Prognostic and predisposing risk factors for perinatal pathology in women with various forms of hyperhomocysteinemia

Full Text

Ежегодно в России рождается более 50 тысяч детей с пороками развития. Врожденные аномалии стоят на первом месте в структуре детской заболеваемости, инвалидности и смертности [1]. В 50 % случаев — это летальные и тяжелые пороки, именно к таким относят дефекты нервной трубки (ДНТ), на долю которых приходится до 75 % среди пороков, ассоциированных с гипергомоцистеинемией [7]. Одной из основных причин формирование дефекта замыкания нервной трубки является нарушение миграции эпителия под действием гомоцистеина, и его ингибирующим влиянием на актиновые миофиламенты [3]. Установлена связь нарушения метаболизма гомоцистеина с развитием скелетных дисплазий, пороков почек и сердечно-сосудистой системы, орофасциальных дефектов, отмечено повышение уровня гомоцистеина при синдроме Дауна [4]. Сегодня изучены патогенетические механизмы осложненного течения беременности и патологии плода, обусловленные гипергомоцистеинемией [10]. Фолатная терапия определена как мероприятие патогенетической профилактики. Предложены пути реализации фолатной программы, однако до сих пор, по статистике, каждый год в мире рождается 500 000 детей с пороками [5], обусловленными гипергомоцистеинемией. Кроме того, окончательно не решен вопрос о дозировке фолиевой кислоты, так как установлено, что доза до 400 мкг/ сут. снижает на риск дефектов нервной трубки на 70 %, а прием до 5000 мкг снижает риск аномалий только на 80 % [6]. Увеличение дозы несколько снижает частоту врожденных пороков, но при этом повышается риск рака молочной железы, так как избыток синтетической фолиевой кислоты усиливает экспрессию и блокирует апоптоз злокачественных клеток [13]. До настоящего времени нет данных, объясняющих, почему фолатная терапия не у всех снижает риск развития врожденного порока, какие факторы повышают риск реализации ВПР. В связи с чем, особую актуальность представляют прогнозирование факторов риска и неблагоприятных перинатальных исходов, ассоциированных с гипергомоцистеинемией. Целью данного исследования явилось установление значимости предрасполагающих и прогностических факторов риска у женщин с приобретенной и наследственной формой гипергомоцистеинемии для обоснования времени начала и объема мероприятий профилактики ВПР. Материал и методы. С целью оценки значимости причин врожденных пороков нервной трубки на базе Краевого Перинатального центра Алтайского края проведен анализ пороков за пятилетний период (2005–2009). Выявлено 67 женщин с повышенным уровнем гомоцистеина и аномалиями плода в анамнезе, обусловленными гипергомоцистеинемией, которые составили основную группу. При этом в 60,7 % случаев женщины при данной беременности получали фолатную терапию со времени постановки на диспансерный учет (11,9 ± 0,05 недель). В группу сравнения вошли 66 женщин с референсными значениями гомоцистеина, беременность которых закончилась рождением здоровых детей. Проведен медико-социальный аудит — изучение анамнеза, выявление прогностических и предрасполагающих факторов гипергомоцистеинемии путем анкетирования и интервьюирования. В группах сравнения исследованы генетические факторы тромбофилии (мутации C677T в гене MTHFR, G1691A (Leiden) в гене фактора V, G20210A в гене протромбина, ингибитор активности плазминогена -PAI 1 (5G > 4G) методом аллель — специфической ПЦР и система гемостаза (тромбоцитарная, прокоагулянтная и противосвертывающая ). Расчет значимости прогностических и предрасполагающих факторов заключался в оценке их с помощью вероятностного метода — отношения шансов (ОШ). Статистическая обработка данных проведена с использованием критерия хи-квадрат с поправкой Йетса и Фишера, с использованием рангового дисперсионного анализа Краскела-Уоллиса, попарное сравнение групп было проведено с использованием критерия Ньюмана-Кеулса. Результаты и обсуждение В структуре врожденных пороков удельный вес аномалий, ассоциированных с гипергомоцистеинемией, составил 24,4 %, что в 3,5 раз (p < 0,05) превышает общепопуляционный показатель — 7 % [2]. В 92,5 % случаев установлен дефект формирования нервной трубки, практически в каждом втором случае (46,2 %), он сочетался с пороками развития других систем органов: атрезия и стеноз тонкого и толстого кишечника, агенезией почек, костными деформациями и пороками сердца. В 7,5% случаях были выявлены расщелины твердого и мягкого неба, губы. Фетотоксическое воздействие гомоцистеина на плод обусловлено нарушением миграции эпителия и производных эктодермы, нарушением метилирования ДНК в период формирования систем органов, нервной трубки и лицевого скелета [8]. Причем, у 60,7 % женщин, получавших во время данной беременности гомоцистеинкоррегирующую терапию с момента диспансерного учета (11,9 ± 0,05 недель), не было выявлено достоверного различия по степени тяжести порока по сравнению с женщинами, которые в течение беременности фолаты не получали, что было обусловлено поздним сроком начала терапии, так как критическим периодом для формирования врожденного порока является срок от 3 до 6 недель беременности, главным образом, для дефектов нервной трубки этот период — 21– 28 день гестации. У большинства (79 %) женщин наблюдался полиморфизм гена метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR с.665 С > T. В 32 % случаев наследственная гипергомоцистеинемия сочеталась с другими генетическими тромбофилиями, что могло явиться дополнительным фактором для сосудистых осложнений при беременности. Среди генетических тромбофилий чаще встречался (41,2 %) полиморфизм G20210A в гене протромбина, мутация G1691A фактора Leiden была установлена у 35,3 % обследованных женщин, и у 23,5 % установлен полиморфизм гена ингибитора активности плазминогена — PAI 1 5G > 4G. Приобретенная гипергомоцистеинемия встречалась в 3 раза реже — в 21 % случаев (рис. 1). Для установления значимости факторов риска перинатальной патологии с учетом формы гипергомоцистеинемии были выделены три подгруппы. В первую подгруппу вошли 14 женщин с приобретенной формой гипергомоцистеинемии, вторую подгруппу составили 36 пациенток с генетически обусловленной формой гипергомоцистеинемии, представляющей полиморфизм ферментов MTHFR. Третью групп представили 17 женщин с наиболее тяжелой, сочетанной патологией — генетически обусловленной формой гипергомоцистеинемии и такими формами тромбофилий как: мутация G1691A в гене фактора V (Leiden), мутация в гене протромбина G20210A, мутация PAI 1 (5G > 4G) (рис. 2). У женщин с генетически обусловленной формой гипергомоцистеинемии в сочетании с другими видами тромбофилий расчет прогностических критериев установил максимальную значимость такого критерия как «синдром потери плода», отношение шансов (ОШ) составило 8,5, доверительный интервал (ДИ) установлен в пределах: 95 %; 1,1–21,3. Меньшую прогностическую значимость имел факт наличия самопроизвольного выкидыша в анамнезе (OШ = 6,1; 95 %, ДИ (1,2– 14,7). Статистически значимо чаще у носительниц мутации PAI-1 встречались два и более случая самопроизвольного прерывания беременности (p = 0,0019). Наиболее выражены изменения показателей гемостаза были у носительниц полиморфизма гена, при этом в каждом случае у женщины с мутацией PAI-1 (4G/5G) наблюдалась гиперагрегация тромбоцитов с АДФ (p = 0,0013), снижение показателей АПТВ (p = 0,006), угнетение фибринолиза (p = 0,014). У пациенток с генетически обусловленной ГГЦ синдром потери плода имел меньшую прогностическую значимость (ОШ = 6,1; 95 %, ДИ (6,1–19,1), также как и самопроизвольный выкидыш (ОШ = 5,6; 95 %, ДИ (2,1–14,3). Наименьшее значение отношения шансов прогностических факторов отмечено у пациенток с приобретенной формой гипергомоцистеинемии: синдром потери плода (ОШ = 4,8; 95 %, ДИ(1,1– 21,3) и самопроизвольный выкидыш (OШ = 4,2; 95 %, ДИ(1,2–14,7), что, вероятно, можно объяснить отсутствием изменений в системе гемостаза. Семейный тромбофилический анамнез (острые нарушения кровообращения у близких родственников в возрасте до 55 лет) статистически более значимым был у женщин с генетически обусловленной гипергомоцистеинемией в сочетании с тромбофилическими мутациями, значимость этого фактора составила ОШ = 6,1 (95 %, ДИ (1,7–20,5), у женщин с полиморфизмом MTHFR без сопутствующих тромбофилий этот показатель имел меньшее значение (ОШ = 5,3; 95 % ДИ (1,9–15), еще меньшее значение в качестве прогноза имел этот фактор в группе женщин с приобретенной формой гипергомоцистеинемии (OШ = 4,7; 95 % ДИ (1,2–17,9) (рис. 3). У женщин с приобретенной формой гипергомоцистеинемией наиболее значим был алиментарный фактор (OШ = 7,5; 95 % ДИ (1,9–28,9). У женщин с сочетанием тромбофилий и генетически обусловленной гипергомоцистеинемии вероятность прогноза ВПР по данному фактору была менее значима (ОШ = 5,4; 95 % ДИ (1,4– 20,04), и (ОШ = 5,0; 95 % ДИ (1,6–14,8) при полиморфизме MTHFR. Предрасполагающим фактором формирования гипергомоцистеинемии явилась патология желудочно-кишечного тракта (хронический гастрит, хронический дуоденит), ассоциированная с синдромом мальабсорбции, и обуславливающая нарушение всасывания фолатов и кобаламина [12]. Патология желудочно-кишечного тракта явилась основной причиной нарушения метаболизма фолатов у женщин с приобретенной формой, у данной группы женщин установлено максимальное значение отношения шансов (ОШ = 6,6; 95 % ДИ (1,9–23), несколько меньшие значения в группе с генетически обусловленной гипергомоцистеинемией в сочетании с другими формами тромбофилий ОШ = 5,6 (95 % ДИ (1,7–17,8) — и у женщин с полиморфизмом MTHFR без сопутствующих тромбофилий — ОШ = 5,6 (95 %, ДИ (2,2–14). Хроническая патология почек (пиелонефрит, мочекаменная болезнь), приводящая к снижению экскреции гомоцистеина, и повышению его концентрации в плазме крови [11], так же была более значима у женщин с приобретенной формой гипергомоцистеинемией (ОШ = 6,7; 95 % ДИ (1,6–28,1), менее значим этот фактор оказался в группе с генетически обусловленной гипергомоцистеинемией (ОШ = 5,3; 95 % ДИ (1,6–17) и у женщин с генетической гипергомоцистеинемией в сочетании другими формами тромбофилии (ОШ = 5,1; 95 % ДИ (1,2–20,3). Эндокринные заболевания (сахарный диабет, гипотиреоз), влияющие на обмен рибофлавина и фолатов [9], статистически значимо выражены были у женщин с приобретенной формой гипергомоцистеинемии (ОШ = 4,7; 95 % ДИ (1,3–16,9). Менее значимыми эти показатели были у женщин с сочетанием генетической формой гипергомоцистеинемии и тромбофилий (ОШ = 3,4; 95 % ДИ (1,02–11,6) и у пациенток с полиморфизмом MTHFR (ОШ = 3,1; 95 %, ДИ (1,2–8,5). Повреждающий эффект воздействия на систему гемостаза комбинированных оральных контрацептивов (КОК) определили более высокую степень реализации ВПР у женщин с генетически обусловленной гипергомоцистеинемией, которые сочетались с тромбофилическими мутациями ОШ = 6,4 (95 %, ДИ (1,9–21,5), и без сопутствующих тромбофилий ОШ = 4,6; (95 % ДИ (1,7– 12,5), по сравнению с женщинами с приобретенной гипергомоцистеинемией (ОШ = 4,03; 95 %, ДИ (1,1–15,1). Фактор курения (более 20 сигарет в день) также определял большую вероятность реализации ВПР у женщин с сочетанием генетически обусловленной гипергомоцистеинемии и других форм тромбофилии (ОШ = 6,4; 95 % ДИ (1,9– 21,5), такую же степень риска он представлял у пациенток с полиморфизмом MTHFR (ОШ = 5,8; 95 % ДИ (2,1–15,6). Менее значимым в прогнозе ВПР фактор курения оказался у женщин с приобретенной гипергомоцистеинемией (ОШ = 5,4; 95 % ДИ (1,5–19,7 ) (рис. 3). Таким образом, в качестве прогностических критериев наследственной формы гипергомоцистеинемии и, следовательно, врожденных пороков нервной трубки необходимо учитывать: наличие синдрома потери плода и невынашивания раннего срока беременности в акушерском анамнезе, а также неблагоприятного тромбофилического анамнеза родственников. Вероятность риска формирования ВПР возрастает при курении (более 20 сигарет) и длительном использовании КОК (более 6 месяцев). Учитывая возможный вариант сочетанности тромбофилий и нарушений системы гемостаза у женщин с наследственной формой тромбофилии, их необходимо исследовать при формировании групп риска. Профилактическую терапию необходимо проводить с этапа прегравидарной подготовки, так как формирование пороков развития происходит в период с 3 по 6 неделю гестации, при этом показана не только фолатная терапия в терапевтической дозе, но и коррекция сопутствующих изменений системы гемостаза. Приобретенную форму гипергомоцистеинемии возможно прогнозировать у женщин при хронических заболеваниях желудочно-кишечного тракта, сопровождающихся синдромом мальабсорбции (хронический гастрит, гастродуоденит), заболеваниях почек (хронический пиелонефрит, гломерулонефрит, мочекаменная болезнь) и эндокринной патологии (сахарный диабет, гипотиреоз). Тактика ведения предполагает начало проведения фолатной терапии также с прегравидарного этапа, так как в этом случае формируются такие же пороки по степени тяжести, как и при врожденных формах гипергомоцистеинемии. У женщин с приобретенной формой гипергомоцистеинемии на этапе прегравидарной подготовки имеет значение компенсация экстрагенитальной патологии, обуславливающей нарушение метаболизма гомоцистеина.

About the authors

Valentina Andreyevna Guryeva

Altai State Medical University

Email: kostkinayana@yandex.ru
doctor of Medical Sciences, Professor, Department of Obstetrics and Gynecology

Yana Mikhaylovna Kostkina

Altai State Medical University

Email: kostkinayana@yandex.ru
postgraduate, Department of Obstetrics and Gynecology FPK and PPS

References

Supplementary files