Diabetic microvascular complications(retinopathy and nephropathy) and pregnancy

Full Text

Введение За последние десятилетия наметилась устойчивая тенденция благоприятного течения и исхода беременности у женщин с сахарным диабетом при адекватном наблюдении в специализированном центре. Среди факторов, определяющих благоприятное течение беременности, можно выделить следующие: повышение эффективности контроля за уровнем гликемии у матери, введение более строгих критериев компенсации СД, тщательное дородовое наблюдение и оптимизация неонатального ухода. Однако, несмотря на оказание квалифицированной медицинской помощи на самом высоком уровне, осложнения у матери, плода и впоследствии у новорожденного встречаются значительно чаще, чем в популяции в целом. Вопрос о влиянии беременности на развитие или прогрессирование микрососудистых осложнений сахарного диабета по-прежнему остается дискутабельным. Гемодинамические изменения, происходящие во время беременности и приводящие к увеличению частоты сердечных сокращений, минутного объема и сердечного выброса, увеличению объема циркулирующей крови и скорости клубочковой фильтрации на 40–60 %, возрастанию диастолического артериального давления [4, 16], могут приводить к прогрессированию диабетических микрососудистых осложнений. Наиболее частым осложнением беременности у больных СД является гестоз, в патогенезе которого важная роль принадлежит нарушениям микроциркуляции [1]. Некоторые исследователи в своих работах показали, что присоединение артериальной гипертензии во второй половине беременности приводит к ухудшению диабетических микрососудистых осложнений [6, 12, 15]. В результате проведенных широкомасштабных клинических исследований (DCCT, EVRODIAB), изучавших долгосрочное влияние беременности на микрососудистые осложнения СД, показано, что беременность не является долговременным фактором прогрессирования микрососудистых осложнений СД [9, 10]. Улучшение метаболического контроля с этапа планирования и во время беременности способствует благоприятному течению беременности, снижению риска осложнений беременности (невынашивания, гестоза, преждевременных родов) и снижению риска появления и прогрессирования диабетических микрососудистых осложнений. Так, некоторые исследователи в своих работах [2, 5, 8, 11] выявили, что беременность не приводит к необратимому ухудшению ДР и ДН. Целью настоящего исследования явилось изучение влияния беременности на микрососудистые осложнения СД 1 типа. Материалы и методы исследования Обследовано 134 женщины с сахарным диабетом 1 типа, наблюдавшихся в центре «Сахарный диабет и беременность». Критериями включения в исследование явились: возраст женщины от 18 до 38 лет; продолжительность диабета более 1 года; планирование беременности или наличие прогрессирующей внутриматочной беременности; уровень гликированного гемоглобина на момент включения в исследование менее 10 %; самоконтроль гликемии не реже 4 раз в сутки. Критериями исключения из исследования явились абсолютные противопоказания для пролонгирования беременности: диабетическая нефропатия с выраженной протеинурией более 3 г/сутки, снижение скорости клубочковой фильтрации менее 40 мл/мин, стойкая артериальная гипертензия более 140/90 мм рт. ст., наличие хронической почечной недостаточности; нелеченная пролиферативная ретинопатия; автономная нейропатия (гастроинтестинальная форма с неукротимой рвотой); ишемическая болезнь сердца. Критерием выведения из исследования являлось самопроизвольное прерывание данной беременности. При первичном обращении в центр «Сахарный диабет и беременность» больную госпитализировали в отделение гинекологической эндокринологии НИИАГ им. Д. О. Отта РАМН с целью оценки состояния углеводного обмена, выраженности микрососудистых осложнений СД, выявления сопутствующей патологии. На отделении проводилась коррекция схемы и доз интенсивной инсулинотерапии, обучение в школе «Сахарный диабет и беременность», лечение сопутствующих заболеваний. На этапе планирования беременности в исследование включены 25 женщин, что составило 18,7 % от общего количества больных, остальные женщины были включены в исследование во время беременности. Женщинам, обратившимся в центр с целью планирования беременности, проводились следующие мероприятия: оценка состояния углеводного обмена, глазного дна, почек, гормональной и овуляторной функции яичников; нормализация гликемии (3,5–6,7 ммоль/л) и гликированного гемоглобина A1c (менее 6,5 %) под влиянием проводимой терапии; обучение в школе диабета; проведение лазерной коагуляции сетчатки у больных с пролиферативной ретинопатией; отмена ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента у больных с артериальной гипертензией и подбор альтернативной гипотензивной терапии (метилдопа, антагонисты кальция); проведение УЗИ щитовидной железы и определение в крови свободного тироксина, ТТГ и аутоантител к тиреоидной пероксидазе для выявления аутоиммунного тиреоидита, нередко сопутствующего СД 1 типа. При гипотиреозе назначали ЗГТ тироксином. Эутиреоидным женщинам с аутоиммунным тиреоидитом превентивно назначали йодид калия в дозе 100 мкг/сутки и несупрессивные дозы тироксина (50–75 мкг/сутки) для предупреждения гипофункции щитовидной железы на ранних сроках беременности; кардиологическое обследование (ЭКГ, ЭхоКГ, мониторинг артериального давления) у больных с продолжительностью заболевания более 10 лет для исключения ишемической болезни сердца; обеспечение больных надежными и безопасными средствами контрацепции на весь период предгравидарной подготовки (4–6 месяцев); назначение фолиевой кислоты в дозе 400–800 мкг за 2 месяца до предполагаемого зачатия с целью снижения риска диабетической эмбриопатии. Прием фолиевой кислоты продолжался до 13 недель беременности. Амбулаторное наблюдение осуществлялось с частотой 1 раз в месяц с целью коррекции доз инсулина. При достижении удовлетворительной компенсации СД и наличии как минимум 2 показателей гликированного гемоглобина A1c менее 6,5 % больной отменялась контрацепция. При наступлении беременности амбулаторно женщины посещали врача-эндокринолога и акушера-гинеколога с частотой 1 раз в 2 недели до 30 недель беременности и далее еженедельно. Для оценки стадии диабетической ретинопатии использовали классификацию E. Kohner и M. Porta [13]. Состояние глазного дна оценивали методом прямой офтальмоскопии и биомикроскопии сетчатки с помощью асферических линз. Для определения стадии диабетической нефропатии использовали классификацию, утвержденную МЗ РФ в 2000 году [3]. Функциональное состояние почек оценивали на основании: экскреции альбумина с мочой количественным методом (использовали непрямой твердофазный иммуноферментный анализ с использованием реагентов фирмы Orgentec Diagnostika, Германия) и полуколичественным методом с помощью тест-полосок «Micral-Test» производства фирмы «Boehringer Mannheim», Австрия; суточной протеинурии нефелометрическим методом при помощи фотоэлектрокалориметра Apel AP-101 фирмы APEL, Япония; скорости клубочковой фильтрации по клиренсу креатинина с мочой (проба Реберга); уровня креатинина сыворотки крови модифицированным методом Яффе. Все исследования (кроме определения микроальбуминурии) проводили до беременности, в каждом триместре беременности и через 6 месяцев после родов. Микроальбуминурию определяли до беременности и через 6 месяцев после родов. Компенсацию сахарного диабета оценивали по показателям суточной гликемии (измерения проводили на анализаторе мембранного типа «Биосен-5030» (EKF Diagnostics, Германия, глюкозооксидазным методом), по уровню HbА1с (метод ионно-обменной хроматографии с использованием анализатора «Diastat», США). Самоконтроль гликемии больные осуществляли ежедневно 6–8 раз в сутки индивидуальными глюкометрами. При компенсации диабета уровень глюкозы в крови натощак был в пределах 3,3–5,5 ммоль/л, через 2 часа после еды не превышал 6,7 ммоль/л, а уровень HbА1с был менее 6,0 %. Гипогликемические эпизоды фиксировались в случае снижения гликемии ниже 3,1 ммоль/л или при наличии симптомов гипогликемии. Частоту гипогликемических эпизодов оценивали в каждом триместре беременности, высчитывали среднее значение эпизодов за неделю. Все показатели гликемии, гипогликемические эпизоды заносились больными в дневники самоконтроля. Статистическую обработку результатов проводили с использованием методов параметрической и непараметрической статистики. В исследовании использовались пакеты прикладных программ: Statistica for Windows 8.0 — для статистического анализа, MS Office 2007 — для организации и формирования матрицы данных, подготовки графиков и диаграмм. Клиническая характеристика обследованных больных В исследование были включены 134 женщины с сахарным диабетом 1 типа в возрасте от 19 до 38 лет (средний возраст — 26,4 ± 0,4 лет). Продолжительность диабета варьировала от 1 года до 26 лет и в среднем составила 10,5 ± 0,6 года. У 25 (18,7 %) женщин беременность была запланирована, остальные женщины обратились в центр «Сахарный диабет и беременность» во время беременности. Средний срок беременности при обращении в центр составил 8,4 ± 1,2 нед. Все больные до и во время беременности получали интенсивную инсулинотерапию. До наступления беременности СД был компенсирован у 25 женщин (18,7 %), субкомпенсирован у 33 больных (24,6 %), декомпенсирован у большинства женщин — у 76 больных (56,7 %). До наступления беременности у 66 женщин (49,3 %) имелась непролиферативная ретинопатия, у трех (2,2 %) — препролиферативная ретинопатия, у 13 (9,7 %) — пролиферативная ретинопатия, у 52 женщин (38,8 %) патологических изменений на глазном дне не было выявлено. Всем женщинам с препролиферативной и пролиферативной ретинопатией была выполнена лазерная коагуляция сетчатки до беременности. ДН до беременности присутствовала у 35 женщин (26,1 %). Из них у 20 (14,9 %) — на стадии микроальбуминурии, у 15 (11,2 %) — на стадии протеинурии. Все больные с ДН до беременности получали ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента от 6 месяцев до 2 лет. У 99 женщин (73,9 %) ДН отсутствовала. Сочетанное поражение сосудов глаз и почек имели 30 женщин (22,4 %). Диабетическая нейропатия (дистальная сенсорная нейропатия) присутствовала у 56 больных (41,8 %). Наиболее часто из сопутствующих заболеваний встречался хронический пиелонефрит — в 55,2 % случаев. Патология щитовидной железы присутствовала у 72 (53,7 %) женщин: у 18 (13,4 %) — диффузный нетоксический зоб, у 50 (37,3 %) — аутоиммунный тиреоидит и у четырех — узловой нетоксический зоб. Результаты и их обсуждение Влияние беременности на диабетическую ретинопатию Частота выявления микрососудистых осложнений СД в основном зависит от длительности заболевания и степени компенсации метаболических нарушений. В нашем исследовании у большинства (86,7 %) больных с продолжительностью СД до 5 лет ДР отсутствовала, пролиферативных изменений не было выявлено у 13,3 % больных выявлена непролиферативная ДР. С увеличением продолжительности заболевания (в группе больных с длительностью СД более 20 лет ДР присутствовала у 100 % больных: у 46,7 % –непролиферативная ДР, у 6,6 % — препролиферативная ДР и у 46,7 % — пролиферативная ДР). Уровень гликированного гемоглобина А1с был выше в группах больных с микрососудистыми осложнениями СД. Ухудшение ДР произошло у 13 (9,7 %) больных, имевших до наступления беременности патологические изменения на глазном дне (из них восемь женщин до беременности имели непролиферативную ретинопатию, две — препролиферативную ДР и три женщины — пролиферативную ДР). Наиболее часто патологические изменения на глазном дне развивались во II триместре беременности — у 7 беременных, ухудшение в I триместре выявлено у 3 беременных и в III триместре — у 3 беременных. У пяти больных произошло усиление выраженности ретинопатии — увеличение количества микроаневризм и ретинальных геморрагий, у восьми больных появилась экссудативная форма макулопатии, по поводу чего была выполнена лазерная коагуляция сетчатки. У 10 женщин (из 13), имевших ухудшение ДР во время беременности, продолжительность СД варьировала от 11 до 20 лет. В группе больных без ухудшения ДР во время беременности продолжительность заболевания в среднем составила 10,1 ± 0,7 лет, в группе больных, у которых произошло усиление выраженности ДР — 13,5 ± 1,3 лет. Имелась связь между выраженностью ДН до наступления беременности и ухудшением состояния глазного дна во время беременности (=22,87; df = 2; p < 0,001). При анализе связи между ухудшением ДР во время беременности и количественными характеристиками функционального состояния почек до наступления и во время беременности выявлена достоверная связь (табл. 1). Нами было выявлено, что появление патологических изменений на глазном дне связано с учащением эпизодов гипогликемических состояний. Так, в группе больных, где не произошло ухудшения ДР, частота гипогликемических эпизодов по триместрам была достоверно (p < 0,0001) ниже (табл. 2). Уровень гликированного гемоглобина А1с до беременности, в I и II триместрах беременности был выше в группе больных с ухудшением ДР, в III триместре беременности был одинаковым в обеих группах (табл. 3). АД (систолическое и диастолическое) в III триместре беременности было достоверно выше в группе больных, где произошло ухудшение ДР. Полученные данные о взаимосвязи между артериальной гипертензией и ухудшением ДР во время беременности согласуются с данными литературы [7, 14]. Влияние беременности на диабетическую нефропатию Наблюдалось статистически достоверное (p < 0,01) усиление протеинурии в III триместре беременности по сравнению с ее уровнем до беременности (табл. 4). Усиление протеинурии в III триместре беременности наблюдалось у 27 больных (20,2 %). Усиление протеинурии наблюдалось преимущественно у больных с исходной ДН (у 50 % больных, имевших до беременности ДН в стадии микроальбуминурии, у 53,3 % больных с ДН в стадии протеинурии). Имелась значимая связь между продолжительностью СД и усилением протеинурии во время беременности. Количество больных, у которых произошло усиление протеинурии во второй половине беременности, прогрессивно увеличивалось с увеличением продолжительности заболевания и было максимальным в группе больных с продолжительностью СД более 20 лет. Средняя продолжительность заболевания составила: в группе больных без усиления протеинурии — 9,3 ± 0,6 лет, в группе больных с усилением протеинурии — 15,2 ± 1,3 г. АД в III триместре беременности было достоверно выше в группе больных, у которых произошло усиление протеинурии во время беременности (табл. 5). Уровень HbA1c снижался во II и III триместре беременности и достоверно не отличался в сравниваемых группах больных. Частота гипогликемических эпизодов была достоверно выше в группе больных, где произошло усиление протеинурии во время беременности. Течение и исход беременности у обследованных женщин Степень тяжести гестоза оценивали по классификации Г. М. Савельевой [1]. Проявления гестоза отсутствовали у 11 беременных (8,2 %). Гестоз легкой степени выявлен в 98 случаях (73,2 %), гестоз средней степени тяжести диагностирован у 16 женщин (11,9 %), гестоз тяжелой степени — у 9 женщин (6,7 %). Имелась прямая корреляция степени тяжести гестоза с продолжительностью заболевания сахарным диабетом. В группе беременных, где отсутствовал гестоз, продолжительность СД составила 6,9 ± 1,6 лет, у беременных с легкой степенью гестоза — 9,5 ± 0,7 лет, со средней степенью гестоза — 15,6 ± 1,5 лет, с тяжелым гестозом — 16,6 ± 1,9 лет. Начало гестоза легкой степени у беременных приходилось на 31,3 ± 0,4 нед., гестоз средней степени тяжести манифестировал в 28 ± 1,2 нед., тяжелый гестоз начинался в 25,4 ± 1,9 нед. Выявлена прямая зависимость между декомпенсацией СД и степенью тяжести гестоза. Наличие и выраженность микрососудистых осложнений сахарного диабета коррелировали со степенью тяжести гестоза. Гестоз не выявлен у 6 больных без проявлений ДР и у 5 больных с начальными изменениями на глазном дне. Гестоз средней и тяжелой степени преимущественно выявлялся у больных с патологическими изменениями на глазном дне. Оценка связи между выраженностью гестоза и ДР с использованием критерия Пирсона показала наличие значимой связи (=38,91; df = 9; p < 0,001). Гестоз не был выявлен у 11 больных без проявлений ДН, гестоз легкой степени выявлен у больных без ДН и с начальной стадией ДН. Гестоз тяжелой степени преимущественно выявлялся у больных с ДН в стадии протеинурии (=47,65; df = 6; p < 0,001). Следует отметить, что у планировавших беременность женщин гестоз отсутствовал или выявлялись легкие формы гестоза. Гестоз проявлялся достоверно позже (в 32,0 ± 0,8 нед.) в группе больных с запланированной беременностью по сравнению с группой, где отсутствовала подготовка к беременности (30,0 ± 0,4 нед.) (p < 0,05). Плацентарная недостаточность выявлена у 37 больных (27,6 %) с микрососудистыми осложнениями СД и гестозом. Многоводие осложнило течение беременности у 39 женщин (29,1 %). Урогенитальная инфекция встречалась у 52 женщин (38,8 %). Роды произошли у 134 женщин, в том числе одни роды двойней. Срок родоразрешения у наблюдавшихся нами больных составил 36,7 ± 0,2 недели, в группе планировавших беременность женщин — 37,6 ± 0,1 недели. Частота преждевременных родов составила 29,9 % (роды до 37 недель беременности). Путем оперативного родоразрешения беременность завершилась у 88 женщин (65,7 %). У 20,5 % больных показанием к оперативному родоразрешению явилось наличие выраженных микрососудистых осложнений СД. В одном случае у женщины с пролиферативными сосудистыми осложнениями сахарного диабета и преэклампсией произошла антенатальная гибель плода в 35 недель беременности. Родилось 134 живых ребенка. Масса тела новорожденных при родоразрешении в срок более 37 недель беременности составила 3693 ± 49 г, при родоразрешении в срок 35–36 недель беременности — 3065 ± 144 г, при сроке 33–34 недели беременности — 2528 ± 152 г, при сроке 31–32 недели беременности — 2068 ± 163 г. В группе планировавших беременность все роды были в срок более 37 недель беременности, масса тела новорожденных составила 3430 ± 133 г. Макросомия была выявлена у 63 детей, что составило 47 %. У 19,4 % новорожденных вес составил 4000 г и более. У матерей, родивших крупных детей, СД до беременности был декомпенсирован, в I триместре беременности — субкомпенсирован. Макросомию оценивали по центильным таблицам Polacek в соответствии с росто-весовыми показателями гестационного возраста (>75 процентилей). У 62 новорожденных (46,3 %) масса тела соответствовала сроку гестации (25–75 процентилей). Гипотрофия плода (<25 процентилей) выявлена у 9 новорожденных (6,7 %). У матерей, родивших маловесных детей, имелись выраженные микрососудистые осложнения СД. Дисперсионный анализ показал зависимость массы тела новорожденного от выраженности ДР (F = 8,57; p < 0,001), выраженности ДН (F = 25,32; p < 0,001) и гестоза. Частота врожденных пороков плода составила 2,2 % — в трех случаях выявлен порок сердца (дефект межжелудочковой перегородки, дефект межпредсердной перегородки и открытый артериальный проток). Во всех случаях беременность не была планированной, уровень гликированного гемоглобина до наступления беременности составил 10,9 ± 0,4 %, в I триместре беременности — 9,6 ± 0,8 %. Гипертрофическая кардиомиопатия выявлена у 23,6 % новорожденных. Постнатальные гипогликемические состояния в первые сутки жизни диагностированы у 24,7 % детей. Результаты обследования больных после родоразрешения При обследовании состояния глазного дна через 6 месяцев после родоразрешения у подавляющего большинства больных (92,3 %), имевших во время беременности усиление выраженности ДР, произошел регресс патологических изменений на глазном дне. В одном случае выявлено ухудшение ДР (прогрессирование от препролиферативной до пролиферативной стадии ДР). У данной больной отмечалось резкое ухудшение состояния углеводного обмена после родов (наблюдалось возрастание уровня гликированного гемоглобина А1с от 7,8 до 15,4 %). Уровень гликированного гемоглобина А1с у обследованных больных после родов возрастал по сравнению с III триместром беременности, но не достигал исходного значения. При обследовании функции почек через 6 месяцев после родов достоверных различий в динамике микроальбуминурии и суточной протеинурии не было выявлено (p > 0,05). При сравнении таких функциональных показателей почек, как скорость клубочковой фильтрации и уровень креатинина в крови, полученных при обследовании через 6 месяцев после родов, и исходных показателей достоверных различий не было выявлено (p > 0,05). При обследовании через 6 месяцев после родов выявлено ухудшение ДН у трех больных (две из них до беременности имели ДН в стадии микроальбуминурии — у них произошло прогрессирование до протеинурической стадии ДН и у одной проявления ДН до беременности отсутствовали — после родов установлен диагноз ДН в стадии микроальбуминурии). У всех этих больных беременность не была планированной. Ухудшение ДН проявлялось в усилении протеинурии и микроальбуминурии, снижении скорости клубочковой фильтрации. Из особенностей течения беременности у этих больных следует выделить раннее начало гестоза (с 25,4 ± 0,6 недель беременности), тяжелую степень гестоза, в связи с чем было выполнено досрочное родоразрешение при сроке беременности 33,0 ± 0,5 недели. У всех этих больных после родов отмечалось резкое ухудшение состояния углеводного обмена. Появление и ухудшение диабетических микрососудистых осложнений следует связать с ухудшением контроля СД после родоразрешения. Выводы У большинства (91,3 %) больных СД 1 типа беременность не вызывает появления или утяжеления имеющейся ДР. Ухудшение ДР у 9,7 % больных связано с продолжительностью СД, исходным состоянием глазного дна, компенсацией СД до и во время беременности и с частотой гипогликемических состояний во время беременности. Беременность не вызывает стойкого ухудшения ДН. Через 6 месяцев после родов уровень микроальбуминурии, протеинурии и АД не отличается от исходного. Беременность у женщин с СД 1 типа часто осложняется гестозом (91,8 %), урогенитальными инфекциями (38,8 %) и многоводием (29,1 %). Развитие и степень тяжести гестоза находятся в прямой зависимости от частоты гипогликемических эпизодов во время беременности, наличия и выраженности микрососудистых осложнений СД. Компенсацию СД на этапе планирования и во время беременности следует рассматривать как профилактику транзиторного ухудшения микрососудистых диабетических осложнений, гестоза, ВПР плода и диабетической фетопатии. Масса тела новорожденных от матерей с СД 1 типа находится в прямой зависимости от гликемии и в обратной зависимости от наличия и выраженности диабетических микрососудистых осложнений. Перинатальная смертность при СД 1 типа при использовании интенсивной инсулинотерапии во время беременности не превышает 1 %. Пороки развития плода выявляются у 2,2 % новорожденных и наблюдаются при декомпенсации СД на ранних сроках беременности.

About the authors

Natalya Viktorovna Borovik

D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS

Email: borovik1970@yandex.ru
MD, Department of Gynecological Endocrinology

Vladimir Vsevolodovich Potin

D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS

Email: iagmail@ott.ru
professor, Head of Gynecological Endocrinilogy Department

Yelena Leonidovna Rutenburg

D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS

Email: rutenburg.ig@gmail.com
ophthalmologist

References

Supplementary files