Prophylaxis of thrombotic complications in a pregnant patients with prosthetic heart valves

Full Text

Введение Среди всех причин материнской смертности от экстрагенитальных заболеваний пороки сердца различной этиологии составляют 15–20 %, и удельный вес этой патологии в структуре материнской смертности продолжает оставаться высоким [33]. Во многом это обусловлено успехами кардиохирургии: все больше женщин с оперированным сердцем достигают детородного возраста. Беременность и роды у женщин с протезированными клапанами обычно сопряжены с высоким риском. Вопрос о ведении беременности у пациенток с искусственными клапанами сердца остается одним из наиболее сложным для кардиологов и акушеров-гинекологов во всем мире [15]. По мировым данным, материнская смертность у женщин с искусственными клапанами сердца составляет 2,9 %, а частота тяжелых кровотечений, которые в основном происходят по время родоразрешения — 2,5 % [7]. В 20 % случаев беременность у пациенток с заболеваниями клапанов сердца связана с осложнениями со стороны плода [28]. Тромбоэмболические осложнения являются основной причиной смертности у пациентов с патологией клапанов сердца. Даже при физиологической беременности риск тромбоэмболий возрастает в 5–6 раз в связи с развитием физиологической гиперкоагуляции вследствие увеличения почти на 200 % факторов свертывания крови при подавлении функций антикоагулянтной системы, замедлением скорости кровотока в нижних конечностях в условиях компрессии вен беременной маткой и вследствие снижения тонуса сосудистой стенки в условиях гормональной перестройки организма во время беременности. Кроме того, при беременности создается дополнительная нагрузка на сердце, и, следовательно, на пораженный клапан вследствие увеличения работы сердца, сердечного выброса и ОЦК. К середине третьего триместра ОЦК увеличивается на 50 %; во втором и третьем триместре значительно увеличивается сердечных выброс, достигая максимума (150 % от исходного) к 24-й неделе беременности. Патогенез тромбофилии у больных с заболеваниями клапанов сердца является многофакторным. В качестве субстрата тромбоза могут служить кальцифицированные и деэндотелизированные клапаны сами по себе, искусственные материалы клапана и шовный материал, изменение внутрисердечной гемодинамики. Патогенез тромботических осложнений у пациентов с заболеваниями клапанов сердца включает одновременно черты артериального и венозного тромбоза. Кроме того, механизм тромбообразования отличается в зависимости от того, какой клапан поражен. При заболеваниях митрального клапана, как и после его протезирования риск тромбоэмболических осложнений превышает таковой при протезах или заболеваниях аортального клапана. При заболеваниях аортального клапана или при наличии его протеза изменяется внутрисердечная гемодинамика, увеличивается турбулентность кровотока, что приводит к постоянной активации тромбоцитарного звена гемостаза. При нарушении функции митрального клапана создаются условиях для нарушения функции левого предсердия, развития фибрилляции предсердий. При этом предсердная фракция перестает вносить свой вклад в сердечный выброс, развивается стаз крови в полости предсердий, т. е. возникают предпосылки для формирования внутрисердечного тромба. Таким образом, при поражении митрального клапана большее значение приобретают механизмы венозного тромбоза, и, следовательно, ключевая роль в их профилактике принадлежит антикоагулянтной терапии. Большую роль в патогенезе тромбоэмболических осложнений при заболеваниях клапанов сердце играют процессы воспаления. Так, доказана роль инфекции верхних дыхательных путей как фактора, связанного с развитием тромбоза искусственного клапана сердца. Активация коагуляции в условиях воспаления приводит к увеличению отложения фибрина на поверхности искусственного клапан, в результате создаются условия для активации тромбоцитов и формирования тромбоза на образовавшейся тромбогенной поверхности. Кроме того, развивающаяся в условиях воспаления гиперфибриногенемия способствует дальнейшей активации тромбоцитов, увеличению вязкости крови и, следовательно, развитию стаза крови. Беременность является стрессом для организма: при этом возможно не только прогрессирование кардиальной патологии, но и проявление до сих пор субклинически протекающей наследственной тромфофилии и/или антифосфолипидного синдрома: риск тромбоэмболических осложнений при этом возрастает во много раз. Доказано, что АФС и генетические формы тромбофилии являются важнейшими факторами риска акушерских осложнений (тромбоэмболий, гестозов, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, внутриутробной задержке роста плода, синдрома потери плода). В условиях постоянной активации как тромбоцитарного, так и плазменного звена свертывающей системы крови, хронической эндотелиальной дисфункции при заболеваниях клапанов сердца, генетические тромбофилии и АФС могут выступать в качестве важнейших причин декомпенсации системы гемостаза и развития тромбоэмболических осложнений, особенно учитывая физиологические изменения во время беременности, связанные с развитием естественной гиперкоагуляции и увеличением нагрузки на сердце. Тромбоэмболии являются наиболее частыми и серьезными осложнениями у пациенток заболеваниями клапанов сердца. При этом нередко тромбоэмболические осложнения развиваются даже несмотря на интенсивную антикоагулянтную терапию. Знание молекулярных механизмом тромбообразования позволяет предположить, что одной из причин неэффективности антикоагулянтной терапии в таких случаях может быть наличие АФС и/или генетических форм тромбофилии. Ранняя диагностика тромбофилических состояний, предпочтительно до наступления беременности, позволит подобрать адекватную интенсивность и длительность антикоагулянтной терапии и избежать осложнений со стороны матери и плода. Факторы риска тромбоэмболических осложнений у пациентов с искусственными клапанами сердца Больные с протезированными клапанами сердца относятся к группе среднего (пациенты с биопротезами при отсутствии других факторов риска) и высокого (пациенты с механическими протезами или биопротезами при наличии других факторов высокого риска) риска по развитию тромбоэмболических осложнений. Риск тромбоэмболических осложнений обусловлен с одной стороны факторами риска пациента, а с другой стороны — со свойствами искусственного клапана. Факторы со стороны пациента: локализация искусственного клапана (митральная, трикуспидальная или легочная позиции протеза, комбинированные клапанные протезы); адекватность антикоагуляции (интенсивность, вид препарата); фибрилляция предсердий; увеличение размеров левого предсердия (> 50 мм); предшествующий тромбоэмболизм; дисфункция левого желудочка (фракция выброса < 35 %); возраст, в котором произведена операция (в настоящее время операции производятся в более молодом возрасте при прогрессировании заболевания). Факторы со стороны клапана: вид клапана: наличие или отсутствие турбулентного кровотока и стаза; материал: тромбогенный/атромбогенный. Пациенты с протезом аортального клапана имеют меньший риск тромбоэмболизма по сравнению с пациентами с протезированным митральным клапаном. При замене двух клапанов риск значительно повышается, что вероятно связано с большей площадью поверхности клапанных протезов сердца, равно как и с тяжелым заболеванием сердца, потребовавшим замены сразу двух клапанов. Кроме того, после двойного клапанного протезирования значительно повышается риск дисфункции левого желудочка и фибрилляции предсердий. Наиболее важную роль для предотвращения тромбоэмболических осложнений имеет адекватная антикоагулянтная терапия. Оптимальным значением MHO считается то, которое обеспечивает достаточный антикоагулянтный эффект и минимум геморрагических осложнений. Наименьшая частота одновременно и тромбоэмболизма, и геморрагических осложнений отмечается при интервале MHO от 2,2 до 3,5 [5]. У пациентов с механическими клапанами следует добиваться значений МНО в пределах 2,5–3,5, у пациентов с биопротезами — 2,0–3,0. Наибольшее число тромботических и геморрагических осложнений связано с неадекватной антикоагулянтной терапией и большим разбросом значений МНО. Данная закономерность особенно характерна при протезах митрального клапана. Это связано с тем, что в развитии тромбоэмболических осложнений при наличии протеза аортального клапана большое значение играет активация тромбоцитов, а при наличии протезов митрального клапана — плазменный путь коагуляции. В тоже время применение только антитромбоцитарной терапии для профилактики тромботических осложнений при протезах аортального клапана неэффективно, что свидетельствует об участии в развитие тромботических осложнений одновременно механизмов плазменного и тромбоцитарного гемостаза. Вид клапана и материал, из которого он изготовлен, имеют большое значение. Наибольшей тромбогенностью обладают шаровые и дисковые протезы старого поколения, тогда как установка створчатых протезов третьего поколения связана с меньшим риском тромбозов (табл. 1). Клапанные протезы старого поколения обладали свойством создавать участки турбулентного кровотока и значительно активировали тромбоциты. Материалы, из которых изготавливались клапаны, также были более тромбогенны. Частота тромбоэмболических осложнений при шаровых клапанах составляет 2,5 % в год, при дисковых — 0,7 % в год, а при створчатых — 0,5 % в год при поддержании МНО на уровне 2,0–3,0 [31]. Хотя современные материалы менее тромбогенны, механические клапаны сердца все равно требуют пожизненной антикоагулянтной терапии [27]. Преимущество заключается лишь в том, что достаточный антикоагулянтный эффект может быть достигнут менее интенсивной антикоагуляцией, соответственно и риск геморрагических осложнений меньше. У пациентов с клапанами последнего поколения не отмечается различий в частоте тромботических осложнений при поддержании МНО на уровне 2,0–3,0 по сравнению с более высоким уровнем МНО [31]. Риск тромбоэмболических осложнений выше при наличии протеза митрального клапана по сравнению с аортальным (табл. 2). Риск тромбоэмболических осложнений после установки биопротеза высокий в течение 3 месяцев после операции, что связано с продолжением процессов эндотелизацией и восстановления баланса системы гемостаза в послеоперационном периоде; в дальнейшем этот риск значительно снижается. У пациентов с биопротезом аортального клапана частота тромбоэмболических осложнений составляет 0,2–2,9 % в год, при биопротезе митрального клапана — 0,4–1,9 % в год. При механическом протезе аортального клапана риск тромбоэмболий составляет 0,5–2,2 % в год, при митральном — 2–3 % в год [31]. Риск тромбоэмболических осложнений у пациентов с биологическими искусственными клапанами значительно повышается при наличии сопутствующих факторов риска тромбозов: фибрилляции предсердий (частота тромбозов достигает 16 % в течение первого года после операции), дилатации левого предсердия, наличия пейсмекера (до 8,3 % в год). Тем не менее, важно подчеркнуть, что ни один из искусственных клапанов, будь то механический или биологический, не является полностью антитромбогенным и требует антикоагулянтной терапии. Антикоагулянтная терапия при искусственных клапанах сердца У больных с механическими клапанами антикоагулянтная терапия показана в течение всей жизни (табл. 3). У пациентов с клапанами последнего поколения антикоагуляция считается достаточной при поддержании МНО на уровне 2,0–3,0 при протезе аортального клапана и МНО 2,5–3,5 при протезе митрального клапана. У пациентов с механическими клапанами первого поколения целесообразно добиваться более высокой степени антикоагуляции (МНО 2,5–3,5) в сочетании с приемом аспирина (80–100 мг в сутки) [16], в то время как по другим данным рекомендуется поддержание более высокого уровня МНО (3,5– 4,5) [5]. У пациентов с высоким риском тромбоэмболических осложнений (тромбоэмболические осложнения в анамнезе, фибрилляция предсердий, дисфункция левого желудочка, увеличение размера левого предсердия, рецидивы эпизодов тромбоэмболизма несмотря на прием варфарина) рекомендуется поддержание МНО на уровне 2,5–3,5 и дополнительно применение аспирина (80–100 г в сутки). При рецидивирующих тромбозах на фоне адекватной антикоагулянтной терапии в сочетании с антитромбоцитарной терапией надо всерьез рассмотреть вариант репротезирования. У пациентов с кровотечениями на фоне антикоагулянтной терапии при МНО менее 4,5 следует исключать другие причины геморрагических осложнений (в том числе онкологические заболевания, тромбоцитопению). При биологических клапанах антикоагулянтная терапия применяется в течение первых 3 месяцев после операции. В связи с тем, что биопротезы по сравнению с механическими клапанами ассоциируются с гораздо меньшим риском тромбоэмболических осложнений, а прием варфарина с поддержанием МНО на уровне 2,0–3,0 также эффективен, но более безопасен, у пациентов с биологическими протезами рекомендуется прием варфарина в меньших дозах (целевое МНО 2,0– 3,0). В начале применения варфарина рекомендуется введение НГ или НМГ до установления МНО в пределах терапевтических значений как минимум в течение двух дней. В дальнейшем рекомендуется антитромбоцитарная терапия (аспирин 80–100 мг в сутки). У пациентов с фибрилляцией предсердий, дисфункцией левого желудочка или с размерами левого предсердия более 55 мм рекомендуется длительная антикоагулянтная терапия (МНО 2,0–3,0). При наличии тромбоэмболических осложнений в анамнезе, тромбозе левого предсердия, сердечно-сосудистых заболеваниях у пациентов с биопротезами рекомендуется длительное применение варфарина в средних дозах (МНО 2,5–3,5) в сочетании с антитромбоцитарной терапией (аспирин 80–100 мг в сутки) [3]. Выбор искусственных клапанов сердца у беременных и женщин детородного возраста При выборе клапана, который будет использован для протезирования у беременной или у женщины детородного возраста, учитывается долговечность, гемодинамические и тромбообразующие свойства клапана. Вопрос о выборе клапана до сих пор остается до конца не решенным [29]. Это связано с тем, что на сегодняшний день еще не существует искусственных клапанов сердца с идеальными свойствами: у каждого клапана есть свои недостатки и преимущества (табл. 4). Так, механические клапаны прочны, характеризуются отличными гемодинамическими свойствами, но требуют пожизненной терапии антикоагулянтами. Используется три вида биопротезов: гетерографтные (в основном, свиные), гомографтные (биопротезы из трупного перикарда) и аутотрансплантаты (изготовленные с использованием собственных тканей пациента). Наиболее изучено применение у беременных свиных гетеротрасплантатов [22]. Биопротезы не требуют пожизненной антикоагулянтной терапии; риск тромбоэмболических осложнений высокий лишь в первые 3 месяца после операции в связи с наличием незащищенного клапанного кольца, которое подвергается постепенной эндотелизации. В тоже время применение биопротезов связано с повышенным риском нарушения их функций и худшими гемодинамическими свойствами по сравнению с искусственными клапанами. Следует помнить о том, что летальность после повторной операции по протезированию клапанов сердца высока и составляет по разным данным от 3,8 до 8,7 % [25, 24]. Показано, что по крайней мере половина свиных клапанов, имплантируемых женщинам репродуктивного возраста через 10 лет требует замены, а через 15 лет функция биопротеза нарушается у 90 % пациентов [11]. Согласно большинству исследований беременность связана с повышением риска нарушения функции биопротеза, причем риск дегенерации клапана значительно увеличивается при повторной беременности [6]. Нарушение функции биоклапанов во время беременности по обобщенным данным мировой литературы составляет 24 % [15]. Операция по замене клапана потребовалась у 59 % рожавших женщин и у 19 % нерожавших [25]. Риск нарушения функции биопротеза митрального клапана в 7 раз больше по сравнению с биопротезом аортального и трикуспидального клапана [13]. Кроме того, при протезировании митрального клапана наблюдается высокий риск развития аритмий. Нарушения ритма являются фактором риска тромбоэмболических осложнений и требуют антикоагулянтной терапии. В данном случае, пациенты с биопротезами лишаются главного преимущества — отсутствия необходимости длительной антикоагулянтной терапии. Таким образом, использование биопротезов митрального клапана, особенно у молодых пациентов, нецелесообразно. Вопрос о применении биопротезов аортального клапана у женщин детородного возраста требует дальнейших исследований. Ведение беременных с протезированными клапанами сердца Риск беременности и родов у больных, перенесших протезирование клапанов сердца, является неодинаковым и зависит от многих причин, среди которых определены следующие факторы высокого риска: тяжелое исходное состояние больной (недостаточность кровообращения более чем I степени, мерцательная аритмия, легочная гипертензия, атрио- и кардиомегалия); сопутствующие некоррегированные пороки сердца; тромбоэмболические осложнения или бактериальный эндокардит в анамнезе; параклапанная фистула; активная фаза ревматизма; многоклапанное протезирование; малый срок (менее 1 года после операции на сердце); низкая (удовлетворительная или неудовлетворительная) оценка результата операции. На основании собственного многолетнего опыта, факторов высокого риска, показателей кардиореспираторной системы, гемостаза, исходов беременности для матери и плода, выделены 3 степени риска осложнений беременности и родов у женщин с протезированными клапанами сердца. I степень риска. Больные, перенесшие протезирование аортального клапана с хорошим результатом (при отсутствии факторов высокого риска) и нормальными показателями кардиореспираторной системы. Риск кардиальных, тромбоэмболических, акушерских и перинатальных осложнений минимален. Беременность условно допустима, поскольку перечисленные осложнения гестационного процесса полностью предотвратить невозможно. II степень риска. Больные, перенесшие протезирование митрального клапана с хорошим результатом (при отсутствии факторов высокого риска). Беременность противопоказана из-за высокой опасности развития сердечной недостаточности и тромботических осложнений. В случае категорического отказа больной от прерывания беременности при нормальных или близких к ним показателях кардиореспираторной системы и обеспечения специализированного наблюдения возможно донашивание беременности. III степень риска. Больные, перенесшие многоклапанное протезирование, а также после одноклапанного протезирования при наличии одного или нескольких факторов риска. Течение беременности у этих больных, как правило, неблагоприятное за счет высокой частоты кардиологических, специфических, акушерских и перинатальных осложнений. Больные, перенесшие многоклапанное протезирование, имеют наихудшие показатели, как материнской, так и младенческой смертности. Потеря детей, включая самопроизвольные аборты, составляет у них 70–80 %. Беременность женщинам этой группы категорически противопоказана. Важно подчеркнуть, что правильное решение вопроса о возможности пролонгирования беременности имеет ключевое значение. Даже у больных, у которых непосредственный результат операции на сердце хирурги расценивают как хороший, степень риска вынашивания беременности может быть очень высокой. По данным анализа Смирновой Л. М. (1994 г.) [2] отдаленная летальность при наблюдении в течение 7 лет за 50 пациентками с механическими протезами клапанов сердца после родов составила 18 % [20]. Все смерти были зарегистрированы у больных с митральными протезами или с многоклапанным протезированием в течение 1–2 лет после родов и были связаны с в основном с тромбозом искусственного клапана. Таким образом, гестационный процесс оказывает неблагоприятное влияние на состояние больных с протезированными клапанами сердца, являясь одним из видов максимальной нагрузки на организм и вызывая существенную перестройку кардиореспираторной системы и системы гемостаза [33]. Ведение беременных с механическими клапанами сердца весьма проблематично, так как эти пациентки традиционно составляют группу высочайшего риска по развитию тромбоэмболических осложнений [32]. Следует учитывать, что и вне беременности искусственные клапаны — прямое показание к пожизненной антикоагулянтной терапии. Однако если вне беременности антикоагуляция обеспечивается оральными антикоагулянтами — производными кумарина (в основном, это варфарин в большинстве стран), то во время беременности — гепарином. В мировой практике все еще недостаточно данных об адекватной, безопасной и эффективной противотромботической терапии у женщин с искусственными клапанами сердца во время беременности [8]. Влияние противотромботических препаратов на плод. НГ и НМГ не проникают через плаценту и, следовательно, не обладают тератогенными свойствами и не повышают риска геморрагических осложнений у плода. В тоже время возможность геморрагических осложнений в области плаценты не исключается. В отличие от гепарина, варфарин способен проникать через плацентарный барьер и оказывать тератогенное влияние на плод, особенно в первом триместре беременности. Тератогенный эффект может проявиться развитием так называемой варфариновой эмбриопатии (назальной гипоплазии, хондродисплазии, атрофии зрительного нерва, микроцефалии, отставанием в умственном развитии). Применение варфарина на ранних сроках беременности увеличивает риск синдрома потери плода (в основном, спонтанных абортов). Кроме того, проникая через плацентарный барьер, непрямые антикоагулянты могут способствовать развитию геморрагических осложнений у плода, особенно во время родов. Точная частота эмбриопатических эффектов варфарина не изучена и составляет по данным разных авторов от 1,3 % до 6,4 и 7,4 % [7, 14]. Существует мнение, что тератогенный эффект варфарина является дозозависимым и проявляется при приеме более 5 мг варфарина в сутки [10]. Длительное наблюдение за детьми, матери которых принимали непрямые антикоагулянты в течение беременности, показало, что у таких детей повышен риск развития минимальной неврологической дисфункции и снижение интеллекта (IQ менее 80 %) [9]. В связи с высоким риском преждевременных родов у пациенток с искусственными клапанами сердца, варфарин должен быть отменен не позже, чем на сроке 35–36 недель беременности и заменен на гепарин для предотвращения развития кровотечений у матери и геморрагических осложнений у плода во время родов/кесарева сечения [13, 30]. Беременные в III триместре с адекватной антикоагуляцией варфарином могут дать катастрофические кровотечения при неотложной акушерской ситуации, такой как отслойка плаценты, или при ургентном кесаревом сечении, а также при наложении щипцов. Варфарин имеет пролонгированный эффект, который нельзя быстро реверсировать. При назначении витамина К реверс достигается в течение 24 часов. Единственным быстрым методом лечения при кровотечении является переливание свежезамороженной плазмы, которая восполняет недостаток витамин-К-зависимых факторов немедленно. Однако такое лечение не будет эффективно для большого дефицита витамин К-зависимых факторов у плода. Это объясняется тем, что уровень витамин К-зависимых факторов возвращается к нормальному только через 7–9 дней после того, как мать прекратила принимать варфарин. Учитывая это важное обстоятельство, необходимо произвести родоразрешение наименее травматичным способом во избежание внутренних кровотечений у плода. В экстремальных случаях витамин К вводят плоду трансамниотическим путем. Противотромботическая терапия у пациенток с искусственными клапанами сердца во время беременности. Согласно рекомендациям Американской коллегии торакальных врачей (АССР 2008) принятие решения об антикоагулянтной терапии во время беременности основывается на типе протеза, позиции клапана, наличии тромбоэмолических осложнений в анамнезе и предпочтении пациентки (уровень доказательности 1С). Возможно принятие нескольких альтернативных решений: Весь период беременности вводить лечебную дозу НМГ 2 раза в сутки (уровень доказательности 1С) для достижения анти-Xа через 4 ч после п/к инъекции 1,0–1,2 (уровень доказательности 2С). Весь период беременности применять лечебную дозу НГ 2 раза в сутки (17 500– 20 000 ЕД подкожно, целевые значения АЧТВ через 6 часов после введения препарата не менее 2,0, целевые значения анти-Ха-активности 0,35– 0,75 Ед/ мл) (уровень доказательности 1С). Перевод пациентки на НГ или НМГ до 13 нед. беременности с последующим переводом ее на варфарин и повторным переходом на НГ или НМГ до родов (уровень доказательности 1С). Либо варфарин весь период беременности с переходом на НГ или НМГ перед родами в случае наличия протезов старых конструкций в митральной позиции, наличии тромбоэмболических осложнений в анамнезе. В случае высокого риска тромбоза клапана и/или тромбоэмболий рекомендуется добавить ацетилсалициловую кислоту в дозе 75–100 мг/сут. (Уровень доказательности 2С). Согласно систематическому обзору Chan W. и соавт. (2000) [7] при сравнении трех вариантов ведения беременных с искусственными клапанами сердца (в первой группе пациенток применялись непрямые антикоагулянты в течение всей беременности, во второй группе — НГ в период с 6 по 12 неделю беременности с последующим переходом на варфарин, в третьей группе — НГ в течение всей беременности; при этом во всех группах во второю половину третьего триместра применялся гепарин) было показано, что риск варфариновой фетопатии составляет 6,4 % и не повышается во второй и в третьей группе пациенток. Частота осложнений со стороны плода (спонтанные аборты, преждевременные роды, неонатальная смертность) между группами не отличалась. Самый низких риск тромбоэмболических осложнений наблюдался при применении варфарина в течение всей беременности (3,9 %) и повышался до 9,2 % во второй группе пациенток. Это свидетельствует о том, что варфарин обладает преимуществом по сравнению с гепарином для профилактики тромбоэмболических осложнений у беременных с искусственными клапанами сердца. При применении варфарина целевое МНО должно составлять 3,0 (от 2,5 до 3,5). МНО 2,0– 3,0 является достаточным у пациенток со створчатыми клапанами последнего поколения в аортальной позиции при отсутствии дисфункции левого желудочка и аритмий [34]. У женщин с протезами первого поколения и/или дополнительными отягощающими факторами (тромбоэмболиями в анамнезе, нарушениями сердечного ритма и т. д.) стоит добиваться более высокого уровня антикоагуляции (2,5–3,5). Сообщение о высоком уровне тромбоэмболизма на фоне терапии гепарином у беременных с искусственными клапанами сердца по сравнению с варфарином могут объясняться неадекватностью дозы гепарина и отсутствием контроля гепаринотерапии. Следует учитывать, что беременные с искусственными клапанами сердца не чувствительны к средним дозам гепарина. Поэтому ведение таких беременных требует особого внимания, поскольку недостаточная доза гепарина ассоциируется с неудачами в лечении. Чтобы избежать тромбоэмболических осложнений, необходимы адекватная первоначальная гепаринизация и тщательный мониторинг терапии. Переход с варфарина на гепарин рекомендуется проводить в условиях стационара для обеспечения строго контроля антикоагулянтной терапии [13, 30]. Хотя терапевтическая доза гепарина подразумевает удлинение АЧТВ в 1,5 раз от контрольного времени, она считается недостаточной для обеспечения противотромботического эффекта у беременных с искусственными клапанами сердца, и потому необходимо добиваться удлинения АЧТВ по меньшей мере в 2 раза от контрольного времени. Начальная доза гепарина в антенатальном периоде, как правило, составляет 17 500– 20 000 Ед каждые 12 часов п/к с достижением через 6 часов после инъекции терапевтического уровня АЧТВ. Пациентки с искусственными клапанами первого поколения (шаровыми клапанами) могут оказаться резистентными к терапии средними дозами гепарина. У таких пациенток рекомендует достижение АЧТВ в 2–3 раз больше нормы. Внутривенное применение гепарина, вероятно, позволяет достигнуть более постоянных терапевтических значений АЧТВ по сравнению с подкожным применением НГ, однако постоянное внутривенное введение препарата повышает риск развития эндокардита [13]. Все больше данных появляется о применении НМГ для профилактики тромбоэмболических осложнений у беременных с искусственными клапанами сердца. НМГ обладает рядом преимуществ перед НГ (высокая биодоступность, удобство применения, длительное действие, более предсказуемая антикоагулянтная активность). Применение НМГ связано с меньшим риском побочных эффектов (гепарин-индуцированная тромбоцитопения, остеопороз) а также с отсутствием негативных эффектов на плод. Однако опасения вызывают данные о достаточно высокой частоте тромбоэмболических осложнений при применении НМГ у беременных с искусственными клапанами. Так, по данным Oran et al. (2002) [23] тромбоз клапанов наблюдался у 8,6 % пациенток, применяющих НМГ во время беременности. Однако существует предположение, что в большинстве случаев неудачи терапии НМГ обусловлены неадекватным подбором дозы и контролем антикоагуляции. По данным систематического обзора Oran et al. (2002) 9 из 10 пациенток с тромбоэмболическими осложнениями получали фиксированные дозы НМГ, тогда как среди 51 беременной, у которых НМГ применялся под контролем анти-Ха-активности тромбоз произошел только в одном случае. Во избежание тромбоэмболических осложнений у пациенток с искусственными клапанами сердца при применении НМГ во время беременности следует руководствоваться следующими принцами. Вследствие усиленного клиренса НМГ и увеличения объема его распределения должен применяться во время беременности 2 раза в сутки. Целевые значением анти-Xa активности является 1,0–1,2 через 4–6 часов после подкожной инъекции. Контроль анти-Xa активности должен проводиться не реже двух раз в неделю. При ведении пациенток с искусственными клапанами сердца мы по возможности старались переходить с варфарина на НМГ в высоких дозах. В качестве одного из ведущих методов оценки состояния системы гемостаза до назначения НМГ использовался маркер тромбофилии D-димер. Кроме того, D-димер применялся в качестве одного из методов диагностики тромбоза клапанов сердца, для оценки эффективности терапии тромбоза, для контроля эффективности профилактики и для корректировки дозы НМГ. При анализе исходов беременности у 60 пациенток с искусственными клапанами сердца, у которых мы применяли низкомолекулярный гепарин в лечебных дозах с постоянным контролем маркеров тромбофилии, ни одного случая тромбоэмболических и геморрагических осложнений, связанных с НМГ, мы не выявили. Доказано, что длительное применение гепарина подкожно 2 раза в сутки в дозах, достаточных для поддержания терапевтического уровня в крови, также эффективно, как и длительное применение варфарина (МНО 2,5–3,5) для лечения острого венозного тромбоза [21]. Однако такие дозы гепарина могут быть менее эффективны, чем варфарин для предупреждения артериального тромбоза у беременных с искусственными клапанами сердца. В связи с этим, разумно рекомендовать наряду с гепарином аспирин в низких дозах (80–100 мг в день) на протяжении беременности. По данных последних исследований, включающих более 9000 пациенток, терапия аспирином в дозе менее 150 мг во втором и третьем триместре беременности является безопасной. Применение более высоких доз аспирина, а также безопасность использования аспирина в первом триместре беременности до конца не изучена. При применении аспирина в дозе более 325 мг в сутки повышает риск кровотечений в неонатальном периоде у ребенка [16]. Применение низких доз аспирина является безопасным у беременных и является важным этапом профилактики тромбоэмболических осложнений, особенно у пациенток с АФС. Следует учитывать, что наибольшего эффекта у пациенток с АФС удается достигнуть именно при комбинированной терапии аспирином и гепарином. Так, в исследовании Kutteh (1996) [18] рождение живых детей наблюдалось у 44 % женщин с АФС, принимавших на протяжении беременности низкие дозы аспирина, и у 80 % женщин при применении одновременно аспирина и НМГ [3]. Выбор метода родоразрешения при искусственных клапанах сердца. Выбор способа родоразрешения при наличии искусственных клапанов сердца определяется состоянием пациентки к сроку родов: степенью недостаточности кровообращения, эффективностью медикаментозной терапии, активностью ревматического процесса, характером специфических осложнений во время беременности, сопутствующей экстрагенитальной патологией, степенью тяжести плацентарной недостаточности и задержки внутриутробного развития плода. Роды через естественные родовые пути возможны при компенсированном состоянии сердечно-сосудистой системы, благоприятной акушерской ситуации. Особое внимание следует уделить обезболиванию родов, так как болевые импульсы способствуют увеличению нагрузки на сердце. При этом следует помнить о том, что для профилактики развития эпидуральной гематомы НМГ должен быть отменен за 24–18 часов до родов [13]. В случае ведения родов через естественные родовые пути у пациенток III степени риска возможно наложение акушерских щипцов для выключения потуг. Родоразрешение путем операции кесарева сечения в плановом порядке помимо акушерских показаний (тазовое предлежание плода, предлежание плаценты, тяжелые формы гестоза, синдром задержки внутриутробного роста плода и т. д.) проводят по следующим специфическим кардиальным показаниям: клиническое ухудшение состояния больных: нарастание симптомов недостаточности кровообращения, подтвержденное результатами функционального исследования кардиореспираторной системы, отсутствие стабильного эффекта от медикаментозной терапии; активная фаза ревматизма; возникновение специфических осложнений во время беременности (артериальные тромбоэмболии с остаточными явлениями к сроку родов, бактериальный эндокардит и др.); Перед операцией с больной согласовывают вопрос о стерилизации, считая ее показанной всем больным, перенесшим протезирование клапанов при ревматическом пороке сердца. Дородовая подготовка к родоразрешению включает в себя лечение в условиях специализированного кардиоакушерского стационара не менее 4–5 недель до родов, повторную оценку состояния сердечно-сосудистой системы (ЭХО-КГ, холтеровское мониторирование, чреспищеводное Эхо-КГ при необходимости), перевод с непрямых антикоагулянтов на гепарин не позже 35–36 недель беременности; коррекцию кардиальной терапии (бета-блокаторы, сердечные гликозиды и др.). Во время дородовой подготовки необходима оценка состояния системы гемостаза в динамике. Особенно важное значение контроль системы гемостаза имеет во время перевода пациентки с непрямых антикоагулянтов на НГ/НМГ. Именно в этот период замены препарата и подбора адекватной дозировки имеется наиболее высокий риск колебаний гемостазиологических параметров, что влечет за собой повышений риск как тромбоэмболических, так и геморрагических осложнений. Важно отметить, что НМГ не влияют на такие показатели коагулограммы, как АЧТВ, протромбиновое время, МНО. Для контроля терапии НМГ используется определение анти-Ха-активности и динамическое определение маркеров тромбофилии: D-димера, комплексов тромбин–антитромбин (ТАТ), фрагментов протромбина F1+2. На значения МНО следует ориентироваться лишь в одном случае — при применении непрямых антикоагулянтов. В случае выявления подострой формы синдрома ДВС накануне и/или во время родоразрешения показано переливание свежезамороженной плазмы (профилактика коагулопатического кровотечения и образования гематом). Отмена НМГ производится за 24 до кесарева сечения или непосредственно перед родами. При вступлении в роды на фоне приема вафарина производится кесарево сечение. Возобновляют применение НМГ/НГ через 4–6 часов после родоразрешения. На фоне антикоагулянтной терапии у больных отмечается повышенная кровоточивость из периферических сосудов при травме мягких родовых путей с образованием гематом. В связи с этим больные с клапанными протезами ну

About the authors

Aleksandr Davidovich Makatsariya

I. M. Sechenov 1-st Moscow State Medical University

Email: gemostasis@mail.ru
MD, PhD Professor, Correspondent Member of the RAMS, Head of the Chair of Obstetrics and Gynecology of Medical Prophylaxis Faculty

Viktoriya Omarovna Bitsadze

I. M. Sechenov 1-st Moscow State Medical University

Email: gemostasis@mail.ru
MD, PhD Professor of the Chair of Obstetrics and Gynecology of Medical Prophylaxis Faculty

Dzhamilya Khizriyevna Khizroyeva

I. M. Sechenov 1-st Moscow State Medical University

Email: gemostasis@mail.ru
MD, PhD, assistant of the Chair of Obstetrics and Gynecology of Medical Prophylaxis Faculty

Vyacheslav Borisovich Nemirovskiy

tate Clinical Hospital 67

head of the maternity hospital for pregnant women with cardivascular diseases

Svetlana Vladimirovna Akinshina

I. M. Sechenov 1-st Moscow State Medical University

Email: gemostasis@mail.ru
MD, PhD, assistant of the Chair of Obstetrics and Gynecology of Medical Prophylaxis Faculty

References

Supplementary files