EFFICACY OF GONADOTROPIN-RELEASING HORMONE AGONISTS TREATMENT OF THE SIMPLE ENDOMETRIAL HYPERPLASIA IN WOMEN OF REPRODUCTIVE AGE WITH OBESITY

Full Text

В течение многих лет патологические пролиферативные изменения эндометрия являются одной из наиболее актуальных проблем гинекологии, что обусловлено ростом заболеваемости гиперпластическими процессами эндометрия (ГПЭ), в том числе у женщин репродуктивного возраста [1, 3, 6, 8]. Несмотря на совершенствование методов лечения, наблюдается тенденция к рецидивирующему течению ГПЭ, заболевание часто прогрессирует с развитием предраковых форм [3, 8, 11]. Частота рецидивирующего течения гиперплазии эндометрия после гормональной терапии, по данным различных авторов, составляет от 2,5 % до 39,2 % — 64,7 % [3, 14, 12, 10, 15]. Гиперпластические процессы эндометрия в сочетании с ожирением многие исследователи относят к предраковому процессу эндометрия [2, 4, 8, 11]. Сложность ведения женщин с ожирением и ГПЭ состоит в том, что назначаемая гормональная терапия в большинстве случаев усугубляет имеющиеся метаболические нарушения, проявления дислипидемии, нарушения углеводного обмена, приводит к прогрессирующей прибавке массы тела, что способствует рецидивирующему течению заболевания и неэффективности традиционной гормонотерапии [8, 11]. Клинический аспект проблемы состоит в реальной возможности профилактики гормонозависимых опухолей путем нормализации нарушенных функций в репродуктивной системе (восстановление овуляции, устранение гиперэстрогении) и компенсации метаболических нарушений (лечение ожирения, коррекция гиперлипидемии и гипергликемии) [2]. Для гормонального воздействия на гиперплазированный эндометрий в настоящее время применяют прогестагены, комбинированные эстроген-гестагенные препараты, антиэстрогены, антигонадотропины, агонисты гонадолиберина [5, 9, 7, 13, 16]. Целью настоящей работы была оценка эффективности и безопасности гормональной терапии ГПЭ у женщин с ожирением агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ), прогестинами и комбинированными эстроген-гестагенными препаратами. Материалы и методы Дизайн исследования: проспективное, рандомизированное, открытое, сравнительное. В исследование включено 105 пациенток репродуктивного возраста с ожирением, страдающих ГПЭ. Критериями включения в исследование являлись репродуктивный возраст женщин, морфологически верифицированный диагноз ГПЭ (простая без атипии гиперплазия эндометрия), наличие ожирения I–II степени, желание пациентки участвовать в исследовании и соблюдать протокол. Критерии исключения: возраст менее 18 и более 45 лет, атипическая гиперплазия и рак эндометрия, морбидное ожирение (ИМТ 40 кг/м 2 и более), злокачественные новообразования другой локализации, алкогольная и наркотическая зависимость, гиперпролактинемия, беременность, лактация, тяжелая артериальная гипертензия, сахарный диабет, острый тромбофлефит или тромбоэмболия, желтуха, острые заболевания печени, почечная недостаточность, предшествующая терапия гормональными препаратами в течение 6 месяцев до включения в настоящее исследование, участие в других клинических испытаниях. Протокол исследования включал 6 визитов. Визит 0 включал: физикальное и антропометрическое обследование, определение гормонально-метаболического профиля, гистероскопию, выскабливание полости матки с гистологическим исследованием эндометрия; визит 1: оценка критериев включения и исключения, рандомизация, назначение лечения; визит 2 (через 3 месяца после начала лечения): клиническая оценка эффективности лечения и УЗИ (толщина эндометрия); визит 3 (через 6 месяцев после начала лечения): клиническая оценка эффективности лечения, УЗИ (толщина эндометрия), биопсия эндометрия; визит 4 (через 12 месяцев после начала лечения): клиническая оценка эффективности лечения и УЗИ (толщина эндометрия); визит 5 (через 24 месяца после начала лечения): клиническая оценка эффективности лечения и УЗИ (толщина эндометрия). Пациентки были распределены по группам (рандомизация проводилась методом конвертов). I группе (35 пациенток) назначено лечение аГнРГ Бусерелин-депо, производства ЗАО «Фарм-Синтез», в дозе 3,75 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней. II группа (35 женщин) получала гестагены (норэтистерон) в дозе 10 мг в сутки с 16-го по 25-й день цикла. III группу составили 28 человек, которым были назначены комбинированные эстроген-гестагенные препараты (комбинированные оральные контрацептивы (КОК), 30 мкг этинилэстрадиола в сочетании с 150 мкг дезогестрела) в циклическом режиме. Лечение во всех группах проводилось в течение 6 месяцев. Кроме того, всем пациенткам рекомендовано базовое лечение ожирения: рациональное питание и лечебная физкультура. Обследование пациенток включало: тщательный сбор анамнеза, антропометрию, общее и специальное гинекологическое обследование, ультрасонографию органов малого таза аппаратом «Aloka SSD 3500» (Япония), гистероскопию (с помощью эндоскопической техники фирмы «Schölly» (Германия) с использованием жесткого 5-мм гистероскопа) с раздельным лечебно-диагностическим выскабливанием полости матки и последующим гистологическим исследованием полученного материала. Определение уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеонизирующего гормона (ЛГ), тиреотропного гормона (ТТГ), пролактина (ПРЛ), эстрадиола (Е2), тестостерона (Т), кортизола (К), лептина, инсулина, полового стероид-связывающего глобулина (ПССГ), трийодтиронина (Т3), тироксина (Т4), дегидроэпиандростерон-сульфата (ДЭА-С) у женщин с сохраненным менструальным циклом проводилось на 5–6-й день менструального цикла, уровня прогестерона — на 21–22-й день цикла иммуноферментным методом. При диагностике нарушений углеводного обмена руководствовались рекомендациями Экспертного комитета по диагностике и классификации сахарного диабета. Оральный глюкозотолерантный тест проводился с 75 г сухой глюкозы. Содержание холестерина (ХС) определяли по методике Ilca; триглицериды (ТГ) — по методике Neri; холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП) определялся в сыворотке, обработанной гепарином, в присутствии ионов магния; холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) — расчетным методом W. Friedwald. Верификация пролиферативной патологии эндометрия основывалась на морфологическом принципе согласно гистологической классификации гиперпластических процессов эндометрия ВОЗ (2003) [5, 7]. Оценивались первичные исходы: наличие гиперплазии эндометрия после окончания лечения через 6 месяцев и вторичные исходы: наличие рецидивов ГПЭ через 12 и 24 месяца после лечения. Эффективность проводимой терапии оценивалась на основании клинической картины течения заболевания (через 3, 6, 12, 24 месяца от начала лечения), оценки изменчивости параметров срединной структуры матки при контрольном УЗИ органов малого таза (через 3, 6, 12, 24 месяца от начала лечения), а также на основании анализа морфологических изменений эндометрия при биопсии слизистой полости матки, проводимой через 6 месяцев после начала лечения. Безопасность оценивалась в течение 6 месяцев лечения путем оценки появления нежелательных явлений, а также оценкой антропометрических показателей и гормонально-метаболического профиля до и после лечения (визит 0 и визит 3). При сравнительном анализе возрастного распределения статистически значимого отличия показателей между группами не выявлено. Средний возраст пациенток I группы составил 35,4 ± 7,5 лет, II группы — 36,7 ± 6,6 лет, III группы — 33,6 ± 7,1 лет (p > 0,05). Индекс массы тела (ИМТ) у больных I группы составил 36,89 ± 5,14 кг/м 2, окружность талии (ОТ) — 110,0 ± 12,3 см, окружность бедер (ОБ) — 118,0 ± 10,9 см, соотношения окружности талии к окружности бедер ОТ/ОБ — 0,94 ± 0,01 (p > 0,05). Во II группе ИМТ составил 37,55 ± 6,09 кг/м 2, ОТ — 111,0 ± 11,2 см, ОБ — 119,0 ± 9,53 см, ОТ/ОБ — 0,95 ± 0,06. У пациенток III группы ИМТ 37,55 ± 6,09 кг/м 2, ОТ — 111,0 ± 11,2 см, ОБ — 119,0 ± 9,53 см, ОТ/ОБ — 0,95 ± 0,06 (p > 0,05). Все пациентки, включенные в исследование, имели клинические проявления ГПЭ (меноррагии, менометроррагии). Результаты исследования и их обсуждение Из исследования выбыло 13 пациенток: 4 из I группы, 2 — из 2 группы и 7 — из III группы. Причинами отказа от продолжения участия в исследовании были следующие: в I группе — смена места жительства (1) и материальные трудности (3), во II группе — значительная прибавка массы тела (2), в III группе — смена места жительства (1), несоблюдение протокола (1) и наличие побочных эффектов (5): прибавка веса (3), кровотечение (1), мастодиния (1). Таким образом, эффективность лечения и влияние терапии на метаболические процессы оценены у 92 женщин, из них в I группу вошла 31 пациентка, во II группу — 33, а в третью — 28. Оценка первичных исходов терапии агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона, прогестинами и эстроген-гестагенными препаратами показала, что клинический (отсутствие кровотечений) и морфологический эффекты гормонотерапии при лечении ГПЭ у женщин с ожирением отмечались у 31 (100 %) больной, получавших а-ГнРГ Бусерелин, у 21 (63,6 %) женщины, принимавшей норэтистерон, и у 14 (50,0 %) пациенток, получавших КОК. Показатели изменчивости УЗ-параметров срединной структуры матки на фоне проводимой гормонотерапии (через 3 месяца), а также через 6, 12, 24 месяца после лечения представлены на рисунке 1. Статистически значимо меньшие показатели толщины срединной структуры выявлены у пациенток, получавших Бусерелин-депо, относительно больных, получавших норэтистерон и КОК. Эффективность лечения ГПЭ у больных репродуктивного возраста с ожирением представлена на рисунке 2. Вторичные исходы — рецидивы ГПЭ — зарегистрированы с высокой частотой у женщин, получивших норэтистерон и КОК. Через 12 месяцев после терапии Бусерелином-депо рецидивы заболевания отсутствовали. У больных, которым назначали норэтистерон, частота рецидивов составила 45,4 %, при лечении КОК — 64,3 %. Рецидивирующее течение ГПЭ через 24 месяца наблюдения зарегистрировано у 2 (6,5 %) пациенток после терапии Бусерелином-депо, у 16 (48,5 %) больных, получавших норэтистерон и у 18 (64,3 %) женщин, пролеченных КОК. Рецидив заболевания после курса лечения Бусерелином-депо наблюдался у пациенток, не выполнявших рекомендации по коррекции массы тела (диетотерапия, увеличение физической нагрузки). Оперативное лечение в связи с отсутствием эффекта от терапии, рецидивирующим течением ГПЭ в сочетании с аденомиозом и миомой матки проведено у 1 (3,4 %) пациентки, получавшей а-ГнРГ и у 8 (24,2 %) женщин, которым назначали норэтистерон. Основные антропометрические показатели у женщин репродуктивного возраста с ожирением при лечении ГПЭ а-ГнРГ, норэтистероном и КОК представлены в таблице 1. У пациенток I группы через 6 месяцев после лечения зарегистрировано статистически значимое снижение массы тела, в среднем на 7,31 ± 5,96 кг, достоверно меньшее значение ИМТ, ОТ, ОБ, соотношения ОТ/ОБ в сравнении с женщинами, получавшими норэтистерон и КОК. При применении норэтистерона у данной категории больных отмечалось увеличение массы тела на 6,87 ± 6,6 кг, у женщин, получавших КОК, — на 4,5 ± 7,14 кг. У пациенток, получавших норэтистерон, зарегистрированы статистически значимо большие показатели ОТ и ОТ/ОБ, чем у пациенток, принимавших КОК. Основные показатели углеводного и липидного обменов на фоне гормонотерапии представлены в таблице 2. При сравнении показателей углеводного и липидного обменов после лечения у пациенток, которым назначали Бусерелин-депо, выявлено статистически значимое снижение гликемии натощак и постпрандиальной гликемии, снижение содержания ХС, ТГ, ХС-ЛПНП, коэффициента атерогенности (КА), а также повышение ХС-ЛПВП. При использовании норэтистерона зарегистрировано достоверное повышение уровня глюкозы натощак и через 2 часа после пищевой нагрузки, повышение ТГ, ХС-ЛПНП, КА, снижение ХС-ЛПВП. На фоне лечения наблюдалось значимое повышение уровня ХС-ЛПНП. Состояние гормонального статуса на фоне лечения ГПЭ у пациенток репродуктивного возраста с ожирением агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона, прогестинами и эстроген-гестагенными препаратами представлено в таблице 3. У пациенток всех групп выявлено достоверное снижение уровня эстрадиола, более значительное при применении аГнРГ, и повышение уровня прогестерона. У пациенток, пролеченных Бусерелином-депо, наблюдалось статистически значимое снижение содержания инсулина, лептина, пролактина, кортизола, тестостерона, ЛГ, ТТГ и повышение уровня ПССГ. У пациенток, получавших норэтистерон и КОК, зарегистрировано некоторое повышение уровня инсулина, лептина, снижение ПССГ, однако достоверных различий в уровне гормонов не выявлено. Выявлены статистически значимые различия в содержании гормонов между группами после лечения: более высокое содержание инсулина, лептина, кортизола, пролактина, эстрадиола, ДГЭА-С, ТТГ и низкое — ПССГ и прогестерона у женщин, пролеченных норэтистероном, по сравнению с пациентками, получавшими Бусерелин-депо. У женщин, которым назначали КОК, также зарегистрировано достоверно более высокое содержание инсулина, лептина, кортизола, пролактина, эстрадиола, ДГЭА-С, ТТГ в сравнении с пациентками, пролеченными а-ГнРГ. Выявлено, что использование гестагенов для лечения ГПЭ у пациенток с ожирением в течение 6 месяцев, несмотря на проводимую «базисную» терапию, оказывает неблагоприятное влияние на метаболические процессы, способствует увеличению уровня инсулина, гликемии натощак и через 2 часа после нагрузки, усугублению атерогенных изменений в сыворотке крови, увеличению массы тела, а также снижению содержания ПССГ. При этом эффективность терапии составляет 63,6 %, частота рецидивов в течение 12 месяцев 45,4 %. Применение комбинированных оральных контрацептивов в течение 6 месяцев приводит к увеличению массы тела и повышению уровня ХС-ЛПНП. Терапия с применением агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона не оказывает неблагоприятного воздействия на метаболические процессы у этой категории больных, на фоне «базисной» терапии приводит к улучшению показателей углеводного и липидного обменов, уменьшению ИМТ, снижению уровня эстрадиола, пролактина, тестостерона, кортизола, ДГЭА-С, лептина и инсулина. При этом эффективность является невысокой и составляет 50 %, частота рецидивов достигает 64,3 %. При применении Бусерелина-депо отмечена хорошая переносимость препарата, отсутствие осложнений, что свидетельствует о безопасности его применения у данной категории больных. При этом эффективность составляет 100 %, рецидивы через 12 месяцев после окончания лечения отсутствуют. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о более высокой эффективности и безопасности применения а-ГнРГ для лечения гиперпластических процессов эндометрия у женщин с ожирением в сравнении с гестагенами и комбинированными оральными контрацептивами.

About the authors

Natalya Vladimirovna Artymuk

Kemerovo State Medical Academy

Email: artymuk@gmail.com
MD, PhD, Professor, Head of Department of Obstetrics and Gynecology N 2

Yelena Aleksandrovna Shakirova

Kemerovo State Medical Academy

Email: artymuk@gmail.com
Postgraduate, Department of Obstetrics and Gynecology N 2

References

Supplementary files