Risk factors of the previa placenta formation

Full Text

Полное предлежание плаценты является самой опасной плацентарной аномалией, поскольку при отсутствии специализированной медицинской помощи неизбежно заканчивается смертью плода и матери. Возможности ультразвуковой диагностики значительно изменили наши представления о формировании этой патологии. Эхоскопический мониторинг продемонстрировал, что предлежание плаценты при сроке 12-13 недель выявляется не менее чем в 20 % случаев, тогда как к сроку родоразрешения полное предлежание плаценты сохраняется не более чем в 0,5-1,0 % случаев [1-6]. Эти наблюдения индуцировали наш поиск факторов, не только способствующих исходному предлежанию хориона, но и факторов, тормозящих благоприятную миграцию во втором триместре исходно предлежащей плаценты. Отягощенность гинекологического и акушерского анамнезов является доказанным фактором риска патологической плацентации. Эндокринные, иммунные и сосудистые нарушения, обусловленные соматическими заболеваниям, приводят к формированию плацентарной дисфункции. Причинами глубоких гемодинамических нарушений в плаценте, помимо гипертензионного синдрома, являются тромбофилические состояния, роль которых в генезе патологии беременности трудно переоценить [4, 7-12]. В нарушении равновесия гемостатических реакций при беременности определенную роль играют ряд мутаций и полиморфизмов генов, кодирующих факторы системы гемостаза и метаболизма фолатов: фактор V Лейден - FV (G506A), протромбин FII (20210G/A), ген метилентетрагидрофолатредуктазы - MTHFR (С677/Т), ингибитор активатора плазминогена типа 1 - РАI-1 (675 4G/5G), связь которых с предлежанием плаценты не была изучена [13-16]. Целью нашего исследования было выявление факторов риска формирования исходного предлежания плаценты, его сохранения к сроку родоразрешения и неблагоприятных исходов для матери и плода. Для достижения поставленной цели мы наблюдали 220 беременных с полным предлежанием плаценты, выявленном при первом скрининге УЗИ в 12-13 недель. В зависимости от локализации плаценты к сроку родоразрешения они были разделены на две группы: основная группа представлена 70 пациентками с полным предлежанием плаценты, сохранившимся до срока родоразрешения. Группа сравнения представлена 150 беременными с благоприятной миграцией предлежащей плаценты к сроку родоразрешения. Группа контроля сформирована лотерейным методом из 100 беременных с исходно физиологической плацентацией (рис. 1). Диспансеризация и родоразрешение беременных проводились согласно федеральным нормативным документам (Приказ МЗ РФ № 572н от 1 ноября 2012 года «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи по профилю „акушерство и гинекология“ (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)»). Эхографическое исследование плода и доплерометрия проводились в соответствии с приказом № 457 МЗ РФ от 28.12.2000 «О совершенствовании пренатальной диагностики в профилактике врожденных и наследственных заболеваний у детей». Кроме обязательных для беременных клинических и параклинических обследований, предусмотренных директивными документами, всем пациенткам в группах сравнения проводилось молекулярно-генетическое тестирование аллелей генов гемостаза, участников гемостатических реакций и метаболизма фолатов методом ПЦР с выявлением точечных мутаций с аллель-специфичными праймерами с использованием реактивов фирмы НПО «Литех» (г. Москва). Определение проводилось по четырем генам, кодирующим компоненты системы гемостаза и фолатного цикла: фактор V Лейден (FV Arg 506 Gln), протромбин (FII 20210 G/A), ингибитор активатора плазминогена типа 1 (PAI-1(675)4G/5G), метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR С677Т). Материалом для исследования явилась геномная ДНК человека, выделенная из лейкоцитов периферической крови. Все беременные были родоразрешены в условиях клинической базы кафедры акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» МЗ РФ. Гистологическое исследование плацент и удаленных оперативным путем послеродовых маток осуществлялось в патологоанатомическом отделении КГБУЗ «Алтайская краевая клиническая детская больница». Статистическую обработку полученных результатов проводили по общепринятым методам вариационной статистики на персональном компьютере с помощью пакета прикладной статистики Microsoft Excel 2010, Statistica 6.1, Medсalc 9.1.0.1. Выбор методов статистической обработки зависел от типа случайных величин и поставленной задачи исследования. Были использованы параметрический метод (t-критерий Стьюдента), непараметрические методы (U-критерий Манна - Уитни, критерий χ2 с поправкой Йетса на непрерывность, точный критерий Фишера, z-критерий для долей, коэффициент ранговой корреляции Спирмена), вероятностные методы (отношение шансов и относительный риск). Уровень статистической значимости при проверке нулевой гипотезы считали соответствующим p < 0,05. Результаты исследования и их обсуждение Средний возраст пациенток с центральным предлежанием плаценты (основная группа) был значимо (p < 0,001) выше, чем у женщин в группах сравнения и контроля: 31,9 ± 1,7, 27,8 ± 0,8 и 26,7 ± 1,2 года соответственно. Пациентки основной группы значимо чаще имели в анамнезе хронические воспалительные и гормонально зависимые заболевания и, как их следствие, бесплодие (табл. 1). Акушерский анамнез (табл. 2) беременных также имел достоверные различия в зависимости от исходной и окончательной локализации плаценты. Факторами риска формирования предлежания хориона были хронические воспалительные заболевания гениталий (OR = 24,5, Cl (5,8-103,4), р < 0,001), самопроизвольные (OR = 29,0, Cl (3,9-215,8), р < 0,001) и артифициальные (OR = 4,1, Cl (2,1-8,0), р < 0,003) аборты, а также рубцы на матке (OR = 15,2, Cl (2,0-115,4), p < 0,005). Факторами риска сохранения предлежания плаценты до родоразрешения были: гормонально зависимые гинекологические заболевания (OR = 4,3, Cl (2,1-8,9), p < 0,001), бесплодие (OR = 10,5, Cl (4,7-23,3), р < 0,001) и контрацепция внутриматочными средствами (OR = 3,4, Cl (1,4-8,1), р < 0,05). Экстрагенитальные заболевания встречались у беременных группы сравнения и контрольной группы с идентичной частотой (табл. 3) и не влияли на формирование исходного предлежания хориона. У пациенток с предлежанием плаценты к сроку родов значимо чаще, чем у беременных групп сравнения и контроля, имели место артериальная гипертензия (OR = 22,2 Cl (10,0-49,3), р < 0,001), эндокринная патология, преимущественно аутоиммунного генеза (OR = 7,7, Cl (3,7-15,9), p < 0,001), и носительство вирусов гепатита В и С (OR = 41,1, Cl (9,3-18,3), p < 0,001). Наиболее интересные результаты получены нами при оценке встречаемости патологических аллелей генов гемостаза и метаболизма фолатов у беременных в группах сравнения и контроля в зависимости от исходной и окончательной локализации плаценты (табл. 4). Определено, что фактором риска исходного предлежания хориона явилось наличие у беременных ассоциации аномальных аллелей генов гемостаза и метаболизма фолатов, которая увеличивала риск первичной патологической плацентации в 2,7 раза (OR 2,7; 95 % Сl 2,8-3,2; p < 0,01). В свою очередь, при отсутствии благоприятной миграции плаценты к сроку родов достоверно чаще определялись патологическая аллель → 4G гена PAI-1 675 (OR 2,4; 95 % Сl 1,1-5,4; p < 0,05) и ассоциация аномальных аллелей определяемых генов (OR 2,9; 95 % Сl 2,1-4,1; p < 0,01), увеличивая риск сохранения предлежания плаценты в 2,4 и 2,1 раза соответственно. При более детальном рассмотрении носительства патологических аллелей генов гемостаза и обмена фолатов определено, что в группе беременных с предлежанием плаценты к сроку родов из 38 случаев (54,3 %) межаллельных взаимодействий в 31 (81,6 %) выявлено сочетание с аллелью → 4G ингибитора активатора плазминогена типа 1 и в 22 (57,9 %) - наличие патологической аллели → А FV G506 (см. табл. 4). В группе пациенток с физиологической плацентацией ассоциации неполноценных аллелей генов гемостаза и метаболизма фолатов отсутствовали. Все пациентки с предлежанием плаценты были родоразрешены оперативным путем, причем в 92,9 % случаев экстренно по поводу начавшегося кровотечения. Средний срок родоразрешения беременных с полным предлежанием плаценты составил 33,4 ± 0,41 недели. У 32 пациенток, родоразрешенных до 33 недель включительно, аномальные межаллельные ассоциации имели место в 90,6 % случаев (PAI-1-675 → 4G / FV G506 → А - 31,3 % (10); PAI-1-675 → 4G / MTHFR C677Т → T - 43,8 % (14); FV G506 → А / MTHFR C677Т → T - 9,4 % (3) и FII 20210 → A / PAI-1-675 → 4G / MTHFR C677Т → T - 6,3 % (2)), тогда как у 38 родоразрешенных в 34 недели и позже - только в 23,7 % случаев (PAI-1-675 → 4G / FV G506 → А - 13,2 % (5) и FV G506 → А / MTHFR C677Т → T - 10,5 % (4) (p < 0,001). Удаление матки по поводу послеродового кровотечения, не поддающегося консервативной терапии, произведено у 26 пациенток, имевших ассоциации патологических аллелей генов гемостаза и метаболизма фолатов в 92,3 % случаях (PAI-1-675 → 4G / FV G506 → А - в 10 случаях и PAI-1-675 → 4G / MTHFR C677Т → T - в 14 случаях). Истинное вращение плаценты при гистологическом исследовании удаленной матки выявлено у 9 пациенток (34,6 %). Все они (100 %) имели комбинации неполноценных аллелей определяемых генов в сочетании с носительством вирусов гепатита В и С в 77,7 % случаев. Перинатальные потери имели место у 7 (10 %) пациенток с предлежанием плаценты. Все матери погибших плодов и новорожденных имели гипертензионный синдром в ассоциации с аномальным аллелем → А FV G169, сочетавшимся в пяти случаях с аллелем → 4G PAI-1-675 и в двух с аллелем → T MTHFR C677Т. Принимая во внимание вышеизложенные результаты нашего исследования, можно предположить, что предлежание хориона в первом триместре, встречающееся с частотой до 20 % случаев, является вариантом нормы, но ассоциировано с повторной беременностью и анамнезом, отягощенным воспалительными заболеваниями гениталий, репродуктивными потерями, артифициальными абортами и рубцами на матке после кесарева сечения. У пациенток с гипертензионным синдромом и / или носительством ассоциаций аномальных аллелей генов гемостаза и обмена фолатов при доминирующей частоте встречаемости неполноценного аллеля → 4G PAI-1-675 PAI-1 изначально предлежащие хорионы формируются функционально недостаточными плацентами. Высокая частота угрозы прерывания и гипотрофии плода при предлежании плаценты является клиническим подтверждением ее функциональной недостаточности. Можно предположить, что функциональная несостоятельность исходно предлежащей плаценты у таких пациенток определяет невозможность ее благоприятной миграции к сроку родоразрешения, особенно в условиях поствоспалительных и посттравматических изменений в эндометрии, как следствия крайне отягощенного акушерско-гинекологического анамнеза. Неизбежное преждевременное старение несостоятельной предлежащей плаценты уже в начале третьего триместра сопровождается формированием нижнего сегмента как фактора, способствующего ее преждевременной отслойке. Вероятно, в условиях гиперкоагуляции, обусловленной гестационной перестройкой, неполноценная инвазия трофобласта, расстройство перфузии плаценты в результате патологической плацентации приводят к гипоксическим изменениям, повреждению эндотелия и реализации коагуляционных свойств белков, кодируемых аномальными аллелями генов гемостаза и метаболизма фолатов, клиническим проявлением которого являются внутриутробная задержка развития плода, преждевременная отслойка предлежащей плаценты. Подтверждением этого предположения является наличие сочетаний аномальных аллелей генов гемостаза и метаболизма фолатов в 90,6 % случаев у пациенток с преждевременной отслойкой предлежащей плаценты при сроке до 33 недель включительно, тогда как при кровотечении в более позднем сроке - только в 23,7 % случаев (p = 0,001). Таким образом, факторами риска формирования предлежания хориона, наряду с общеизвестными факторами - наличием в анамнезе воспалительных заболеваний гениталий (OR = 24,5, Cl (5,8-103,4), р < 0,001), самопроизвольных (OR = 29,0, Cl (3,9-215,8), р = 0,001) и артифициальных (ОШ = 4,1, Cl (2,1-8,0), р < 0,003) абортов - являются рубцы на матке (OR = 15,2, Cl (2,0-115,4) p = 0,005) и носительство ассоциаций аномальных аллелей генов гемостаза и метаболизма фолата (OR 2,7; 95 % Сl (2,8-3,2); p < 0,01). Факторами риска сохранения предлежания плаценты до родоразрешения являются гормонально зависимые гинекологические заболевания (OR = 4,3, Cl (2,1-8,9), p < 0,001), бесплодие (OR = 10,5, Cl (4,7-23,3), р = 0,001), контрацепция внутриматочными средствами (OR = 3,4, Cl (1,4-8,1), р < 0,05), а также особенности соматическогоздоровья пациентки: гипертензионный синдром (OR = 22,2 Cl (10,0-49,3), p < 0,001), эндокринные заболевания аутоиммунного генеза (OR = 13,3 Cl (3,7-37,9), p < 0,001) и носительство вирусов гепатита В и С (OR = 41,1 Cl (9,3-18,3), р < 0,001), а также наличие патологического аллеля → 4G гена PAI-I-675 (OR 2,4; 95 % Сl 1,1-5,4; p < 0,05) и ассоциация аномальных аллелей генов гемостаза и обмена фолатов (OR 2,9; 95 % Сl 2,1-4,1; p < 0,01).

About the authors

Natalya I Fadeeva

Altai State Medical University

Email: nat2fad@hotmail.com
Professor, Head Department of Obstetrics and Gynecology

Olga A Belnitskaya

Altai State Medical University

Email: belnickaya@yandex.ru
PhD, Associate Professor, Department of Obstetrics and Gynecology

Irina A Myadelets

Diagnostic Center of the Altai Territory

Email: Myad-irina@yandex.ru
MD, obstetrician-gynecologist of perinatal diagnostics department

Galina V Serdyuk

Russian Scientific Center of Hematology

Email: Gvser@mail.ru
MD, senior researcher

Maria G Nikolaeva

Altai State Medical University

Email: nikolmg@yandex.ru
MD, PhD, Associate Professor, Department of Obstetrics and Gynecology

References

Supplementary files