Role of adjuvant hormonal therapy in treatment of endometriosis-assosiated infertility

Full Text

Актуальность преодоления бесплодия у больных наружным гениальным эндометриозом обусловлена высокой частотой встречаемости заболевания, мультифакториальностью природы нарушения репродуктивной функции, высокой частотой необоснованных повторных оперативных вмешательств на органах малого таза, планированием беременности в позднем репродуктивном возрасте, а также поздним использованием вспомогательных репродуктивных технологий [5]. Наиболее трудной задачей представляется преодоление бесплодия у пациенток с тяжелыми формами эндометриоза, в частности с эндометриомами яичников [6]. Предполагается, что в основе механизмов снижения эффективности протоколов ЭКО лежат две основные причины: снижение качества и количества получаемых ооцитов, а также нарушение рецептивности эндометрия [8, 10]. Согласно данным литературы применение адъювантной гормональной терапии агонистами ГнРГ (аГнРГ) в течение 3-6 месяцев перед ЭКО увеличивает эффективность протоколов в 4 раза (ОШ: 4,28; 95 % ДИ, 2,0-9,15) [13]. Однако необходимость супрессивной гормональной терапии не ограничивается лишь повышением частоты наступления беременности. Лечение эндометриоза перед планируемой беременностью необходимо для снижения рисков развития осложнений, повышенных при эндометриозе: невынашивания беременности, гестоза, преждевременных родов, гипотрофии плода [3]. Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности протоколов ЭКО и исходов беременностей у больных после оперативного лечения эндометриом яичников. Материалы и методы В исследование были включены 144 пациентки с эндометриоз-ассоциированным бесплодием после оперативного лечения эндометриом яичников. Средний возраст пациенток составил 33 ± 4 года (от 23 до 42 лет). Индекс массы тела не превышал 30 кг/м 2. У всех обследованных больных на момент вступления в протокол ЭКО уровень ФСГ был менее 12,0 МЕ/мл (7,56 ± 2,55 МЕ/мл), уровень АМГ был не ниже 0,5 нг/мл. В зависимости от варианта адъювантной гормональной терапии перед вступлением в протокол ЭКО (ЭКО/ICSI) все исследуемые пациентки были разделены на 3 группы. В I группу вошли 38 пациенток, получавших диеногест 2 мг в сутки в течение 3-6 месяцев, II группу составили 70 пациенток, получавших препараты аГнРГ в течение 3-6 месяцев, III группу составили 36 женщин, не получавших гормональную терапию НГЭ перед протоколом ЭКО. Группы были сопоставимы по возрасту, состоянию овариального резерва, длительности бесплодия, индексу массы тела. С целью стимуляции суперовуляции использовался гибкий протокол с использованием антагонистов ГнРГ. Стартовая доза рекомбинантных гонадотропинов подбиралась индивидуально в зависимости от возраста и состояния овариального резерва пациентки. Антагонист ГнРГ назначали при достижении лидирующим фолликулом диаметра 14 мм. Критерием введения триггера финального созревания фолликулов было достижение 3 фолликулами (при развитии 3 и более фолликулов) или 1 фолликулом (при развитии менее 3 фолликулов) диаметра 17 мм. Оплодотворение ооцитов осуществлялось с помощью ЭКО или ЭКО + ICSI. Перенос эмбрионов производился на 3-й, 4-й или 5-й день культивирования. Максимальное количество переносимых эмбрионов не превышало 2. Эффективность протокола оценивали с помощью показателя частоты имплантации (с помощью оценки концентрации β-субъединицы хорионического гонадотропина в крови на 14-й день после переноса эмбрионов) и частоты клинической беременности (визуализация плодного яйца в полости матки). Статистическая обработка данных выполнена с помощью электронных таблиц Microsoft Excel и пакета прикладных программ Statistica for Windows. 7, StatSoftInc. (США). Все значения указаны как среднее (М) ± стандартное отклонение (SD). Результаты исследования Исходы протоколов ЭКО оценивались по частоте наступления беременности (ЧНБ) на протокол ЭКО и частоте наступления беременности на перенос эмбрионов, частоте родов на протокол ЭКО. Всего перенос эмбрионов был осуществлен в 79,9 % случаев. Общая ЧНБ на протокол ЭКО составила 32,6 %. При расчете частоты наступления беременности в зависимости от адъювантной терапии были получены значимые различия (табл. 1). В первой группе беременность наступила в 44,7 % случаев, во второй группе в 34,3 и в 16,7 % в третьей группе исследования (χ2 = 6,793, p = 0,033). Статистически значимые отличия выявлены между I (диеногест) и III (без гормональной терапии) группами, p = 0,012. Шансы наступления беременности в группе с использованием диеногеста в качестве адъювантной терапии в 2,5 раза выше, чем без гормональной терапии (ОШ = 4,04; 95 %ДИ 1,37-11,94, p = 0,015). Несмотря на отсутствие статистической значимости, у пациентов, получавших аГнРГ в качестве гормональной терапии перед протоколом ЭКО, частота наступления беременности в 2 раза превышала таковую у пациентов без гормональной терапии (ОШ = 2,61; 95 % ДИ: 1,56-4,37, p = 0,072). При расчете на перенос эмбрионов частота наступления клинической беременности в I группе составила 48,6 %, во II - 42,1 %, в III - 26,1 % (χ2 = 2,975, p = 0,226). Несмотря на отсутствие статистической достоверности, ЧНБ в III группе была в полтора раза ниже, чем во II группе (ОШ 2,79, 95 % ДИ 1,64-4,74) и почти в два раза ниже, чем в первой группе (ОШ 3,62, 95 % ДИ 1,19-11,06). Анализ частоты имплантации среди исследуемых групп не показал статистически значимых различий. Однако в группе пациентов, принимавших диеногест 2 мг в сутки, частота имплантации в расчете на количество перенесенных эмбрионов составила 32,2 % и была выше таковой во второй группе - 28,7 % и значительно выше, чем в третьей группе пациентов - 17,1 %. Анализ исходов беременностей показал более высокую частоту самопроизвольного прерывания беременности в группе без адъювантной гормональной терапии (33,3 %), что было значительно выше, чем в группе, получавшей диеногест (17,7 %) и группе, получавшей аГнРГ (16,7 %), хоть и не достигло статистической значимости, p = 0,371 (табл. 2). При расчете частоты родов на протокол ЭКО в исследуемых группах выявлены статистически достоверные отличия (таблица 3). Частота родов в I группе (36,8 %, 95 % ДИ 20,1-61,8) превышала частоту родов в III группе исследования (11,1 %, 3,0-28,5) в 3 раза (ОШ: 4,67, 95 % ДИ 1,36-15,98), p1-3 = 0,01. Различия в частоте родов между II и III группами были значительны (28,6 и 11,1 %; ОШ 3,2, 95 % ДИ 1,0-10,2), но не достигли достоверности (p2-3 = 0,043 статистически не значимо с учетом поправки Бонферрони для трех групп). Различия в частоте родов между II и I группами были незначительны (36,8 и 28,6 % соответственно, p1-2 = 0,479). Средняя масса новорожденных у женщин с эндометриомами яичников в анамнезе, беременность у которых наступила в результате ЭКО, составила 3190 г (3050; 3520) при одноплодной беременности и 2825 г (2685; 3050) при двойнях. Срок родоразрешения при одноплодной беременности - 39 (38; 39) недель, при двойнях - 37 (37; 38) недель. Одна беременность завершилась преждевременными родами при сроке гестации 34 недели. Средний вес новорожденных при одноплодной беременности среди групп исследования достоверно не отличался и составил 3245,8, 3292,0 и 3130 г для групп, получавших диеногест 2 мг в сутки, аГнРГ и без лечения соответственно, p = 0,432. При двойнях значения также не различались достоверно (2597,5, 2939,5 и 2855,0 г для I, II и III групп соответственно, p = 0,567) 74 % беременных были родоразрешены путем операции кесарева сечения. Одна беременность родоразрешена путем операции кесарева сечения в экстренном порядке при сроке 34 недели в связи с преждевременным излитием околоплодных вод при тазовом предлежании плода. 7 % операций кесарева сечения выполнены по экстренным показаниям в связи с развившейся острой гипоксией плода в I периоде родов. 89 % беременных родоразрешены оперативным путем в плановом порядке по совокупности относительных показаний. Различий в частоте операций кесарева сечения среди групп не выявлено. Обсуждение В проведенном нами исследовании показано, что использование супрессивной гормональной терапии в течение 3-6 месяцев перед протоколом ЭКО позволяет повысить эффективность протокола. Причем частота клинической беременности у больных, получавших диеногест 2 мг в сутки, достоверно превышала аналогичный показатель у больных без гормональной терапии и была выше таковой у пациенток, использующих аГнРГ. Полученные данные могут быть объяснены особенностями центрального и периферического действия диеногеста. Слабое антигонадотропное действие диеногеста в дозировке 2 мг в сутки [4], с одной стороны, не подавляет фолликулогенез, в то же время противовоспалительный эффект (снижение активности макрофагов, экспрессии IL-1) [9] препятствует «выгоранию» яичника согласно теории Kitajima [10]. Возможно, эффект диеногеста обусловлен не только его влиянием на эктопическую ткань, но и не исключено положительное влияние препарата на эутопический эндометрий. Так Hayashi A и соавт. (2012) было показано, что использование диеногеста приводит к увеличению соотношения PR-B/PR-A и снижению соотношения ERβ/ERα, что обеспечивает снижение так называемой «прогестероновой резистентности» эндометрия, характерной для эндометриоза [7]. В нашем исследовании отмечено повышение частоты самопроизвольных прерываний беременности у пациентов, не получавших гормональную терапию эндометриоза. Это может быть связано с изменениями в клетках эндометрия на ранних этапах беременности и нарушениями в локальном иммунном ответе в эндометрии [1, 12]. В зарубежной литературе также отмечено увеличение рисков преждевременных родов (ОШ 2,24; 95 % ДИ, 1,46-3,44) [2], развития гестоза (ОШ 7,5; 95 % ДИ, 1,7-33,3) [3], гипотрофии плода (ОШ 2,72; 95 % ДИ, 1,46-5,06) [2], родоразрешения путем операции кесарева сечения (ОШ 1,93; 95 % ДИ, 1,31-2,84) у пациенток с эндометриоз-ассоциированным бесплодием в анамнезе [3]. Различий в массе родившихся детей среди групп в нашем исследовании не получено. Это может быть связано с незначительным количеством выборки и требует дальнейших исследований. Таким образом, гормональная терапия эндометриоза у женщин, страдающих бесплодием, перед вступлением в протокол ЭКО может быть рекомендована как с целью увеличения шансов наступления клинической беременности, так и для снижения рисков невынашивания и поздних осложнений беременности.

About the authors

Dmitriy Alexandrovich Gerkulov

I.P. Pavlov First State Medical University of St. Petersburg

Email: gerkulov@gmail.com
post-graduate student, Department of obstetrics, gynecology and reproductology

References

Supplementary files