Particularity of genetic counseling in case of a family carriers of structural aberration of chromosome 6

Full Text

Введение Современная медико-генетическая служба призвана оказывать населению широкий спектр медицинских услуг, от первичного осмотра пациента и консультирования семьи до проведения пренатальной диагностики с целью раннего выявления пороков развития и генетических нарушений у потомства. Эффективность и своевременность данных мероприятий определяется слаженностью работы отдельных звеньев службы, техническими возможностями, опытом персонала. Ниже приводится случай из практики МГК, демонстрирующий его возможности и место в современном здравоохранении. Описание и анализ случая В медико-генетической консультации ГАУЗ КОКБ (г. Кемерово) наблюдалась пациентка И. с грубой задержкой развития. В возрасте 2 лет обследуемая не сидит, не ползает, не встает. Установлен отягощенный перинатальный анамнез: развитие 2-й беременности протекало на фоне курения матери, угрозы прерывания беременности, гестоза, многоводия, задержки развития плода. Вместе с тем наследственность по врожденной патологии, в том числе ВПС, не отягощена. В семье есть здоровый ребенок, мальчик 7 лет. Пробанд рождена в сроке 34-35 недель весом 1800 г, длина тела 44 см. Установлены ВПС, тетрада Фалло, в возрасте 8 мес. проведена операция. По результатам УЗИ головного мозга выявлена вентрикуломегалия. При осмотре генетиком у пациентки И. выявлены множественные аномалии и микроаномалии развития. При несколько дисгармоничном телосложении голова брахицефальной формы, короткая шея. Отмечены выраженные челюстно-лицевые дисморфии: микрофтальмия, птоз век, широкий кончик носа, микростомия, опущенные углы рта, укороченный фильтр, высокое готическое нёбо. Ушные раковины диспластичные с гипоплазией завитка. Выявлены аномалии конечностей: клинодактилия мизинца, камптодактилия 3-4 пальцев рук, высокое стояние 2 пальцев стоп. Собеседование с матерью И. и анализ результатов обследования во время беременности показали невозможность идентификации признаков патологии у плода в данном случае. В соответствии с действующими нормативами женщина проходила трехкратное УЗ-обследование по месту жительства, по результатам которого не были выявлены пороки развития плода на всех этапах исследования. Концентрации сывороточных биохимических маркеров, анализируемых у беременной, находились в рамках популяционного уровня, характерного для региона. Результаты такого ретроспективного анализа состояния беременности не кажутся удивительными с учетом того, что выявляемые в ходе массового обследования беременных УЗ- и биохимические маркеры патологии плода ориентированы в первую очередь на выявление анеуплоидий, сопровождающихся грубыми пороками развития, которые отсутствовали у пробанда И. С другой стороны, для эффективного выявления врожденных аномалий на поздних этапах развития плода требуются высокие технические возможности и соответствующая квалификация персонала, недоступные в ряде территориальных женских консультаций, как в рассматриваемом нами случае. По результатам осмотра И. было назначено цитогенетическое исследование. Анализ кариотипа показал наличие у пациентки частичной моносомии 6q с разрывом в сегменте q24 (рис. 1). Для уточнения происхождения аберрации было дополнительно проведено кариотипирование родителей И. Носителем аномалии оказался отец пациентки. Помимо делетированной хромосомы, во всех изученных клетках периферической крови мужчины присутствовала дополнительная маркерная хромосома (рис. 2). Морфология маркера, а также отсутствие каких-либо заметных клинических нарушений позволили сделать заключение о наличии у мужчины сбалансированной хромосомной аберрации, делеции хромосомы 6 при сохранении в клетке ее фрагмента. Формула его кариотипа определена как 47,XY,del(6)(q24),+mar. Таким образом, с учетом данной находки установлена окончательная формула кариотипа И., 46,XX,del(6)(q24)pat. Вместе с тем имеющиеся в нашем распоряжении цитогенетические методы не позволили установить происхождение и структуру маркерной хромосомы у отца пробанда. Для этого мужчине было рекомендовано проведение высокоточной процедуры FISH-анализа в одном из федеральных медико-генетических учреждений. На момент написания статьи такого исследования проведено не было. Цитогенетическое исследование с однозначным установлением хромосомной аномалии позволяет провести сравнительный анализ данного случая и имеющихся литературных данных. Это поможет предположить исход носительства выявленной хромосомной аберрации, выявить возможные угрозы здоровью и спланировать характер медицинской помощи пациенту в дальнейшем. Ситуация осложняется вероятным влиянием на развитие обследуемой во внутриутробный период дополнительных негативных факторов. Поэтому по возможности следует отличить эффекты самой хромосомной аномалии от дополнительных тератогенных воздействий. В каталоге несбалансированных хромосомных аберраций у человека Schinzel приводит результаты обследования нескольких пациентов с делецией длинного плеча хромосомы 6(q24 → qter). Наиболее универсальные черты (микроцефалия, задержка психомоторного развития, расщепленное нёбо, диспластичные и низко расположенные уши и др.) нельзя считать специфическими атрибутами данной генетической аномалии. С другой стороны, каждый из пробандов имел какие-либо характерные отличия. Так, у 2-месячной пациентки выявлены гидроцефалия и микрофтальмия, 4-летний мальчик имел аномалию легочной вены и необычные кожные и ногтевые дефекты на пальцах рук, а у 4-летней девочки обнаружены косолапость в сочетании с рядом минорных аномалий [5]. О пороках сердечно-сосудистой системы при наличии терминальной делеции 6(q24.3) сообщают Meng et al. (1992). У 4-месячного пациента эхокардиография выявила дефект межжелудочковой перегородки и открытый артериальный проток как важнейшие элементы тетрады Фалло. Аналогично нашему наблюдению у ребенка обнаружены многочисленные челюстно-лицевые аномалии, в том числе арковидное нёбо (сопровождавшееся расщелиной мягкого нёба), микрогнатия. Шея короткая, имелись также дисморфии конечностей, не вполне соответствующие наблюдаемому нами случаю. Как и в предыдущих наблюдениях, авторы выявили у пациента уникальные черты: отсутствие мозолистого тела и имперфорированный анус [3]. Boy et al. (1998) попытались систематизировать результаты описания более 20 случаев делеций длинного плеча хромосомы 6 разной протяженности, от q21 → qter до q26 → qter, с целью определения постоянных диагностических признаков «синдрома терминальной делеции 6q». Наиболее универсальными были задержка психомоторного развития, гипотония, челюстно-лицевые дисморфии, деформированные и смещенные ушные раковины, короткая шея, аномалии конечностей и дефекты сердечно-сосудистой системы. Собственное изучение авторами случая del (6) (q22 → qter), в частности, выявило у новорожденного тетраду Фалло [2]. Наконец, в недавно опубликованной работе Nair et al. (2012) приводят клиническое описание 1,5-годовалой пациентки с кариотипом 46,XX,del(6) (q24 → qter). Многие черты совпадали с выявленными в нашем случае аномалиями. Прежде всего, авторы обратили внимание на дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородок и наличие открытого артериального протока. Отмечены брахицефалия, короткая шея. Многочисленные челюстно-лицевые дисморфии в числе прочих включали гипертелоризм, широкую спинку носа, высокое арковидное нёбо, микроретрогнатию, низко посаженные деформированные уши. В целом пациентка характеризовалась выраженной задержкой психомоторного развития и гипотонией, а МРТ головного мозга выявила частичный агенез мозолистого тела, двустороннее увеличение субарахноидального пространства и расширение третьего и латерального желудочков [4]. Таким образом, сопоставляя собственные данные с материалами других исследований, можно заключить, что выявленные у пациентки И. пороки развития и дисморфии не могут быть следствием только отягощенной беременности. Напротив, данные литературы свидетельствуют о наличии у обследуемых с частичной моносомией 6q ряда часто повторяющихся признаков, таких как пороки сердечно-сосудистой системы и челюстно-лицевые аномалии. К сожалению, нам не удалось обнаружить информацию о продолжительности жизни и состоянии здоровья пациентов с указанной хромосомной аберрацией в старшем возрасте. На момент проведения цитогенетического обследования семьи мать И. была беременна, женщине предложена процедура пренатальной инвазивной диагностики, несмотря на отсутствие пороков развития плода по результатам УЗИ в первом триместре беременности. Это обосновано тем фактом, что рождение в семье ребенка с хромосомной патологией или носительство семейной хромосомной аномалии является достаточным показанием для проведения пренатальной инвазивной диагностики, а методы неинвазивного исследования плода в данном случае не являются достаточно информативными. В сроке 15 недель и 3 дней беременности женщине проведена аспирация ворсин хориона, все манипуляции с биологическими образцами проводились согласно ранее опубликованным рекомендациям [1]. У плода был выявлен аномальный кариотип 46,XY,del(6)(q24) pat (рис. 3). Результаты цитогенетического исследования были доведены до сведения обследуемой врачом-генетиком, после чего женщиной было принято решение о прерывании беременности. В соответствии со случайным принципом сегрегации хромосом при гаметогенезе вероятность унаследовать плодом отцовскую аномальную хромосому в каждом из последующих зачатий составляет 50 %. Поэтому последующие беременности в данной семье также должны протекать под пристальным вниманием врачей-генетиков и сопровождаться инвазивной пренатальной диагностикой частичной моносомии 6q.

About the authors

Aleksey Nikolayevich Volkov

Kemerovo State Medical Academy

Email: volkov_alex@rambler.ru
senior research assistant, Central research laboratory

Rimma Vitalievna Olennikova

Kemerovo regional clinical hospital

geneticist, medical-genetic consultation unit

Oksana Ivanovna Ritenkova

Kemerovo regional clinical hospital

laboratory geneticist, medical-genetic consultation unit

References

Supplementary files