Comparative evaluation of hormonal-metabolic status of endometrial cancer patient´s over the past five decades

Full Text

Факторами риска развития рака эндометрия (РЭ), в соответствии с многочисленными исследованиями, являются некоторые показатели репродуктивной функции женщин, их образ жизни, наследственность, нарушение обменных процессов и гормональные сдвиги [4, 12, 17, 21]. Однако, несмотря на значительные успехи, достигнутые в изучении рака эндометрия, его частота постоянно растет. Так, в Российской Федерации с 2004 по 2014 г. распространенность рака эндометрия выросла с 110,9 до 160,7 случая на 100 000 населения [6], и он продолжает занимать одно из лидирующих мест в структуре онкогинекологической заболеваемости. Целью нашего исследования являлся сравнительный анализ гормонально-метаболического статуса больных раком эндометрия, наблюдавшихся в НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова на протяжении последних 50 лет, для выявления особенностей, которые могли бы способствовать росту заболеваемости и, не исключено, изменять некоторые характеристики самого опухолевого процесса. Материалы и методы исследования В исследование были включены 430 пациенток с впервые установленным диагнозом «рак эндометрия», поступавшие для лечения в отделение онкогинекологии НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова в период с 1965 по 2015 г. Все женщины были разбиты на три группы, отражавшие определенный временной промежуток: группа А - 1965-1967 гг. (91 больная); группа Б - 1995-1999 гг. (193 больных); группа В - 2012-2015 гг. (146 больных). Сведения анамнестического и лабораторного характера о больных, наблюдавшихся в 1965- 1967 гг., были получены из материалов двух кандидатских диссертаций, выполнявшихся в институте [2, 5]. Данные о пациентках за 1995- 1999 гг. взяты из историй болезни, хранящихся в архиве НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова, и включали результаты обследования, проводившегося в лаборатории онкоэндокринологии того же учреждения. Аналогичным образом собирались сведения о больных, обследовавшихся в период 2012-2015 гг. Диагноз заболевания для всех больных был подтвержден гистологически после операции. С учетом современных представлений о морфологических особенностях рака эндометрия архивные гистологические препараты были пересмотрены повторно и дано их подробное описание (эти сведения, дифференцированные по изученным хронологическим периодам, будут - в силу их самостоятельного значения - представлены в отдельной работе). Сравнительная оценка гормонально-метаболического статуса больных раком эндометрия в 1995-1999 и 2012-2015 гг. проводилась с учетом возраста, в котором был диагностирован рак эндометрия, по антропометрическим показателям, состоянию липидного и углеводного обменов, уровню эстрадиола; принимались во внимание также и показатели артериального давления. Для больных, наблюдавшихся в 1965-1967 гг., учитывали только антропометрические показатели, состояние углеводного обмена и величину артериального давления, так как остальные показатели в 60-е гг. определялись методами, не сопоставимыми с методами, использовавшимися в 90-е и 2000-е гг. Исследование антропометрических параметров включало измерение роста и массы тела, окружности талии и бедер (ОТ и ОБ соответственно) с последующим расчетом индексов массы тела (ИМТ) и индекса отношения талии к бедрам (ОТ/ОБ). ИМТ < 25,0 расценивался как нормальная масса тела, ИМТ 25,0-29,99 - как умеренное повышение массы тела, а ≥ 30 - как ожирение. Риск развития метаболических нарушений считался повышенным, если окружность талии была > 80 см, а окружность бедер > 88 см, и существенно повышенным при индексе ОТ/ОБ ≥ 0,85 [25]. Липидный обмен у больных раком эндометрия оценивался по содержанию в сыворотке крови общего холестерина, холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) и триглицеридов, а углеводный - по уровню глюкозы и инсулина в крови натощак и через 2 часа после пероральной (75 г) глюкозной нагрузки (с оценкой таких параметров, как глюкоза 0 и 120 мин и инсулин 0 и 120 мин). Дополнительно рассчитывались гипогликемический коэффициент (глюкоза 120/0) и коэффициент реактивной секреции инсулина (инсулин 120/0). Величину индекса инсулинорезистентности (HOMA-IR) [22] и показатель функциональной способности β-клеток поджелудочной железы (HOMA-b) [23] рассчитывали по формулам НОМА - IR = глюкоза натощак ∙ инсулин натощак , 22,5 НОМА - β = 20 ∙ инсулин натощак глюкоза натощак - 3,3 . Единицы измерения инсулина натощак приведены в мкЕд/мл, глюкозы натощак - в ммоль/л. Индекс HOMA-IR более 2,7 расценивали как повышенный в соответствии с имеющимися рекомендациями, за идеально нормальную функцию β-клеток принимался показатель HOMA-β, равный 100 % [26]. Уровень эстрадиола в сыворотке крови больных определяли в 1995-1999 гг. радиоиммунологическим методом с использованием наборов фирм «Белорис» (Белоруссия) и Farmos Diagnostica (Финляндия), а в 2012-2015 гг. - методом иммуносорбентного анализа (ELISA) с помощью наборов DRG (Германия). Статистический анализ результатов исследования проводился методами параметрической статистики с использованием программы Statistica 8. Результаты и их обсуждение При сравнительной оценке 3 групп женщин, наблюдавшихся в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова по поводу рака эндометрия, установлено, что средний возраст пациенток группы В (2012-2015) на момент установления диагноза был статистически достоверно выше (p < 0,05) возраста пациенток, наблюдавшихся в 1965-1967 и 1995-1999 гг. (группы А и Б). При этом распределение пациенток по возрастным подгруппам показало, что доля больных раком эндометрия старших подгрупп (60- 69 лет, 70 и старше) за 50 лет заметно возросла (табл. 1). Отмеченная тенденция может свидетельствовать о том, что рак эндометрия стал развиваться у женщин в более позднем возрасте. Аналогичные данные получены исследователями, занимавшимися изучением этого вопроса в Португалии и Великобритании [14, 18]. Так, по португальским данным, средний возраст пациенток при первичном установлении диагноза в 1963-1968 гг. был равен 60 годам, в 1991-1993 гг. - 63, а в 2000-2010 гг. - 67 годам [14]. Средний рост пациенток, страдающих раком эндометрия, за последние 50 лет существенно увеличился и оказался достоверно более высоким в группах Б и В по сравнению с группой А, а также в группе В при сравнении с группой Б (p < 0,001) (см. табл. 1). Обсуждая эти сведения, следует в то же время учитывать, что за последние 50 лет произошло увеличение роста населения России в среднем на 5 см и что в 2010-2012 гг. у жительниц России и Санкт-Петербурга в возрасте 55-65 лет он составлял 158,7-161,2 см и 158,5-161,3 см соответственно [8, 9]. В группе В достоверно (p < 0,001) увеличилась масса тела по сравнению с предыдущими периодами наблюдения (1965-1967 и 1995-1999 гг.) в среднем на 12,45 кг и 12,38 кг соответственно (см. табл. 1). Тем не менее увеличение массы тела в сочетании с увеличением роста не позволяет объективно судить об ее избыточности, что заставляет ориентироваться на величину ИМТ. Оценка этого параметра показала, что за последние годы (2012-2015) ИМТ достоверно (p < 0,001) увеличился по сравнению как с 1965-1967 гг., так и с 1995-1999 гг. (на 7,83 и 12,43 % соответственно), причем в особенности за счет больных раком эндометрия с ИМТ ≥ 30 кг/м2 (рис. 1), что отличает эту группу и от здоровых жительниц России и Санкт-Петербурга в период 2010-2012 гг. [9]. Оценивая полученные данные, следует отметить, что распространенность повышенного ИМТ, как косвенного проявления ожирения, примерно с 80-х гг. прошлого столетия возросла среди населения многих стран, что уже давно рассматривается как эпидемия, заслуживающая серьезного внимания [15, 16], и, несомненно, служит одним из стимулов к росту заболеваемости раком тела матки [3, 4, 13, 24]. Такие параметры, как ОТ, ОБ и ОТ/ОБ, наряду с показателями липидного и углеводного обменов, а также - в немалой степени, хотя и неофициально [1, 11, 20] - c массой тела, являются индикаторами риска развития метаболического синдрома, который, в свою очередь, может рассматриваться как фактор риска рака эндометрия [10, 19, 24, 25]. Соответствующие измерения показали, что у больных раком эндометрия с 1995-1999 гг. (группа Б) к 2012-2015 гг. (группа В) ОТ в среднем увеличилась на 7,8 %, а ОБ на 5,2 %. Доля больных, имеющих ОТ > 80 см и ОБ > 88 см, превалировала как в группе Б, так и в группе В, а отношение ОТ/ ОБ > 0,85 было обнаружено в 46,57 и 66,43 % соответственно (см. табл. 1). Повышенные масса тела и величина ОТ и ОБ нередко, хотя и не всегда [3], могут сочетаться с соответствующими лабораторными проявлениями гормонально-метаболических нарушений. Оценка состояния липидного обмена показала, что уровень общего холестерина в крови во всех наблюдаемых группах и подгруппах в среднем не превышал верхнюю границу нормы и оставался на протяжении изучаемого периода на одном уровне (табл. 2). Среднее содержание ХС-ЛПВП и триглицеридов у больных раком эндометрия во всех группах было в пределах нормы, а средний уровень ХС-ЛПНП в 2012-2015 гг. (группа В) превышал норму для здоровых женщин. В то же время с 1995-1999 гг. (группа Б) до 2012-2015 гг. (группа В) средний уровень в крови как ХС-ЛПНП, так и ХС-ЛПВП (несмотря на параллельную тенденцию к повышению триглицеридемии) у больных раком эндометрия достоверно вырос (p < 0,001), свидетельствуя о своеобразных нарушениях липидного обмена у больных раком эндометрия на протяжении времени. Существует немало данных, свидетельствующих о том, что у больных раком эндометрия нередко отмечаются расстройства углеводного обмена по типу нарушенной толерантности к глюкозе или явного сахарного диабета [5, 7]. Исследования показали (см. табл. 2), что уровень глюкозы в крови в точке 0 (т. е. натощак) у больных раком эндометрия на протяжении 50 лет в среднем не превышал 6,6 ммоль/л, однако в 2012-2015 гг. (группа В) он был достоверно выше (p < 0,001), чем у больных в 1965-1967 и 1995-1999 гг. (группы А и Б соответственно). Средний уровень глюкозы в точке 120 мин во всех группах был выше 7,9 ммоль/л, что позволяет предположить наличие сниженной толерантности больных раком эндометрия к глюкозе. О возможном нарушении толерантности к глюкозе косвенно свидетельствует и величина гликемического коэффициента (глюкоза 120/0). Так, для группы А он составил 1,56 ± 0,04, а для групп Б и В - 1,42 ± 0,04 и 1,42 ± 0,14 соответственно (см. табл. 2), отражая больший относительный рост постнагрузочной гликемии в первой из этих групп. Учитывая повсеместно отмечаемую эпидемию диабета и более частое повышение индекса инсулинорезистентности [11, 21], были определены доли больных раком эндометрия, страдающих явным диабетом и имеющих пониженную толерантность к глюкозе (табл. 3) [27]. Анализ показал, что в обследованных группах наблюдается нарастание частоты сахарного диабета на 12,44 % к 2012-2015 гг. по сравнению с 1965-1967 гг. и паралельное снижение частоты нарушений толерантности к глюкозе на 45,46 и 43,8 % в 1995-1999 и 2012-2015 гг. соответственно по сравнению с 1965-1967 гг. Между глюкозой и инсулином существует тесная связь, так как первая обладает способностью стимулировать секрецию инсулина в b-клетках поджелудочной железы, а гиперинсулинемия и инсулинорезистентность, что важно для обсуждаемой проблемы, принадлежат к числу факторов риска развития рака эндометрия [10, 19]. При оценке уровней инсулина 0 и инсулина 120 в сыворотке крови больных раком эндометрия (см. табл. 2) было установлено, что в 2012-2015 гг. наблюдался достоверный рост тощаковой инсулинемии (p < 0,001), что соответствует повышению в этот период массы тела больных. При этом существенно, что эстрадиолемия, по средним данным, в отличие от динамики уровня инсулина к периоду 2012-2015 гг. практически не изменялась (см. табл. 2), не исключено, что это указывает на важность изменений с годами в нестероидной сфере. Коэффициент секреции инсулина (инсулин 120/0) в 1995-1999 гг. превышал 2,9, что можно расценивать как проявление инсулинорезистентности или глюкозоиндуцированного гормонального эффекта. В то же время отношение инсулин 120/0 к 2012-2015 гг. снизилось на 57,26 %, что говорит о более слабом «реактивном» ответе инсулина на глюкозу в группе В. Расчет индексов HOMA-IR и НОМА-β (см. табл. 3) показал их высокое значение у пациенток групп Б и В, хотя статистически значимого различия между сравниваемыми группами выявлено не было (p > 0,05). С другой стороны, высокая доля пациенток с индексом HOMA-IR > 2,7 и ее увеличение в группе В на 30,2 % по сравнению с группой Б свидетельствует о заметном росте инсулинорезистентности среди больных раком эндометрия. Учитывая, что уровень артериального давления является одним из показателей метаболического синдрома, нами оценивались изменения САД и ДАД. Сравнительный анализ показал (см. табл. 2), что средний уровень САД у больных раком эндометрия в группе В (2012-2015) был достоверно ниже (p < 0,001 и p < 0,05), чем у больных групп А и Б (1965-1967 и 1995-1999 гг.). В то же время, несмотря на то, что, как следует из представленных данных, масса тела больных раком эндометрия за 50-летний период наблюдения заметно возросла, нами за тот же период были отмечены противоположной направленности изменения в показателях артериального давления крови (снижение систолического давления и слабовыраженная тенденция к повышению диастолического) (см. табл. 2), что требует дополнительного анализа для объяснения причин подобного явления. Таким образом, за последние 50 лет (с 1965 по 2015 г.) наблюдается постепенное изменение (эволюционирование) некоторых параметров, характеризующих больных раком эндометрия: увеличился их возраст в момент установления диагноза с 57,43 ± 0,91 года в 1965-1967 гг. до 60,66 ± 0,73 года в 2012-2015 гг., произошли изменения антропометрических характеристик (помимо увеличения роста, возросли масса тела, окружность талии и бедер, доля женщин с высоким индексом массы тела). Усилились проявления нарушений липидного и углеводного обмена, включая уровень триглицеридов, гликемии и инсулинемии натощак. Отражая динамику процессов, происходящих с женской популяцией в целом, выявленные сдвиги вместе с тем представляют собой важный компонент условий, способствующих нарастанию частоты заболеваемости раком эндометрия. Ближайшие задачи исследования будут сводиться к сравнению характеристик репродуктивной функции больных женщин и морфологических особенностей опухолевой ткани в упоминавшиеся временные периоды.

About the authors

Alexandra N Baltrukova

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: baltrukovaa@mail.ru

Igor V Berlev

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: i.berlev@gmail.ru
MD, Professor

Lew M Berstein

N.N. Petrov Research Institute of Oncology

Email: levmb@endocrin.spb.ru
MD, Professor

References

Supplementary files