Early prenatal biochemical screening, present state, current problems and options

Full Text

Введение Главной задачей пренатальной диагностики является своевременное выявление врожденной и наследственной патологии и получение максимально точного прогноза для жизни и здоровья плода. Известно, что врожденная патология плода нередко возникает у женщин, не относящихся к группе высокого риска, в том числе и в молодых семьях, с неотягощенным акушерско-гинекологическим или наследственным анамнезом. Важное значение в отборе женщин групп высокого риска по врожденной и наследственной, прежде всего, хромосомной патологии, имеют скринирующие программы, в том числе и программы биохимического скрининга маркерных сывороточных белков (МСБ) в крови беременных женщин. Определение популяционных нормативных значений содержания МСБ в крови матери на разных сроках беременности и оценка значимости тех или иных факторов, влияющих на уровень МСБ, в норме и при патологии плода является первым этапом в развитии массового биохимического скрининга (БС). Следующий этап — оптимизация алгоритма БС и расчета риска рождения ребенка с СД с целью снижения числа ложноположительных результатов и повышения эффективности скрининга МСБ у беременных [4]. В Санкт-Петербурге накоплен многолетний опыт массового пренатального биохимического скрининга, который показал, что его эффективность существенно повышается при переходе от скрининга в 15–17 недель беременности к скринингу в 9–13 недель [2]. Это связано, в первую очередь, с большей «силой» маркеров I триместра, с повышением точности определения уровня сывороточных маркеров (используется иммунофлуоресцентный метод вместо иммуноферментного), с появлением третьего фактора для расчета риска — толщины воротникового пространства (ТВП) по данным УЗИ, проведенного в экспертном учреждении города. В 2009–2011 гг. чувствительность комбинированного скрининга в 9–13 недель беременности составила 96 % (129 из 134 случаев СД у плода) при 7,4 % ложноположительных результатов (ЛПР). В I триместре пороговое значение риска СД было равно 1/250 (0,4 %). Всего в I триместре было обследовано 30 603 пациентки (из них 14 890 (49 %) — 35 лет и более). Высокая доля женщин старше 35 лет объясняется тем, что в рассматриваемый период Комитет по здравоохранению при Правительстве Санкт-Петербурга выделил средства для обеспечения скрининга старшей группы беременных в ранние сроки (распоряжение № 496-р от 28.09.2007). Важно отметить, что комбинированный скрининг в I триместре (охват составил 93 % беременных старшей группы) и массовый биохимический скрининг для молодых беременных во II (88 % охвата) — проводились в полном соответствии с отечественными и зарубежными рекомендациями, и полученные результаты соответствуют лучшим международным показателям [4]. Следует подчеркнуть, что при наличии низкого (менее 0,1 %) риска рождения ребенка с синдромом Дауна по результатам комбинированного обследования (РАРР-А, своб. β-ХГ, ТВП) в 9–13 недель направлять пациентку на скрининг АФП и ХГ во 2-м триместре беременности нет необходимости. Следующий этап обследования для упомянутой группы (она составляет по нашим данным более 76 % беременных) — плановое УЗИ при сроке 18–22 недели беременности (рис. 2) [2]. В 2009–2010 гг. часть врачей ЛПУ 1-го уровня ошибочно продолжали направлять указанных пациенток на повторный биохимический скрининг в 15–17 недель. Подобная ситуация приводила к возникновению излишнего волнения у возрастных беременных и перегрузке приемов генетика. Исследование АФП и ХГЧ во II триместре рекомендуется проводить в случае поздней постановки на учет в женскую консультацию (при сроке более 14 недель), либо при выявлении «пограничного» значения риска (от 1/251 до 1/999 или от 0,4 до 0,1 %) после проведения комбинированного скрининга в 9–13 недель. В 2009–2011 гг. содержание АФП и ХГЧ в крови при сроке 15–17 недель было исследовано у 132 929 беременных (88 % охвата). Группа высокого риска составила 7 311 чел. (5,5 %) (рис. 3). После проведения инвазивной пренатальной диагностики (ИПД) и кариотипирования плода у 2 639 пациенток этой группы было выявлено 33 случая трисомии 21. Среди детей 4 672 беременных высокого риска, отказавшихся от ИПД, в 21 случае диагноз трисомии 21 был установлен постнатально. 34 ребенка с СД родилось в группе низкого риска (125 618 чел.) (частота составила 1/3700). Таким образом, за три последних года среди беременных с высоким риском, установленным в 15–17 недель, был выявлен 1 случай СД на 80 инвазивных процедур. Чувствительность биохимического скрининга составила 61 % (54 из 88) при ЛПР 5,5 %. Анализ биохимических маркеров в крови беременных при СД у плода показывает, что отклонения маркеров от нормы зависят от срока беременности и максимальный сдвиг определяется в ранние сроки — в 9–10 недель (табл. 1). Эффективность выявления плодов с СД с помощью УЗИ и отклонений ТВП также снижается с увеличением срока беременности [9]. За время исследований получены данные о 136 беременных с СД у плода, обследованных в ходе скрининга I триместра (рис. 4). Результаты свидетельствуют о том, что исследование образца крови при сроке 13 недель так же, как и измерение ТВП в этом сроке, приводят к снижению чувствительности скрининга практически до уровня скрининга 2-го триместра. Таким образом, данные убедительно говорят о том, что исследование биохимических маркеров лучше проводить в 9–12 недель, а УЗИ в 11–12 недель беременности. Оптимальным сроком для визита в «Клинику одного дня» (где одновременно осуществляется исследование образца крови и УЗИ) является срок 11–12 недель. В I триместре беременности точность определения копчико-теменного размера (КТР) и ТВП играет решающую роль в расчете индивидуального риска, поскольку уровень маркеров I триместра сильнее зависит от срока беременности. Анализ 1000 безвыборочных направлений к образцам крови показал, что распределение ТВП снижено относительно международных стандартов на 0,3–0,5 мм. После подобного исследования в США авторы сделали вывод о существенном занижении не только ТВП, но и в целом срока беременности (т. е. о занижении КТР) неопытными специалистами УЗД, что снижает эффективность скрининга I триместра на 18 % [7]. Сравним эффективность проведения скрининга в I и во II триместрах. Необходимо отметить, что 12 % пациенток не закончили полное обследование в II триместре и не представили данных УЗ-исследования в 11–13 недель беременности (скрининговые сроки). Таким образом, в расчете индивидуального риска не использовался ультразвуковой маркер — ТВП. Группа высокого риска среди обследованных по всем трем маркерам составила 2 416 беременных (7,9 %). Почти половина беременных высокого риска (1 144 чел.) согласилась на проведение инвазивной диагностики для определения кариотипа плода. Трисомия по 21-й хромосоме выявлена в 100 случаях. Из 1 272 новорожденных, матери которых отказались от кариотипирования плода, у 29 поставлен диагноз — синдром Дауна. Среди пациенток с высоким риском после комбинированного скрининга I триместра выявлен 1 случай СД на 19 инвазивных процедур. Частота рождения ребенка с СД у беременных низкого риска (28 187 чел.) составила 1/5700, т. е. снизилась после проведения скрининга по сравнению с популяционной частотой в 8,1 раза. Эффективность профилактики СД при проведении комбинированного скрининга в 9–13 недель беременности в 4 раза выше, чем при биохимическом скрининге в 15–17 недель беременности. В целом несмотря на высокую выявляемость, необходимо отметить, что в I триместре группа риска остается слишком большой. Одной из причин ее увеличения является проведение селективного скрининга среди беременных старше 35 лет. В группе пациенток до 35 лет, обследованных в 9–13 недель беременности, группа риска составила 4,6 %. Однако в отдельных зарубежных публикациях сообщается о возможности снижения ложноположительных результатов до 2,5–3 % [6]. Основные резервы подобной эффективности комбинированного скрининга кроются в стандартизации определения срока беременности и измерения ТВП. Биохимический скрининг во II триместре беременности основан на постоянном контроле нормативных значений и их коррекции. Разброс в определении срока беременности различными специалистами УЗД нивелируется путем постоянного определения медиан распределения уровня биохимических маркеров. Точность установления срока беременности в 15–17 недель существенна, однако не является критической, поскольку медианы АФП и ХГЧ изменяются достаточно медленно [книга ПД, 2006]. При биохимическом скрининге в 9–13 недель ситуация совершенно иная. Динамика изменений уровня РАРР-А и своб. β-ХГЧ требует точности определения срока беременности до 1 дня. Высокая точность измерения биохимических маркеров I триместра в современных анализаторах остается невостребованной, если разброс срока беременности в протоколах разных специалистов УЗД при одном копчико-теменном размере (КТР) составляет от 4 до 7 дней! Служба пренатальной диагностики уже не раз обращалась с просьбой унифицировать таблицы определения срока беременности по КТР в обследуемом регионе [4]. Для исключения дополнительных погрешностей первичное исследование нормативных значений содержания маркеров в крови жительниц Петербурга в 9–13 недель осуществлялось на одном УЗ аппарате одним специалистом [1]. Опыт проведения скрининга в режиме клиники одного дня показал необходимость постоянного контроля высокого качества УЗИ. Выполнение стандартных условий измерений на УЗ аппарате (унификация измерений) привело к тому, что медианы биохимических маркеров I триместра стабильны в течение 6 лет у всех центров, соблюдающих эти условия [8]! Для повышения эффективности профилактики ВПР и, в первую очередь, синдрома Дауна Правительство РФ приняло решение о повсеместном внедрении раннего скрининга, осуществляющегося с помощью высокоточных анализаторов, и обязательной сертификации врачей-экспертов УЗД с постоянным аудитом качества измерений ТВП (Распоряжение Правительства РФ № 1141 от 17/12/2010, приказ МЗ РФ № 71-н от 01/02/2011 о мероприятиях, направленных на проведение пренатальной (дородовой) диагностики нарушений развития ребенка). Пилотные исследования по эффективности раннего биохимического скрининга в нашей лаборатории начались с 2006 г. В настоящее время мы имеем возможность сравнить различные варианты скрининга. Как следует из таблицы 2 внедрение пренатального скрининга в I триместре значительно (в 2,4 раза) улучшило выявление плодов с СД по сравнению со II триместром (59 % и 25 % соответственно). Это связано не только с большей чувствительностью комбинированного скрининга, но и с тем, что в ранние сроки у пациенток наблюдается большая готовность к дополнительному обследованию. Вместе с тем, следует отметить, что эффективность скрининга зависит не только от сроков беременности, но и от сознательности отношения беременных к пренатальной диагностике вообще и к биохимическому скринингу в частности. В таблице 2 суммированы причины рождения детей с СД в Санкт-Петербурге при скрининге во II триместре (1997–2006 гг.) и после перехода на ранние сроки (2007–2011 гг.). Следует отметить достигнутые за эти годы высокую организованность и взаимодействие медико-генетической службы и ЛПУ города. В 2011 году 93 % беременных старшей возрастной группы участвовали в раннем пренатальном скрининге. Чувствительность скрининга у пациенток старше 35 лет достигла 88 %. При этом, однако, возросло число отказов от инвазивной пренатальной диагностики (ИПД). Причины отказов разные. С одной стороны, всегда найдутся «советчики», даже среди медицинских работников, по некомпетентности преувеличивающие риск прерывания беременности после ИПД. С другой — в последнее время СМИ активно пропагандируют возможности воспитания детей с СД, не предоставляя слова специалистам и лишая женщин объективной информации о состоянии здоровья и обучения детей с данной патологией. Давно назрела необходимость создания единой базы скрининга, ведь получив ответ с высоким риском рождения ребенка с СД в одной лаборатории, беременная стремится переделать его в другой, естественно, в более поздние и менее информативные сроки и теряет драгоценное время проведения обследования. Возникла и новая ситуация — за последние годы 9 женщин отказались от прерывания беременности, уже зная кариотип плода и диагноз будущего ребенка. К сожалению, родившиеся больные дети были сразу же переданы на попечение государства. Опыт комбинированного скрининга у 30 000 беременных Санкт-Петербурга позволяет выявить основные трудности перехода на массовый скрининг в 9–13 недель беременности. Во-первых, необходимо четкое соблюдение сроков направления беременных на обследование. Во-вторых, судя по текущим протоколам УЗИ в 10–14 недель, наблюдается общая тенденция к занижению срока беременности и величины ТВП (в 80 % протоколов из ЛПУ 1-го уровня ТВП = 1 мм), что приводит к некорректной оценке отклонений биохимических маркеров и неинформативной оценке риска рождения ребенка с СД. В-третьих, для полноценного скрининга 60 000 беременных города не хватает высокопрофессиональных специалистов УЗД и не существует законодательных механизмов, обеспечивающих постоянное совершенствование их навыков и контроль качества измерения КТР и ТВП. И, наконец, необходимо создать общегородскую сеть пренатального скрининга, объединяющую как все лаборатории, определяющие биохимические маркеры, так и УЗ кабинеты. Применение подобной базы данных поможет оперативно выявить беременных, обследование которых является неполным, и обеспечить итоговый комбинированный расчет риска. Переход к раннему пренатальному скринингу необходимо осуществлять, сохранив все достижения городской службы пренатальной диагностики, дополнив и усилив работающий в городе алгоритм обследования беременных несколькими высокотехнологичными центрами «Клиники одного дня».

About the authors

Tat'yana Konstantinovna Kascheeva

D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, Northwest Branch of the Russian Academy of Medical Sciences

Email: tkklpd@mail.ru
leading researcher, Doct. Biol. Sci

Yukiya Anatolevna Nikolaeva

D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, Northwest Branch of the Russian Academy of Medical Sciences

OB/GYN doctor

Vladislav Sergeevich Baranov

D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, Northwest Branch of the Russian Academy of Medical Sciences

Email: iagmail@ott.ru
professor, chief of the Laboratory for Prenatal Diagnosis

Konstantin Romanovich Karpov

City Medical Genetic Center

Deputy Head of the Clinic, PhD

Nataliya Vasilevna Vokhmyanina

City Medical Genetic Center

chief of biochemical laboratory, Ph.D

Olga Panteleymonovna Romanenko

City Medical Genetic Center

Head of the Clinic, Doct.Med.Sci

References

Supplementary files