Pre-eclampsia. Selection of obstetric tactics

Full Text

Введение Частота преэклампсии (ПЭ) в мире в среднем достигает ٥-7 % [1-3], ее распространенность среди беременных в Российской Федерации в 2011 году составила 17,4 % от всех закончивших беременность, а в 2012 году - 16,7 % [4]. Преждевременные роды при ПЭ имеют место в ٢٠-30 % случаев, перинатальная заболеваемость составляет 56 %, перинатальная смертность в 3-4 раза превышает популяционную, достигая ١٢ % [2, 5, 6]. По данным отечественных авторов, ПЭ занимает третье место (15-25 %) в структуре материнской смертности [7, 8]. Этиология и патофизиология ПЭ до конца не ясны. Преэклампсия является полиэтиологичным заболеванием, характеризующимся генерализованным эндотелиозом, приводящим к спазму сосудов микроциркуляции, с формированием полиорганной недостаточности [6]. Все чаще в медицинской литературе появляются публикации о роли сосудистых факторов роста в развитии различной акушерской патологии, в том числе и ПЭ [9-12]. Доказано, что ПЭ характеризуется снижением концентрации проангиогенного плацентарного фактора роста (PlGF) и увеличением концентрации антиангиогенных факторов, растворимой ФМС-подобной тирозинкиназы-1 (sFlt-1) и растворимого эндоглина (sEng), в сыворотке крови беременных [11, 12]. Вероятно, дисбаланс про- и антиангиогенных факторов роста играет ведущую роль в патофизиологии ПЭ. Сосудистые факторы роста могут стать связующим звеном между патологической плацентацией и развитием эндотелиальной дисфункции при ПЭ. Тактика ведения беременных с ПЭ и сроки родоразрешения зависят от срока гестации и тяжести заболевания. На сегодняшний день выделяют две степени тяжести ПЭ: среднюю (I степень) и тяжелую (II степень) [6, 7, 13, 14]. Основные критерии тяжести заболевания основаны на данных клинико-лабораторных исследований, которые не всегда объективны и не дают информации об истинной тяжести поражения эндотелия и, следовательно, о масштабах патологического процесса. В нашей работе мы использовали критерии тяжелой степени ПЭ, предложенные European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiolody (2007) [15]. 1.Артериальное давление соответствует как минимум 160/110 мм рт. ст. и более по результатам двух замеров с 6-часовым перерывом. 2.Суточная протеинурия ≥ 2 г/м2 /сут (٣-5 г/л в сутки в зависимости от росто-весовых показателей). 3.Гипоальбуминемия < 18 г/л. 4.Олигурия ≤ 30 мл/ч или ≤ 400 мл/24 ч. 5.Тромбоцитопения (< 100 × 109/л). 6.Задержка роста плода на 4 недели и более. 7.Критические формы ПЭ (тяжелая ретинопатия, острый жировой гепатоз, HELLP-синдром, острая почечная недостаточность, отек легких). В настоящее время основным показанием для родоразрешения беременных с ПЭ при недоношенном сроке гестации является ухудшение клинико-лабораторных данных и (или) ухудшение функционального состояния плода. При ПЭ тяжелой степени единственно правильным лечением признано родоразрешение после стабилизации состояния больной не зависимо от срока гестации. Наиболее спорным, на наш взгляд, является тактика ведения беременных с ПЭ средней степени тяжести в срок до 34 недель. Когда мы говорим о «пролонгировании» беременности при ПЭ с целью стабилизации состояния пациентки, проведении профилактики РДС-синдрома плода, по сути, мы оттягиваем время перехода средней степени тяжести ПЭ в тяжелую, которая требует уже экстренного родоразрешения, а зачастую и проведения реанимационных мероприятий. Крайне актуален вопрос поиска дополнительных критериев, указывающих на утяжеление состояния беременной с ПЭ до появления клинических данных полиорганной недостаточности той или иной степени выраженности, когда, возможно, родоразрешение проводится с опозданием и риск материнских осложнений резко возрастает, вплоть до гибели женщины. В связи с этим определение дополнительных критериев, подтверждающих утяжеление состояния беременной, позволит своевременно начать подготовку к родоразрешению в условиях компенсированного состояния беременной при средней степени тяжести заболевания и определить группу беременных с выраженными нарушениями функции эндотелия при отсутствии клинических проявлениях тяжелой степени ПЭ, требующих досрочного родоразрешения. Цель настоящего исследования: изучение роли про- и антиангиогенных факторов роста в определении степени тяжести ПЭ и оптимизации тактики ведения пациенток. Материалы и методы В соответствии с целью исследования был проведен проспективный анализ течения беременности, родов, послеродового периода и постнатальных исходов у 135 беременных: I группу (основную) составили 50 беременных с ПЭ средней степени тяжести; II группу (сравнения) - 36 беременных с ПЭ тяжелой степени тяжести; III группу (контрольную) - 49 беременных без тяжелых экстрагенитальных заболеваний, с неотягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом и физиологическим течением беременности. Всем беременным проведено традиционное общеклиническое обследование, а также исследование уровня проангиогенного (PlGF) и антиангиогенных (sFlt-1, sEng) факторов в сыворотке крови в сроки гестации 28-34 недели. Исследование проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием коммерческих наборов фирмы R&D Systems (Великобритания) в точном соответствии с рекомендациями фирмы-производителя. Все образцы сыворотки анализировали в дублетах. Математическую обработку полученных данных осуществляли с использованием методов вариационной статистики с помощью пакетов программ Statistica 7 (StatSoft) и Exel 2010 (Microsoft). Все данные представлены как среднее арифметическое ± стандартное отклонение среднего. Сравнение средних осуществляли с помощью двустороннего t-критерия Стьюдента для независимых переменных, разницу между группами считали достоверной при значении p < 0,05. Результаты исследования и обсуждение Период пролонгирования беременностиу пациенток с ПЭ в среднем составил 8,12 ± 1,27 дня (от 0 до 19 суток). Срок родоразрешения у беременных с ПЭ достоверно не отличался и в среднем составил 32,73 ± 0,66 и 33,21 ± 0,5 недели соответственно в I и II группах. Срок родоразрешения беременных группы контроля составил 39,49 ± 0,21 недели, что достоверно больше, чем у беременных с ПЭ (p < 0,05). Все пациентки с ПЭ родоразрешены путем операции кесарева сечения, основными показаниями к которому служили нарастание тяжести преэклампсии (74 %) и (или) ухудшение функционального состояния плода (23 %). В I группе (средняя степень тяжести) средний сывороточный уровень sFlt-1 составил 37058,36 ± 5840,17 пг/мл, что достоверно ниже по сравнению со II группой (тяжелая степень тяжести) и достоверно выше по сравнению с беременными III группы (здоровые беременные): 57927,58 ± 5029,38 и 3299,38 ± 544,19 пг/мл соответственно (p < 0,05) (рис. 1). Средний уровень сывороточного sEng у беременных с ПЭ достоверно выше по сравнению со здоровыми беременными: 69940 ± ± 1235 пг/мл (I группа), 92580 ± 1782 пг/мл (II группа) и 5440 ± 410 пг/мл (группа контроля) соответственно (p < 0,05). Уровень sEng у беременных с тяжелой ПЭ достоверно выше по сравнению с беременными с ПЭ средней степени тяжести (p < 0,05) (см. рис. 1). Средний уровень сывороточного PlGF у беременных с ПЭ достоверно ниже по сравнению со здоровыми беременными: 29,92 ± 5,5 пг/мл (I группа), 18,17 ± 3,01 пг/мл (II группа) и 238,51 ± 66,05 пг/мл (группа контроля) соответственно (p < 0,05). У беременных с ПЭ средней степени тяжести уровень PlGF достоверно выше по сравнению с беременными с тяжелой ПЭ (p < 0,05) (см. рис. 1). Для выявления дисбаланса между про- и антиангиогенными факторами роста нами рассчитан ангиогенный коэффициент К, являющийся отношением sFlt-1/PlGF. Уровень ангиогенного коэффициента К у беременных с ПЭ средней степени тяжести в среднем составил 1675,36 ± 491,09, что достоверно ниже по сравнению с беременными II группы (тяжелая ПЭ) и достоверно выше по сравнению со здоровыми беременными, уровень ангиогенного коэффициента К у которых составил 3478,66 ± 418,45 и 25,28 ± 8,24 соответственно (p < 0,05). Таким образом, изменение концентрации ангиогенных факторов роста более выражено при тяжелой степени ПЭ, что свидетельствует о ключевой роли дисбаланса про- и антиангиогенных факторов роста в развитии клинической картины ПЭ и в изменении ангиогенного статуса в зависимости от клинических проявлений и тяжести эндотелиоза. У беременных I группы сосудистые факторы роста определяли при поступлении (при средней тяжести ПЭ) и непосредственно перед родоразрешением, когда клинико-лабораторные данные свидетельствовали об утяжелении течения ПЭ. При нарастании тяжести ПЭ сывороточный уровень sFlt-1 достоверно увеличился в среднем с 27712,23 ± 5129,5 до 53654,86 ± 12018,42 пг/мл (p < 0,05). Напротив, мы наблюдали достоверное снижение концентрации PlGF в сыворотке крови при нарастании тяжести ПЭ с 39,98 ± 6,68 до 19,4 ± 7,26 пг/мл (p < 0,05). Достоверных отличий между значениями сывороточного sEng при нарастании тяжести процесса не выявлено, однако отмечалась тенденция к увеличению концентрации этого антиангиогенного фактора роста с 62160 ± 1905 до 99980 ± 2678 пг/мл. Средний уровень ангиогенного коэффициента К достоверно увеличивался при утяжелении течения ПЭ с 698,55 ± 60,45 до 3072,83 ± 939,21 (p < 0,05). Нами определена диагностическая ценность метода определения значений сосудистых факторов роста у беременных с ПЭ для оценки степени ее тяжести. Высокочувствительным (62 %) с положительной прогностической ценностью (70 %) и высокоспецифичным (75 %) критерием тяжелой степени ПЭ является снижение проангиогенного сосудистого фактора PlGF до 14,5-42,8 пг/мл, что указывает на прогрессирование патологического процесса у данной категории больных. Таким образом, при нарастании тяжести ПЭ именно снижение проангиогенного плацентарного сосудистого фактора в большей степени, чем другие сосудистые факторы, указывает на усугубление патологического процесса и может быть использовано как дополнительный критерий тяжести ПЭ. В настоящее время период пролонгирования беременности у пациенток с ПЭ средней степени тяжести зависит только от срока гестации, состояния беременной, функционального состояния плода и эффективности терапии. Однако зачастую мы наблюдаем несоответствие характера клинико-лабораторных изменений и выраженности патологического процесса, когда ПЭ средней степени тяжести быстро прогрессирует в тяжелую или в критические ее формы. При анализе полученных данных нами было обнаружено, что значения ангиогенного коэффициента К у беременных с ПЭ средней степени тяжести находились в диапазоне от 480,5079 до 4336,733. У беременных II группы (беременные с тяжелой ПЭ) диапазон значений ангиогенного коэффициента К был от 1235,775 до 5501,467. Значения ангиогенного коэффициента К у беременных с физиологической беременностью находились в диапазоне от 0,66 до 116,55. Соответственно, у части беременных с ПЭ средней степени тяжести уровень ангиогенного коэффициента К соответствовал значениям, характерным для тяжелой ПЭ (рис. 2). В связи с этим мы проанализировали уровни сосудистых факторов роста в зависимости от времени пролонгирования беременности у пациенток с ПЭ средней степени тяжести: Iа подгруппу составили пациентки с ПЭ средней степени тяжести, у которых время пролонгирования беременности превысило 5 суток (n = 21), Iб подгруппу составили беременные со средней степенью тяжести ПЭ, у которых беременность удалось пролонгировать лишь на срок до 5 суток (n = 29). При этом клинико-лабораторные данные соответствовали средней степени тяжести заболевания с отсутствием достоверной разницы между группами (табл. 1). Нами установлено, что у беременных Iа подгруппы ангиогенный коэффициент К составил 698,55 ± 60,45 (480,5079 - 944,4848), что достоверно ниже по сравнению с беременными Iб подгруппы, у которых ангиогенный коэффициент К в среднем равен 2521,94 ± 664,78 (859,1667 - 4336,733) (p < 0,05). При этом период пролонгирования беременности у пациенток Iа подгруппы составил в среднем 11,85 ± 1,61 дня, что достоверно больше, чем у беременных Iб подгруппы, - 4,1 ± 0,69 дня (p < 0,05). Выявлена корреляционная связь между сосудистыми факторами роста, ангиогенным коэффициентом К и длительностью пролонгирования беременности у пациенток с ПЭ средней степени тяжести. Длительность пролонгирования беременности у пациенток с ПЭ средней степени тяжести имеет обратную корреляционную связь с величиной ангиогенного коэффициента К (коэффициент корреляции r = -0,597) и sFlt-1 (коэффициент корреляции r = -0,469) и прямую корреляционную связь с PlGF (коэффициент корреляции r = 0,571) (рис. 3). Таким образом, уровень сосудистых факторов роста и их соотношение с определенной долей вероятности отражают масштабы эндотелиальной дисфункции, что позволяет прогнозировать возможное время пролонгирования беременности у пациенток с ПЭ. На основании результатов получен патент № 2477481 (Российская Федерация). МПК G01N33/49. Способ выбора тактики ведения беременных с преэклампсией средней степени тяжести / О.В. Макаров, Е.В. Волкова, Л.С. Джохадзе, И.Н. Винокурова, Е.Ю. Лысюк, А.В. Кибардин; патентообладатель Закрытое акционерное общество «Протеинсинтез», № 2011141357/15; заявл. 13.10.2011; опубл. 10.03.2013 // Бюлл. - 2013. - № 7. Заключение При нарастании тяжести ПЭ дисбаланс между сосудистыми факторами роста усиливается, что, вероятно, обусловлено утяжелением генерализованного эндотелиоза, следствием чего является нарастание клиники полиорганной недостаточности. При определении степени тяжести ПЭ наряду с клинико-лабораторными показателями в качестве дополнительных маркеров следует учитывать уровень сосудистых факторов роста и ангиогенного коэффициента К. Степень тяжести ПЭ должна определяться не только выраженностью изменений клинико-лабораторных показателей, но и характером и степенью поражения эндотелия и глубиной дисбаланса антиангиогенных и проангиогенных сосудистых факторов, от которых в конечном счете и будет зависеть длительность пролонгирования беременности у пациенток с ПЭ. Высокие значения ангиогенного коэффициента К могут служить дополнительным критерием необходимости родоразрешения у беременных с ПЭ средней степени тяжести. Применение оценки ангиогенного статуса у беременных с ПЭ позволит реально оценить степень выраженности генерализованного эндотелиоза и уровень поражения эндотелия микрососудистого русла у данной категории пациенток для оптимизации сроков родоразрешения и улучшения прогноза для матери и плода.

About the authors

Yuliya E Dobrokhotova

Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov (RNIMU)

Email: pr.dobrohotova@mail.ru
Professor, MD. Head of Department of Obstetrics and Gynecology

Oleg V Makarov

Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov (RNIMU)

Email: profmakarov@mail.ru
Professor, MD. Department Obstetrics and Gynecology

Elena Yu Lysyuk

Institute of Gene Biology, Russian Academy of Sciences

Email: elenlys@gmail.ru
PhD. Laboratory of Gene Therapy, Head of Laboratory

Anton S Olenev

Perinatal center of clinical hospital No 24

Email: felidis@mail.ru
PhD. Deputy chief physician of obstetrics

Pavel A Kouznetsov

Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov (RNIMU)

Email: Poohsmith@mail.ru
PhD, Associate Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology

Lela S Djokhadze

Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov (RNIMU)

Email: anton-b1@mail.ru
PhD, assistant of the Department obstetrics and gynecology

Anna P Osmanova

Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov (RNIMU)

Email: annaosmanova92@mail.ru
clinical intern of the Department of Obstetrics and Gynecology

References

Supplementary files