появились в 1950-х гг., когда из почвенной бактерии Strep-tomyces peucetius был выделен доксирубицин [2]. Несмотря на то, доксорубицин стал одним из наиболее эффективных химиотерапевтических агентов, было отмечено, что его использование часто провоцировало развитие сердечной недостаточности [3, 4]. Последующие исследования, связанные с оценкой изменений фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) на фоне химиотерапии антраци-клинами, подтвердили совокупное дозозависимое снижение ФВ ЛЖ, особенно при суммарных дозах доксорубицина более 350 мг/м2 [5, 6]. По влиянию на кардиомиоциты токсический эффект можно разделить на два основных типа [7]. Тип I кардиотоксичности вызван смертью кар-диомиоцитов, вследствие некроза или апоптоза. Тип II кардиотоксичности вызван дисфункцией кардиомиоцитов. Понимание этиологии токсического эффекта позволило развить превентивные стратегии направленные на предотвращение нежелательных эффектов. Как было отмечено выше, наибольшим фактором риска развития антрациклиновой кардиотоксичности, является увеличение суммарной дозы препарата. Другими факторами риска являются пожилой возраст, женский пол, предварительная медиастинальная лучевая терапия и артериальная гипертензия [4]. Основными препаратами для предупреждения нежелательных токсических влияний на кардиомиоциты является группа бета-адрено-блокаторов [8, 9]. В недавнем исследовании пациентов с уменьшением ФВ < 45%, вызванной антрациклинами, лечение ингибиторами АПФ и бета-блокаторами привело к нормализации фракции выброса левого желудочка у 42% больных [10]. Эти респонденты имели более высокие показатели ФВ ЛЖ по сравнению с контрольной группой [10]. Это особенно важно в свете последних данных о том, что только 31% пациентов, получавших химиотерапию, с бессимптомным снижением фракции выброса левого желудочка, получают ингибитор АПФ или блокатор рецепторов к ангиотензину, 35% пациентов получают терапию только бета-блокаторами [11]. Рекомендуется до начала лечения в план обследования онкологических пациентов включить ЭхоКГ с определением показателей систолической функции ЛЖ и структурно-функциональных характеристик ЛЖ. Для ранней диагностики кардиомиопатии, индуцированной доксорубици-ном, рекомендуется мониторинг систолической функции ЛЖ каждые два цикла ПХТ по завершении лучевой терапии. Развитие концентрической гипертрофии следует считать дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений у данной группы больных [12]. Ко второму не менее важному осложнению химиотерапии относят оральный кандидоз, он не является прямым следствием применения докси-рубицина, здесь провоцирующим фактором будет ослабление иммунной системы [13]. Данное осложнение значительно ухудшает качество жизни пациентов и часто приводит к развитию кан-дидозного эзофагита. Проблема тяжелых грибковых инфекций состоит в том, что они трудно поддаются лечению и могут приводить к летальному исходу. Было обнаружено, что смертность при инвазивных кан-дидозных инфекциях составляет 34% [14]. Оральный кандидоз является наиболее частым осложнением химиотерапии, связанным с применением кортикостероидов. Симптомы проявляются через 5-10 дней от начала химиотерапии и длятся 7-14 дней. Пациенты обычно жалуются на: боли в полости рта при глотании, во время питья, приема пищи, беседы. Покраснение слизистых полости рта и невозможность выполнение гигиенических процедур, таких как ежедневная чистка зубов. Диагностика проводится с помощью микроскопии мазков со слизистых. Есть 5 основных направлений лечения оральных кандидозов: - Применение местных антибактериальных и противогрибковых полосканий. - Использование местных анестетиков, таких как 2% р-р лидокаина [15]. - Применение противогрибковых препаратов орально. - Использование обволакивающих средств, таких как Альмагель, перед каждым приемом пищи. - Использование ингибиторов протонной помпы у пациентов с ранее выявленными гастропатиями. История болезни. Пациентка М., 68 лет, обратилась к семейному врачу с жалобами на увеличение пахового лимфоузла слева. Пациентка обследована: выполнена биопсия пахового лимфоузла с последующим морфологическим и иммуноги-стохимическим исследованием материала. По данным гистологии: диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (70%) и фолликулярная лимфома 3b ст. (30%). По данным ПЭТ-КТ признаков накопления РФП не было. Перед началом химиотерапии выполнено трансторакальное эхокардиографическое исследование. По данным исследования на момент начала химиотерапии ФВ ЛЖ составляла 69%. Имелось утолщение межже-лудочковой перегородки миокарда, эксцентрическая гипертрофия левого желудочка. Ранее пациентка наблюдалась у семейного врача с диагнозом: ИБС. Вазоспастическая стенокардия? На фоне антиэметика (метоклопромида) выполнен 1 цикл химиотерапии, включающий доксо-рубицин 79 мг/мл и преднизолон 100 мг в сутки в составе схемы CHOP (циклофосфамид 750 мг/м2, доксирубицин 50 мг/м2, винкристин 1,4 мг, пред-низолон 100 мг). На введение доксирубицина пациентка отмечала учащение частоты приступов загрудинных болей, учащение сердцебиения, появление одышки при незначительных физических нагрузках - спокойная ходьба по ровной поверхности. Через 6 дней от начала химиотерапии появились боли в горле при глотании, самостоятельное использование местных симптоматических препаратов эффекта не приносило. По данным ЭКГ после первого курса химиотерапии отмечалось ухудшение процессов реполяризации, достоверных признаков ишемии не обнаружено. По Эхо-КГ: снижение ФВ ЛЖ до 60%. При микроскопии соскобов со слизистых полости рта: сплошной сливной рост Candida albicans. При микроскопическом исследовании со-скоба с пищевода при ФГДС данных за кандидоз-ный эзофагит не получено. Пациентке назначен флуконазол в дозировке 150 мг 1 раз в сутки, местно полоскания полости рта с нистатином и использование препарата Альмагель перед каждым приемом пищи. Данная терапия имела выраженный положительный клинический эффект. Также для предупреждения возможных токсических влияний химиотерапии на миокард рекомендовано начать прием периндоприла и би-сопролола. Учитывая стабильность состояния и хорошую переносимость бета-блокаторов и ингибиторов АПФ, отсутствие признаков очагового поражения миокарда и нарушений ритма, отсутствие в анамнезе достоверной ИБС, рекомендовано продолжение химиотерапии со снижением дозировки химиопрепаратов на 25%. Несмотря на изменение схемы химиотерапии, пациентку беспокоили учащенные боли за грудиной, отеки на лице. Уровень тропонина в крови при проведении и первого, и второго курса химиотерапии не повышался. По Эхо-КГ ФВ ЛЖ составляла 61%, зон локальной ишемии не выявлено, давление в ЛА не повышалось. Учитывая плохую переносимость схемы R-CHOP, пациентка направлена на пересмотр схемы химиотерапии с индивидуальным подбором дозировки доксорубицина. Заключение. Антрациклиновые антибиотики по-прежнему остаются важным классом препаратов в лечении рака и одновременно проблематичным химиотерапевтическим средством, учитывая их кардиотоксические эффекты. Тщательный мониторинг побочных эффектов важен для уменьшения риска кардиотоксичности, так же как скорейшая реализация кардиопротекторно-го лечения, особенно у лиц с повышенным риском развития дисфункции левого желудочка в ответ на антрациклины. Так же не менее важно отметить, что на фоне иммуносупрессии у ряда пациентов часто развиваются грибковые поражения слизистых, что значительно ухудшает качество жизни и может привести к нежелательным осложнениям и даже к развитию летального исхода.