THE ROLE OF BIOCHEMICAL MATERNAL SERUM MARKERS IN PROGNOSIS OF OBSTETRICAL COMPLICATIONS

Full Text

Введение В последнее десятилетие стали применяться высокоэффективные параметры проведения скрининга в первом триместре для формирования показаний к инвазивной диагностике хромосомной патологии у плода. Отмечено, что отклонения от средних величин (медиан) МСБ, нередко регистрируемые при нормальном кариотипе плода, в значительном проценте случаев оказываются ассоциированными с различными акушерскими осложнениями или с нарушениями развития, не связанными с хромосомными аномалиями. Еще в 1990 годах было установлено, что снижение концентрации МСБ РАРР-А (связанного с беременностью протеина плазмы крови А) и повышение или снижение свободной β-субъединицы ХГЧ (хорионического гонадотропина) в крови женщины в 10–14 недель беременности с вероятностью 63–72 % сигнализирует о наличии хромосомной патологии у плода [7, 10, 11]. РАРР-А — это гликопротеин, входящий в состав димерного белкового комплекса, который секретируется трофобластом на протяжении всей беременности с момента имплантации. Предполагается, что этот белок играет важную роль в регуляции процессов пролиферации клеток и в формировании межклеточных контактов трофобластом и децидуальной тканью. Концентрация данного маркера снижается не только при хромосомных аномалиях, но и при неразвивающейся беременности, задержке развития и других нарушениях морфогенеза у плода [13]. Снижение концентрации РАРР-А в первом триместре беременности предшествует спонтанным абортам примерно у 50 % женщин. Однако прогностическая ценность данного теста ниже, чем с ХГЧ [19]. Крайне низкое содержание РАРР-А и ХГЧ в сыворотке крови отмечается и при эктопической беременности [15]. Это связано с замедлением развития трофобласта вследствие отсутствия его контакта с эндометрием матки и уменьшением кровоснабжения. У всех женщин с поздними выкидышами уровень ХГЧ в I триместре в 7 раз выше нормального, тогда как во II отмечалось его резкое снижение [3]. Свободная бета-субъединица ХГЧ синтезируется синцитиотрофобластом и составляет примерно 1–3 % от общего содержания ХГЧ. Изменения концентрации гормона в течение беременности отражают его основную функцию — поддержание продукции прогестерона желтым телом до начала активной гормональной функции плаценты. Уровень данного маркера повышается в случае преэклампсии, трофобластической болезни и снижается при угрозе прерывания беременности [4].Определение свободной β-субъединицы ХГЧ в крови имеет значение также для диагностики трофобластической болезни, некоторых опухолей яичка у мужчин, для мониторинга имплантации при проведении ЭКО. Связь между повышенным уровнем АФП (альфафетопротеина) во втором триместре беременности и низким весом новорожденных обнаружена давно. Еще в 1979-м английский ученый Дэвид Брок [8] отмечал, что матери новорожденных с весом менее 2500 г имеют уровень АФП выше 2,3 МоМ, что подтвердилось в последующих исследованиях [14]. Согласно Morssink [6], относительный риск рождения младенцев с низким весом (менее 2,3 перцентили) при содержании АФП в крови беременной более 2,5 МоМ равен 4,5 %, а СЗРП — при одновременном повышении АФП и ХГЧ составляет 10,9 %. Однако повышение уровня АФП во втором триместре отмечается только в 10 % всех случаев рождения младенцев с низким весом. У 13 % беременных с повышенным уровнем АФП зарегистрирован гестоз [9]. Таким образом, изменения концентрации МСБ при беременности могут в определенной мере сигнализировать не только о наличии хромосомных нарушений у плода, но и возможных нарушениях течения беременности. Цель исследования дать оценку диагностической значимости отклонений БХМ ХП (биохимических маркеров хромосомной патологии) в первом и втором триместрах беременности при нормальном кариотипе плода для прогнозирования патологии течения беременности и плода. Материалы и методы Всего было обследовано 718 беременных. Исключались случаи присутствия острых антител к вирусам краснухи, герпеса, цитомегаловирусу, а также к токсоплазме, хламидиям; воздействия на плод заведомо тератогенных факторов, несовместимых с пролонгированием беременности; сахарного декомпенсированного диабета; тиреотоксикоза; гипотиреоза некомпенсированного; тяжелой соматической патологии. Всем женщинам проводилось скрининговое ультразвуковое исследование, в первом триместре беременности. При биохимическом исследовании сыворотки крови женщин определяли концентрацию РАРР-А и β-субъединицы ХГЧ. Всего проведено 1436 биохимических измерений в первом триместре с последующим расчетом риска рождения ребенка с СД. После измерения толщины воротникового пространства (ТВП) для этих женщин рассчитывали комбинированный риск. При отсутствии показаний к инвазивной пренатальной диагностике, отказе от нее, или при отсутствии ХП у плода по результатам пренатального кариотипирования, а также при отсутствии ВПР плода и благоприятном течении беременности, пациентка подвергалась следующему этапу последовательного скрининга. Во втором триместре измеряли концентрацию АФП, ХГЧ у 658 беременных с последующим расчетом риска СД (синдрома Дауна), так называемый «двойной тест», из них у 282 определен уровень свободного эстриола, рассчитывали «трипл-тест» и у 262 — ингибина А с расчетом «квадро-теста». У 615 пациенток рассчитывали интегральный сывороточный (суммарный биохимический риск по РАРР-А и β-ХГЧ и АФП, ХГЧ) и интегральный комбинированный риск СД (с учетом ТВП). У 360 беременных проведена инвазивная пренатальная диагностика с целью исключения хромосомной патологии у плода. К моменту выполнения следующего этапа (диагностическое УЗИ в 18–24 нед. с измерением всех стандартных фетометрических параметров) первоначальная группа составила 643 беременных. Основное внимание при оценке течения беременности и состояния плода в ходе последовательного скрининга уделялось следующим состояниям: угроза прерывания беременности, гестоз, синдром задержки развития плода (СЗРП), гипотрофия новорожденного. Клинические группы, течение и исход беременности В первую группу включены женщины моложе 35 лет (16–34 года), их количество составило 374 человека, средний срок беременности при обследовании — 12 недель 2 дня ± 8 дней). Вторую — составили 344 женщины старше 35 лет (35–47 лет), средний срок беременности при обследовании — 12 недель 4 дня ± 8 дней. Средний срок беременности в группах составил: 12 недель и 3 дня и достоверно не различался (Р = 0,06). Более высокое, чем в общей популяции, число женщин старше 35 лет, среди всех обследованных (47,9 %), объясняется спецификой направления беременных на пренатальную диагностику [5]. Количество первобеременных и первородящих женщин было достоверно (< 0,0001) больше в группе 1, тогда, как наличие искусственных абортов в анамнезе было достоверно (< 0,0001) чаще в группе 2. Вредные факторы на ранних сроках беременности достоверно чаще встречались в анамнезе у женщин группы 1 (8,6 %), чем в старшей группе 35 лет (1,7 %). Частота беременностей, закончившихся самопроизвольным прерыванием в анамнезе, достоверно различалась между группами и составила 7,8 % и 19,2 % у женщин группы 1 и 2, соответственно (р < 0,001), два и более самопроизвольных прерывания беременности у 1,6 % и 4,1 %, соответственно (р = 0,0449). Частота миомы матки так же была достоверно выше в группе 2 (5,9 % и 23,3 % соответственно, р < 0,0001). Особенности течения беременности и частота СЗРП у женщин в обеих группах представлены в таблице 1. Частота скрытых инфекций при беременности, а также частота угрозы прерывания беременности и применение гормональной сохраняющей терапии в обеих группах не различались, то есть обе группы были однородны по этим характеристикам. Частота гестоза средней степени тяжести была достоверно выше (р = 0,00356) у женщин группы 2 (11 % по сравнению с 6,4 % у молодых). Однако общая частота гестоза во второй половине беременности в обеих группах была примерно одинаковой (27,9 и 23,6 % соответственно, р > 0,005). Большую частоту преждевременных родов (р = 0,0456) в группе женщин старше 35 лет (31 из 51 родов) можно объяснить более отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом в данной возрастной группе. По остальным сравниваемым параметрам достоверных различий между группами выявлено не было. Исходы беременности у женщин обеих возрастных представлены в таблице 2. Всего родилось 648 (100 %) детей, интра и антенатальная гибель зарегистрирована в 2 случаях (0,3 %). Живых доношенных — 595 (92,1 %), недоношенных — 51 (7,9 %). С гипотрофией 1 ст. — 46 (7,1 %), 2 ст. — 11 (1,7 %), 3 ст. — 5 (0,8 %) новорожденных. Из них диагноз гипотрофии плода при беременности был установлен в 22 случаях. Гипотрофия на 28-й день новорожденности сохранялась у 19 (3,0 %) детей (из 641, выживших 28 дней). Данные по частоте осложнений в родах и состоянию новорожденных, совпадают со среднестатистическими по Санкт-Петербургу и Ленинградской области. Самопроизвольное прерывание беременности (без ВПР и НЗ) наблюдалось в 24 (3,3 %) случаях. У 2 женщин беременность прервана по их желанию (0,3 %), у 46 — по медицинским показаниям (выявленная в ходе обследования хромосомная и моногенная патология, ВПР плода). Методы статистической обработки: статистический анализ полученных данных проводился с использованием компьютерной программы Microsoft Exel и пакетов программ статистического анализа Statgraphics. Расчет чувствительности, специфичности и прогностической значимости скрининга производился с использованием метода четырехпольных таблиц. Результаты и обсуждение Скрининг МСБ в крови матери наряду с УЗИ плода в I и во II триместрах беременности является важным методом для отбора женщин групп высокого риска по хромосомной патологии у плода. В данном исследовании предпринята попытка понять каким образом изменения содержания МСБ в крови беременных могут сигнализировать о неблагополучном течении беременности и прогнозе состояния плода и новорожденного даже при наличии нормального кариотипа. С этой целью были проанализированы особенности содержания МСБ у всех обследованных женщин с различными соматическими акушерско-гинекологическими нарушениями (табл. 3). Как следует из приведенных данных, повышенный уровень РАРР-А достоверно чаще (р = 0,0251) встречался у женщин с наличием патологии сердечно-сосудистой системы, чем в норме (14,1 % и 7,1 %, соответственно), а также у женщин, имевших скрытые инфекции (13,7 % и 6,6 %) (р = 0,01). Высокий уровень свободного эстриола достоверно чаще отмечался у женщин с невынашиванием в анамнезе (12,2 % и 5,8 %) (р = 0,0432). Тогда как сниженная концентрация свободного эстриола встречалась у первобеременных женщин достоверно чаще (р = 0,0251), чем у повторнобеременных (7,5 % и 18,3 %). Таким образом, уровень маркерного белка РАРР-А коррелирует с наличием у пациентки скрытых инфекций и патологии сердечно-сосудистой системы, тогда как концентрация свободного эстриола зависит от числа предыдущих беременностей, в том числе прервавшихся Корреляция уровня сывороточных маркерных белков с СЗРП РАРР-А: Полученные результаты суммированы в таблице 4. При ретроспективном анализе отмечено достоверное снижение уровня РАРР-А у женщин с развитием СЗРП (р = 0,0099). При концентрации РАРР-А в первом триместре менее 0,5 МоМ СЗРП был выявлен у 9 беременных и отсутствовал у 120, при нормальных же значениях этого маркера данная патология наблюдалась в 13 случаях и отсутствовала в 520 (табл. 4) p = 0,0099. Чувствительность снижения концентрации РАРР-А в первом триместре для выявления СЗРП составила — 40,9 %, специфичность — 81,3 %. Прогностическая значимость положительного результата теста — 7,0 %, а отрицательного результата — 97,6 %. Отношение правдоподобия составило 2,2. Это означает, что для пациентки, имевшей снижение концентрации РАРР-А в первом триместре риск развития данной патологии у плода увеличивается в 2,2 раза по сравнению с популяционным. Несмотря на то, что критерии эффективности данного теста невысоки, он может быть рекомендован для раннего выявления — СЗРП, так как изолированное уменьшение уровня РАРР-А уже в первом триместре позволяет выявлять до 40 % плодов с потенциальной угрозой этой тяжелой патологии внутриутробного развития и своевременно начать ее профилактику. Альфафетопротеин и неконьюгированный эстрадиол. Анализ МСБ АФП, ХГЧ и НЭ во втором триместре беременности показал, что при повышенном содержании АФП СЗРП встречается достоверно чаще (у 4 из 40 беременных), чем в норме (р= 0,0173). При нормальных значениях АФП данная патология наблюдалась у 17 беременных и отсутствовала у 560, p = 0,0173. Чувствительность данного теста не высока — 19,0 %, а специфичность — 94,0 %. Следует отметить, что коэффициент правдоподобия положительного результата данного теста равен 3,2. Это означает, что при концентрации АФП в два и более раза выше нормы на 15–18-й неделях беременности риск СЗРП увеличивается в 3,2 раза. Аналогичная зависимость прослеживается и в отношении повышенного содержания НЭ. Это означает, что у трети беременных, у которых в дальнейшем развивается СЗРП, содержание НЭ и/или АФП в два и более раз выше нормы. Таким образом, низкий уровень РАРР-А в I триместре беременности и высокие концентрации АФП и/или НЭ во втором указывают на достоверное (в несколько раз) повышение вероятности СЗРП при дальнейшей прогрессии беременности. Сочетанные изменения МСБ и СЗРП. Представляло интерес выяснить прогностическую значимость одновременного скрининга сразу нескольких разных маркерных белков как в I, так и во II триместрах. Например, у 3 из 14 женщин, у которых впоследствии был выявлен СЗРП, в I триместре наблюдалось снижение концентрации РАРР-А и повышение уровня β-ХГЧ. При этом чувствительность (37,5 %) и специфичность (88,8 %) комбинированного теста на СЗРП в случае результатов ↓РАРР-А,↑β-ХГЧ оказалась примерно такой же, как и при низких показателях только одного маркера — РАРР-А (табл. 4). Однако прогностическая значимость положительного комбинированного результата оказалась почти в 3 раза выше (21,4 % и 7 %). Риск СЗРП возрастает в 5,7 раз у женщин группы 1 (↓РАРР-А,↑β-ХГЧ) и при их сравнении с беременными, имеющими нормальные значения РАРР-А и повышенный β-ХГЧ (р = 0,0013) Таким образом, наиболее неблагоприятным является сочетание сниженного РАРР-А и повышенного уровня β-ХГЧ. Именно при таком сочетании МСБ в I триместре, когда проводится стандартный комбинированный скрининг для выявления женщин групп высокого риска по хромосомной патологии у плода, вероятность последующего СЗРП особенно велика. Эти результаты следует учитывать при дальнейшем ведении таких беременностей. Сниженный уровень РАРР-А в I и высокий АФП во II триместре зарегистрированы в 3 случаях СЗРП, в 5 других таких сочетаниях данной патологии обнаружено не было. При сниженном РАРР-А и нормальном уровне АФП СЗРП наблюдался у 6 и отсутствовал у 76 беременных (р = 0,0066). Соответственно, чувствительность снижения концентрации РАРР-А и повышение уровня АФП как индикатора СЗРП составила 33,3 %, а специфичность теста — 93,8 %. Прогностическая значимость сочетания ↓РАРР-А,↑АФП равна 37,5 %, а вероятность СЗРП при таком сочетании увеличивается более, чем в 5 раз по сравнению с популяционной частотой. При повышенной концентрации β-ХГЧ в первом триместре и снижении общего уровня этого гормона во втором СЗРП наблюдался в 3 случаях и отсутствовал в 9. У беременных с повышенной концентрации β-ХГЧ в первом триместре и нормальных значениях общего уровня этого гормона во втором СЗРП наблюдался только у 1 и отсутствовал у 75 (р = 0,0003). Соответственно, чувствительность сочетания ↑β-ХГЧ +↓ХГЧ для выявления СЗРП составила 75,0 %, а специфичность — 89,3 %, прогностическая значимость положительного результата — 25,0 %, в вероятность СЗРП при таком сочетании МСБ оказалась в 7 раз выше популяционной (отношение правдоподобия «+» теста = 7,0). Таким образом, низкий уровень РРРА в I и высокий уровень АФП во II, а также сочетание высокого уровня β-ХГЧ в I с низким уровнем общего ХГЧ во II являются неблагоприятными прогностическими признаками СЗРП у плода. Аналогичные выводы в отношении низкого содержания РАРР-А в I триместре и замедлением роста плода до 20 недель беременности и низким весом новорожденного получены недавно и в работах ряда зарубежных авторов [12]. Изменения МСБ и гипотрофия новорожденного (ГН) Из 646 новорожденных у 62 был поставлен диагноз гипотрофии. Связь данного осложнения с изменениями уровня определенных МСБ и их сочетаниями оказалась вполне достоверной. РАРР-А: При низкой концентрации РАРР-А в первом триместре беременности гипотрофия новорожденного (ГН) была выявлена у 6 и отсутствовала у 94 новорожденных. При нормальных значениях РАРР-А данная патология наблюдалась только в 5 случаях и 492. Соответственно, чувствительность РАРР-А теста в I триместре для прогноза ГН составляет 54,5 %, а его специфичность — 83,8 %. Прогностическая значимость положительного результата равна 6,0 %. Таким образом, только по уменьшению уровня концентрации РАРР-А в I триместре можно предполагать ГН у 55 % плодов и уже на ранних стадиях начать профилактику данного осложнения. Отношение правдоподобия «+» теста показывает, что риск развития данной патологии у плода увеличивается в 3,4 раза по сравнению с индивидуальным риском, и, соответственно, уменьшается в 0,54 раза при нормальных значениях РАРР-А. Альфа-фетопротеин. Выявлено достоверное повышение концентрации АФП во втором триместре у женщин с диагностированной гипотрофией новорожденного по сравнению с женщинами, имевшими нормальные значения АФП (p = 0,003). Чувствительность данного теста не высока — 18,6 %, а его специфичность — 95 %. Прогностическая значимость положительного результата (↑ АФП) составляет 22,2 %, а отрицательного — 93,8 %. При этом отношение правдоподобия «+» теста составляет 3,7, что указывает на увеличение риска гипотрофии почти в 4 раза в случае повышения АФП. Сочетанные изменения МСБ и ГН ГН 1-й степени в 3,6 раз встречалась чаще у женщин со сниженным уровнем РАРР-А и одновременно нормальным β-ХГЧ в I триместре по сравнению с женщинами, у которых был нормальный уровень обоих МСБ (p = 0,0039). Чувствительность снижения концентрации РАРР-А при нормальных показателях β-ХГЧ составила — 57,1 % специфичность — 83,9 %, а прогностическая значимость положительного результата — 5,4 %. отношение правдоподобия «+» теста =3,6. Положительная корреляция такого сочетания МСБ (↓ PAPP и N ХГЧ) была отмечена не только в отношении ГН 1-й степени, но и для более тяжелой формы — ГН 2-й степени, частота которой в группе сниженного РАРР-А оказалась в 6 раз выше, чем при нормальной концентрации этого белка (p = 0,0053). Чувствительность составила — 57,1 %, специфичность — 83,2 %, ложноотрицательные результаты — 0,67 %, ложноположительные — 16,55 %, прогностическая значимость положительного результата — 5,1 %, отрицательного результата — 99,2 %, отношение правдоподобия «+» теста =3,4, «–» теста = 0,52. Подобную ассоциацию высокого риска госпитализации в палату интенсивной терапии (33,3 % по сравнению с 8 %, p = 0,04) у новорожденных с гипотрофией при уровне РАРР-А в крови менее 5 процентили по сравнению с новорожденными с СЗРП при уровне РАРР-А в крови более 5 процентили обнаружили и зарубежные авторы [16]. Таким образом, снижение МСБ РАРР-А в I триместре примерно с одинаковой вероятностью прогнозирует развитие ГН-1 и ГН-2, и может рассматриваться как прогностический скрининговый тест для выявления новорожденных с низкой массой тела Корреляция МСБ с развитием гестоза. Гестоз — одно из наиболее частых осложнений беременности, как правило, сочетается с плацентарной недостаточностью и нередко приводит к досрочному прерыванию беременности. Учитывая большое значение ранней профилактики гестоза представляло интерес определить, в какой мере изменения МСБ могут служить ранними биомаркерами этого тяжелого осложнения беременности. С этой целью нами проведен ретроспективный анализ содержания МСБ у женщин, беременность которых осложнилась гестозом. РАРР-А: Ретроспективный анализ проведен в общей сложности у 595 беременных, у 148 из которых развился гестоз (24,8 %), при этом у 42 женщин с гестозом (42 %) отмечались сниженные концентрации РАРР-А в I триместре, а у 106 (21.4 %) содержание белка было нормальным. Достоверное снижение уровня РАРР-А отмечалось у женщин, у которых в последствие развивался гестоз легкой (1-й степени) (p = 0,0217), средней (2-й степени) (p = 0,0270) и тяжелой степени тяжести (3-й степени) (p = 0,035). Для гестозов разной степени тяжести чувствительность теста (↓РАРР-А) составила: 25,6 %, 28,0 % и 43,8 % соответственно. Прогностическая значимость положительного результата — 87,7, 14,0 и 7,0 соответственно. Таким образом, при сниженных значениях РАРР-А в первом триместре риск развития гестоза 1-й степени возрастает в 1,7 раза, 2-й степени — в 1,8 раза, 3-й степени — в 2,7 раза. Следовательно, снижение содержание МСБ РАРР-А в первую очередь сигнализирует о предрасположенности к гестозу тяжелой степени. Альфа-фетопротеин. Выявлена достоверная корреляция высокого или низкого содержания АФП во II триместре беременности с развитием гестоза. Из 607 женщин гестоз зарегистрирован у 60 (47 — 2-й и 13 — 3-й степени тяжести). Отмечено достоверное снижение уровня АФП у женщин с гестозом средней (2-й степени) (p = 0,002) и тяжелой степени тяжести (3-й степени) (p = 0,003). Для гестоза различной тяжести чувствительность снижения АФП составила: 17,0 % (2-й степени) и 30,8 % (3-й степени) тяжести, при специфичности: 94,5 и 94,1 %, соответственно. Достоверное снижение АФП отмечено у женщин с гестозом средней (2-й степени) (p = 0,0001) и тяжелой степени (3-й степени) (p = 0,0002). Чувствительность повышения АФП для гестозов различной степени тяжести составила: 18,8 % для 2-й степени и 30,8 % для 3-й степени, при специфичности: 95,0 и 94,4 %, соответственно. Прогностическая ценность повышенной концентрации АФП возрастает для тяжелой степени заболевания: риск развития гестоза 2-й степени увеличивается в 3,7 раза, а 3-й степени — в 5,5 раз. Сочетания МСБ и вероятность гестоза. Патогенетические основы гестоза закладываются еще в 1 триместре беременности, по-видимому, обусловлены нарушениями процессов имплантации и плацентации [1]. В исследованиях с применением для скрининга МСБ квадро-теста (АФП, ХГ, НЭ и нгА) в 15–18 недель беременности установлена возможность прогнозирования гестоза с вероятностью 40 % при 6,5 % ложноположительных результатов [20]. Нами установлено (см. выше), что снижение уровня РАРР-А в I триместре и существенные отклонения от медианы содержания АФП во II триместре коррелируют с повышенным риском развития гестоза. Представляло интерес выяснить какова прогностическая сила этих тестов при их совместном использовании. Нами установлено, что снижение РАРР-А в I и повышение АФП во II триместре достоверно чаще ассоциируется с развитием гестоза 2-й степени (p = 0,0413) и 3-й степени (p = 0,0038) степеней тяжести. Чувствительность теста(↓РАРР-А↑АФП) составила: 25,0 % для 2-й степени и 50,0 % для 3-й степени тяжести, при специфичности: 93,3 и 92,8 %, соответственно; прогностическая значимость положительного результата – 37,5 и 25,0. Прогностическая ценность теста особенно высока для тяжелого гестоза, при котором риск заболевания возрастает почти в 7 раз. Данный тест может иметь практическое значение. Что также подтвердается данными канадской группы авторов, проводившей исследования в группе женщин со сниженным уровнем РАРР-А и высоким АФП и ХГЧ и выявившим у них достоверное увеличение частоты гестационной гипертензии с протеинурией на фоне нарушения параметров допплерометрии [16]. Еще большую прогностическую значимость в отношении тяжелой формы гестоза имеет сочетание сниженных концентраций РАРР-А и АФП (p = 0,0004). Прогностическая значимость положительного теста (↓РАРР-А ↓АФП) — 30,0 %, а отношение правдоподобия — 7,2 свидетельствует о том, что риск гестоза у беременных с такими значениями возрастает в 7 раз по сравнению с женщинами, имеющими нормальные показатели соответствующих МСБ. Сочетание низких концентраций ↓РАРР-А, в I триместре↓ и АФП — во втором в настоящее время можно расценивать, как прогностически наиболее серьезный предиктор развития тяжелой формы гестоза 3-й степени. Достоверными предикторами гестоза оказались и многие другие сочетания МСБ первого или / и второго триместров (N β-ХГЧ и↓РАРР; β-ХГЧ и N-РАРР-А; ↑АФП и ↑ХГЧ; N ХГЧ и N РАРР-А, однако чувствительность этих тестов была существенно меньше (не превышала 2,5 раза), чем сочетания ↓РАРР-А, ↓АФП. Корреляция МСБ с угрозой прерывания беременности(УПБ) и преждевременных родов (ПР). ПР — серьезная акушерская проблема. Отбор женщин группы высокого риска ПР обычно проводят с учетом анамнеза, состояния матери и вредных привычек (уклада жизни), наличия неблагоприятных генетических факторов, а также признаков воспаления [2]. Все эти признаки ПР прогностически малоинформативны. В 2008 году появились данные о наличии корреляции между УПБ и низкой концентрацией МСБ I триместра (РАРР-А и своб. бета-ХГЧ) [17]. Наши результаты подтвердили это наблюдение и позволили проследить течение беременности у этих женщин при отклонении концентраций БХМ не только в I, но и во II триместрах. При этом изменения уровней белков первого триместра рассматривали как признак развития УПБ, а снижение и повышение АФП/ХГЧ во втором, как возможный предиктор преждевременных родов. РАРР-А: В случае уменьшения концентрации РАРР-А УПБ в III триместре выявлена у 9,9 % беременных, то есть встречалась в 3 раза чаще, чем при нормальных показателях этого МСБ (3,3 %).(p = 0,0126). Следовательно, данный тест позволяет выявить более трети беременных с УПБ и ПР, и уже с первого триместра начать профилактику данного осложнения. β-ХГ:. Как следует из таблицы 5 частота УПБ беременности варьирует в зависимости от концентрации β-ХГЧ. Вероятность развития УПБ во втором триместре увеличивается в 2,3 раза при снижении концентрации β-ХГЧ, и в 1,8 раза при его повышении. Риск ПР возрастает в 3,6 раз при снижении β-ХГЧ и снижается при нормальной концентрации белка в 0,86, 0,84 и 0,69 раз, соответственно (табл. 5) Следовательно, изменение уровня β-ХГЧ в первом триместре может рассматриваться как дополнительный прогностический признак УПБ во втором и третьем триместре. ХГЧ: Чувствительность снижения концентрации ХГЧ во II триместре для прогнозирования ПР составила — 34,8 %, специфичность — 82,5 %, прогностическая значимость положительного результата — 7,4 %. Таким образом, только по уменьшению уровня концентрации ХГЧ во II триместре можно выявить более трети беременных, которым грозят преждевременные роды и начать профилактику данного осложнения. Отношение правдоподобия «+» теста показывает, что риск развития данной патологии увеличивается в 2,0 раза по сравнению с индивидуальным для каждой пациентки, имевшей снижение концентрации ХГЧ в первом триместре. Сочетания МСБ В проспективном исследовании была изучена ассоциация УПБ и ПР с различными сочетаниями МСБ I и II триместров беременности. Полученные результаты суммированы в таблицах 6 и 7. Как следует из приведенных данных, угроза прерывания беременности встречается при самых разных сочетаниях отклонений МСБ. Однако наиболее часто УПБ наблюдается у женщин с одновременным повышением обоих МСБ в первом триместре (табл. 6) При снижении РАРР-А вероятность УПБ увеличивается в 2 раза и при повышении ХГЧ во втором — в 2,2 раза. Таким образом, наиболее значимым критерием для прогнозирования УПБ является снижение РАРР-А и повышение ХГЧ (табл. 6). Прогноз ПР представляется особенно реальным при снижение РАРР-А, даже на фоне нормальных значений β-ХГЧ в первом и общей концентрации ХГЧ во втором триместрах беременности. Как следует из таблицы 6 УПБ коррелирует со снижением ХГЧ во втором триместре. С уменьшением содержания ХГЧ риск УПБ нарастает. Высокий уровень β-ХГЧ в первом триместре и прогрессивное снижение уровня ХГЧ во II свидетельствуют об истощении компенсаторных возможностей организма. При сравнении уровней АФП и ХГЧ во II триместре, даже несмотря на невысокие цифры чувствительности, отношение правдоподобия положительного результата является информативным для применения в практике (см. табл. 6 и 7). Наши результаты хорошо согласуются с данными других авторов, показавших, что роды до 32-й недели беременности (ПР) ассоциированы с высоким уровнем АФП [17, 18]. Вместе с тем, прогностическая значимость проанализированных комбинаций МСБ оказалась существенно менее значимой, чем при их использовании для прогноза УПБ во втором триместре. Представленные варианты заслуживают внимания практикующих врачей, хотя и не являются сколь-нибудь надежными предикторами ПР. В ходе нашей работы мы с высокой достоверностью продемонстрировали наличие корреляции между отклонениями различных МСБ в I и II триместрах беременности с такими осложнениями как гипотрофия плода, гестоз и угроза прерывания беременности и преждевременные роды. Установлены отдельные МСБ и их сочетания, которые могут быть рекомендованы не только для формирования группы риска по хромосомной патологии плода, но и по рассмотренным акушерским осложнениям. Последнее обстоятельство приобретает особую актуальность в связи с тем, что в настоящее время пренатальная диагностика смещается со II в I триместр беременности, и биохимический скрининг I триместра приобретает массовый характер. Ретроспективный анализ исходов беременностей при различных показателях содержания МСБ, проведенный на большом контингенте беременных женщин, позволит уже в недалеком будущем оценить прогностическую значимость отклонений МСБ, изученных в данном исследовании, в качестве ранних маркеров акушерской патологии.

About the authors

Yuliya A Nikolaeva

D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology Northwest Branch of the Russian Academy of Medical Sciences

Email: juliasay@yandex.ru
regular doctor obstetrician-gynecologist of the Laboratory for Prenatal Diagnosis

Tatyana K Kascheeva

D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology Northwest Branch of the Russian Academy of Medical Sciences

Email: tkk@mail.ru
Doct. Biol. Sci., leading researcher of the Laboratory for Prenatal Diagnosis

Vladislav S Baranov

D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, Northwest Branch of the Russian Academy of Medical Sciences

Email: baranov@VB2475.spb.edu
professor, chief of the Laboratory for Prenatal Diagnosis

References

Supplementary files