Cytokins as the markers for non-invasive diagnosis of pelvic endometriosis

Full Text

Введение По данным литературы, генитальный эндометриоз (НГЭ) встречается у 5-10 % женщин репродуктивного возраста, однако есть данные и о его распространенности и до 60 % [1, 16]. Существуют различные теории развития эндометриоза, но в целом все они отражают наличие системных и локальных механизмов регуляции пролиферации клеток и их функциональной активности на фоне хронической эстроген-зависимой воспалительной реакции. Основными клиническими проявлениями эндометриоза являются: бесплодие, отмечающееся у 50 % пациенток, болевой синдром - у 30-40 % больных, а также самопроизвольное прерывание беременности (чаще в I триместре), частота которого колеблется в пределах от 10 до 50 % [1, 32]. В настоящее время целесообразно разделять патогенез следующих форм эндометриоза: поверхностного, глубокого инфильтративного и эндометриом. Чрезвычайно актуальной является поиск доступных, высокоспецифических биомаркеров для неинвазивной диагностики заболевания, а также для выбора хирургической и/или медикаментозной тактики лечения при той или иной форме эндометриоза. В последние годы стало увеличиваться количество больных эндометриозом с глубокими инфильтративными формами с вовлечением в патологический процесс ректовагинальной перегородки, влагалища, прямой кишки, мочеточников и мочевого пузыря, что может приводить к нарушению функции пораженных органов. В структуре жалоб у больных с глубоким эндометриозом превалируют хронические тазовые боли, диспареуния, бесплодие, что приводит к социальной дезадаптации пациенток, снижению репродуктивной функции и ухудшению качества жизни в целом. Несомненно, такие пациентки требуют особого подхода, что обуславливает необходимость стандартизации методов диагностики, лечения и профилактики рецидивов заболевания. Основным методом верификации диагноза эндометриоза является лапароскопическое оперативное пособие с подтверждением результатами гистологического исследования [7]. Однако в связи с возможными осложнениями, связанными с хирургическим вмешательством, необходимо четкое формулирование показаний для него. При отборе пациенток для оперативного лечение помимо клинических данных должны быть разработаны и лабораторные критерии для прогнозирования степени заболевания и выбора хирургической тактики и объема оперативного вмешательства, а также подбора индивидуализированных схем лечения, включающих патогенетически обоснованную иммуномодулирующую терапию [7]. В литературе практически не освещаются вопросы тактики ведения беременности после проведенного комбинированного лечения инфильтративного эндометриоза и выбора способа родоразрешения. Все это ставит новые задачи, основной из которой является подробное изучение патогенеза эндометриоза для возможности таргетной терапии, направленной как на уменьшение клинических проявлений, так и на реализацию репродуктивной функции и профилактику рецидивов. Различный возраст дебюта заболевания, разнообразие форм и осложнений при данной патологии свидетельствуют о значении генетической детерминации (развитие эндометриоза у родственников первой линии), дизэмбриональных нарушений (появление первых клинических проявлений у пациенток в ювенильном периоде), но одним из ведущих патогенетических факторов, на наш взгляд, являются изменения компонентов иммунной системы, причем как на системном уровне, проявляющиеся в виде снижения цитотоксической активности NK-клеток, снижения популяции Т-регуляторных лимфоцитов, так и на местном уровне в полости малого таза, выражающиеся в снижении активности макрофагов, высоком уровне провоспалительных цитокинов и различных факторов роста и неоангиогенеза [4, 7]. Роль цитокинов в патогенезе эндометриоза В настоящее время перед исследователями и клиницистами стоит задача поиска цитокинов в качестве маркеров диагностики, которые отражают корреляцию между показателями в периферической крови (ПК) или перитонеальной жидкости (ПЖ) и морфологическими изменениями, а также свидетельствуют о возможном наличии эндометриоза, форме заболевания и степени распространенности процесса. Развитие эндометриоза в присутствии постоянной эстроген-зависимой воспалительной реакции свидетельствует о важной роли дисбаланса противовоспалительных и провоспалительных цитокинов, которые поддерживают персистенцию патологического процесса [7]. Известно, что важную роль в патогенезе эндометриоза играет интерлейкин-6 (ИЛ-6), основными функциями которого являются активация В-лимфоцитов и усиление синтеза антител без избирательного действия на синтез отдельных иммуноглобулинов, а также активация пролиферации Т-лимфоцитов за счет индукции рецепторов ИЛ-2 и, как следствие, увеличение продукции ИЛ-2. Наряду с данными цитокинами стоит отметить и интерлейкин-4 (ИЛ-4), который продуцируется активированными Т-лимфоцитами (CD4+), тучными клетками и эозинофилами. Известно, что данный цитокин обладает противовоспалительным действием, подавляет активность макрофагов и является анатагонистом процессов дифференцировки Т-хелперов первого порядка (CD4+) [3]. Ранее M. Umezawa et al. отметили повышенный уровень ИЛ-6 и ИЛ-10, а также увеличение хемокина, продуцируемого моноцитами-1 (MCP-1), и сниженные уровни ИЛ-2 и ИЛ-4 в ПЖ при эндометриозе. Эксперимент проводили на животных, однако исследователи пришли к выводу о возможности экстраполировать эти данные на прогрессирование (развитие) эндометриоза у человека [41]. Аналогичные результаты получили Eel-D. Othman et al., которые в своей работе обследовали две группы больных: с эндометриозом и без него, подвергшихся лапароскопическому вмешательству в связи с бесплодием. В первой группе также достоверно были повышены концентрации ИЛ-6, IFNγ и MCP-1 в сыворотке крови, в то время как ИЛ-2 не был обнаружен ни в одной из групп наблюдаемых больных. Таким образом, ИЛ-6, IFNγ и MCP-1 могут рассматриваться в качестве маркера для неинвазивной диагностики эндометриоза [31]. J. Skrzypczak et al. в 2005 году не установили достоверной корреляции между бесплодием у больных с эндометриозом и уровнем цитокинов. Однако в группе больных с эндометриозом был отмечен повышенный уровень ИЛ-6 и ФНО-α (фактор некроза опухолей - альфа) в перитонеальной жидкости [40]. В своем исследовании Punnonen et al. отметили достоверное повышение уровней ИЛ-6 и ИЛ-10 в ПЖ у пациенток с эндометриозом по сравнению с контрольной группой. В то же время уровень ИЛ-2 не был достоверно выше у пациенток с данным заболеванием по сравнению с контрольной группой [33]. В исследовании Д. И. Соколова и соавт. в перитонеальной жидкости больных с эндометриозом было обнаружено, что концентрации таких провоспалительных цитокинов, как ИЛ-1β, ИЛ-6 были повышены, а также отмечено увеличение уровня инсулиноподобного фактора роста - 1. Было показано, что под влиянием ПЖ пациенток с эндометриозом значительно увеличивается митотическая активность клеток эндотелия и отмечается ее высокий ангиогенный потенциал, что в свою очередь может способствовать имплантации и росту эндометриоидных гетеротопий [6]. В исследовании Н. Hassa et al. было обследовано 60 женщин репродуктивного возраста с эндометриозом различной степени распространенности от I до IV по классификации американского общества фертильности (R-ASRM), подтвержденном при лапароскопии и гистологически, 37 женщин составили группу контроля. Авторы изучали уровни ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10 и IFN-γ как в перитонеальной жидкости, так и в периферической крови. Корреляции между уровнем вышеуказанных цитокинов в сыворотке крови и ПЖ в данном исследовании обнаружено не было [18]. Рядом авторов были предприняты попытки найти корреляцию между цитокиновым составом перитонеальной жидкости и бесплодием у пациенток с эндометриозом. A. Mihalyi et al. в своей работе провели оценку ряда цитокинов в плазме крови для неинвазивной диагностики эндометриоза и прогнозирования его степени тяжести. В исследование были включены 294 женщины с бесплодием, из них 201 пациентка - с эндометриозом. Установлено, что у пациенток даже с минимальным эндометриозом в плазме крови отмечаются повышенные уровни ИЛ-6, ИЛ-8 и CА - 125 по сравнению с контролем, а при распространенном эндометриозе III и IV стадий по R-ASRM уровень данных цитокинов и онкомаркера значительно повышены. Таким образом, можно не только оценить наличие эндометриоза у пациенток с бесплодием при помощи анализа цитокинового профиля в периферической крови, но и спрогнозировать возможную степень распространенности заболевания и, как следствие, более обоснованно с точки зрения клинического ведения и хирургической тактики подойти к лечению конкретной пациентки [29]. Роль интерлейкина-6 в патогенезе эндометриоза представляется неоднозначной, так как I. Deura et al. получили данные о влиянии ИЛ-6 на выработку эстрогенов и активность ароматазы на культуре человеческих опухолевых клеток. После синтеза клетками ИЛ-6 секреция эстрадиола была достоверно ингибирована, а кроме того, подавлялась активность ароматазы до 50 % по сравнению с группой контроля [12]. В 2010 году Velasco et al. проанализировали взаимосвязь между уровнем цитокинов в перитонеальной жидкости, содержимом эндометриоидных кист и ароматазной активностью, которая, как известно, повышена в эндометриоидных гетеротопиях. Обследованы 84 женщины с эндометриозом и группа из 24 больных с доброкачественными опухолями яичников с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) и иммуногистохимического исследования (ИГХ) (проводилось с целью определения экспрессии ароматазы), и было показано, что уровень ИЛ-6 был выше в ПЖ у женщин с эндометриозом, и одновременно у этой группы пациенток отмечалась повышенная активность ароматазы в эндометриоидных гетеротопиях [43]. В 2014 году A. R. Koippallil Gopalakrishnan Nair et al. опубликовали работу, в которой ключевая роль в патогенезе эндометриоза отводится клеткам эндометрия, попавшим в брюшную полость путем рефлюкса во время менструальной реакции. Используя ИФА и молекулярно-биологические методы исследования, было обнаружено, что сами гетеротопии могут продуцировать цитокины, среди которых были отмечены ИЛ-6, ИЛ-10 а также васкулоэндотелиальный фактор роста (VEGF) [24]. Интересно отметить, что на более ранних этапах исследования цитокинового состава ПК у пациенток с эндометриозом, оценка содержания ИЛ-6 подвергалась различным интерпретациям [36]. В 2007 году S. Martínez et al. в статье «Уровень ИЛ-6 в периферической крови повышается у пациенток с минимальным и умеренным эндометриозом» было продемонстрировано на группе из 119 женщин, подвергшихся хирургическому лечению лапароскопическим доступом, что уровень ИЛ-6 в ПК выше у пациенток с поверхностными формами эндометриоза, в то время как уровень CA-125 был повышен в случаях тяжелого и глубокого эндометриоза [27]. В работе E. Kalu et al. был проанализирован ряд цитокинов как в ПК, так и в ПЖ у женщин, страдающих бесплодием без эндометриоза, а также у пациенток с эндометриозом и бесплодием. Определено, что в группе больных с эндометриозом уровни МСР-1, ИЛ-8 и ИЛ-6 были достоверно повышены именно в перитонеальной жидкости. Полученные данные могут свидетельствовать о важной роли активации макрофагов в перитонеальной полости в патогенезе эндометриоза [22]. В 2008 году была опубликована работа G. B. Gmyrek et al. в которой авторы, исследовав мононуклеарные клетки крови больных с эндометриозом, не обнаружили достоверных различий в синтезе цитокинов внутри этих клеток по сравнению с больными с миомой матки. Исследователи предположили, что высокий уровень ИЛ-6 в крови у больных с эндометриозом может быть следствием заболевания, а не его патогенетической причиной [16]. B. C. Jee с группой соавторов не обнаружили корреляции между уровнем ИЛ-6 и наличием и размерами эндометриоидных кист [21]. Интересной представляется работа D. Bertschiet al. (2013), в которой, используя молекулярно-гистологические методы исследования для обнаружения мРНК таких цитокинов, как ИЛ-6 и ФНО-α, в эндометриоидных гетеротопиях у пациенток с различной локализацией эндометриоза (эндометриоидные кисты яичников, ректовагинальная перегородка и поверхностные эндометриоидные очаги на брюшине), исследователи показали, что наиболее высокие их концентрации были отмечены в очагах, которые располагались в области ректовагинальной перегородки. Известно, что позадиматочное пространство и ректовагинальная перегородка чаще всего являются местом развития глубокого инфильтративного эндометриоза [9]. D. Wickiewicz et al., в 2013 году при изучении состава перитонеальной жидкости у 36 больных с эндометриозом и 42 пациенток из группы контроля установили корреляцию между степенью распространенности заболевания и концентрацией цитокинов. Было отмечено достоверное повышение уровней ИЛ-6 и ИЛ-10 у пациенток с эндометриозом по сравнению с группой контроля, при этом наиболее высокие значения определялись у больных с III и IV стадиями по R-ASRM. Таким образом, возможно определение данных интерлейкинов в качестве маркеров эндометриоза, особенно на ранних стадиях заболевания для выработки дальнейшей тактики лечения [44]. В 2012 году также было проведено исследование, озаглавленное «Эндометриомы, а не глубокий инфильтративный эндометриоз ассоциированы с повышением уровней ИЛ-8 и ИЛ-6 в периферической крови», в котором авторы F. Carmona et al. распределили больных на 3 группы: первую группу составили 19 пациенток с эндометриоидными кистами, вторую - 14 больных с глубоким инфильтративным эндометриозом и 24 женщины без эндометриоза вошли в третью группу. Во всех трех группах в сыворотки крови были определены уровни ИЛ-6 и ИЛ-8, причем самые высокие значения данных цитокинов были отмечены в группе больных с эндометриоидными кистами. Таким образом, возможно определение данных цитокинов для выявления больных с эндометриоидными кистами [11]. A. Shinohara и соавт. провели экспериментальную работу на модели эндометриоза у мышей, в которой исследовали механизм активации синтеза ИЛ-6 в эндометриоидных гетеротопиях у здоровых мышей и животных, перенесших одностороннюю овариоэктомию. В двух группах были пересажены клетки человеческого эндометрия и стромальные клетки. У животных развивался эндометриоз в области непосредственного переноса данных клеток. Уровень ИЛ-6 был выше в ПЖ у животных, перенесших овариоэктомию. Также было отмечено, что повторяющаяся ретроградная менструация может стимулировать выработку эндометриоидными гетеротопиями ИЛ-6 [39]. Вопросам механизма возникновения тазовых болей посвящена статья, в которой El. Elgafor et al. обследовали 114 женщин по поводу бесплодия и/или синдрома тазовых болей. Первую группу составили 40 пациенток, у которых не было найдено гинекологической патологии, во вторую группу были включены 74 больные с различными стадиями эндометриоза I-IV стадий. В обеих группах проанализировали уровень ИЛ-6 в сыворотке крови и при помощи ИГХ изучили количество нервных волокон в эндометрии. Оказалось, что повышенные уровни данного цитокина и нервных волокон в эндометрии преобладают в группе больных с поверхностными формами эндометриоза I-II стадий. Таким образом, можно сделать вывод о необходимости определять совокупность нескольких маркеров для оценки возможного наличия эндометриоза у каждой конкретной пациентки [14]. A. Drosdzol-Cop et al. определяли диагностическое значение ИЛ-6 и ФНО-α в ПК и ПЖ у девочек-подростков с синдромом хронических тазовых болей после наступления менархе. Обследуемых (50) распределили на 2 группы: 33 больные с наружным генитальным эндометриозом (НГЭ) отнесены к первой группе и 17 пациенток без эндометриоза - к группе контроля. Содержание ИЛ-6 и ФНО-α в первой группе было достоверно повышенно по сравнению с группой контроля. Также проводилось определения уровня гликоделина А в перитонеальной жидкости и периферической крови и было показано, что уровень глкоделина А был достоверно выше у больных с эндометриозом по сравнению с группой контроля. Таким образом, определение уровней ИЛ-6 и ФНО-α в сочетании с гликоделином А целесообразно применять в качестве биомаркеров неинвазивной диагностики эндометриоза у пациенток с синдромом тазовых болей [13]. На сегодняшний день для более точной диагностики заболевания отдается предпочтение определению нескольких биомаркеров [15]. В 2015 году опубликована работа V. Kocbek et al., представившая результаты обследования 58 женщин с эндометриоидными кистами яичников и 40 женщин из группы контроля, подвергшихся хирургической стерилизации. Определено, что уровень гликоделина А был значительно выше в сыворотке крови у больных с эндометриозом по сравнению с контрольной группой, в перитонеальной жидкости его содержание также было повышено наряду с увеличенной концентрацией ИЛ-6 и ИЛ-8 [23]. Одним из перспективных диагностических маркеров является интерлейкин-2. Известно, что ИЛ-2, являясь медиатором воспаления, продуцируется Т-клетками в ответ на антигенную и митотическую стимуляцию и способен реализовывать свои функции, а именно стимуляцию пролиферации Т- и В-лимфоцитов, NK-клеток по нескольким сигнальным путям, среди которых основными являются Ras/MAPK (сигнальный путь митоген-активируемой протеинкиназы), JAK/Stat и PI3K/Akt (сигнальный путь фосфоинозитид-3-киназы) [3]. В работах Р. В. Павлова и С. А. Селькова [4, 5], показали, что интраперитонеальное введение ИЛ-2 приводит к регрессии 60 % эндометриоидных гетеротопий и снижению пролиферативной активности клеток, степени васкуляризации, а также уменьшению количества макрофагов в лейкоцитарном инфильтрате эндометриоидных очагов. I. Velasco et al. показали, что после лечения рекомбинантным ИЛ-2, в периферической крови уровень NK-клеток снизился, а в перитонеальной жидкости повысился. Кроме того, отмечено увеличение в ПЖ и в эндометриоидных гетеротопиях количества макрофагов и дендритных клеток и, как следствие, уменьшение размеров эндометриоидных гетеротопий [42]. В своей следующей работе I. Velasco et al. сравнили на экспериментальной модели эндометриоза у крыс in vivo действие человеческого и крысиного рекомбинантного ИЛ-2. На основании слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования было показано уменьшение размеров эндометриоидных гетеротопий на 20,1 % после применения человеческого и на 30,3 % после введения крысиного ИЛ-2 соответственно. На основании полученных данных был сделан вывод о целесообразности применения данного препарата у больных с эндометриозом [34, 43]. Кроме того, нельзя не отметить работу P. Acién et al., в которой сочеталось лечение агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона и введение непосредственно в эндометриоидные кисты рекомбинантного ИЛ-2 под контролем ультразвука. Исследователи разделили пациенток на две группы, в первой из которых вводили препарат однократно в эндометриоидные кисты, а во второй с интервалом через 1 месяц больные получали две дозы ИЛ-2 непосредственно в кисты после аспирации содержимого в дозе 3 000 000 МЕ. После лечения было определено, что в первой группе у 50 % пациенток кисты не обнаруживались, а во второй группе у 58,3 % увеличился интервал между рецидивами заболевания. Но следует отметить, что оставшиеся 50 % из первой группы и 25 % пациенток во второй группе после проведенной терапии нуждались в проведении хирургического лечения [8]. В связи с ростом в структуре больных эндометриозом инфильтративных форм данного заболевания необходимым является изучение процессов развития фиброзной ткани в позадишеечном пространстве, ректовагинальной перегородке и крестцово-маточных связках. Вероятно, что сочетание роста соединительной ткани за счет привлечения фибробластов, сосудистых факторов ростов на фоне хронической воспалительной реакции является определяющими для развития данной формы заболевания [30]. Поэтому изучение данных факторов в качестве маркеров для неинвазивной диагностики глубокого инфильтративного эндометриоза может быть достаточно перспективным. В 2012 году P. Santulli et al. опубликовали данные об изучении уровня ИЛ-33 в плазме и ПЖ у больных с глубоким инфильтративным эндометриозом. При обследовании 500 женщин с эндометриозом была определена корреляция между клиническими проявлениями (тазовые боли), тяжестью и распространенностью ГИЭ и уровнем ИЛ-33. Данный цитокин был обнаружен у 21,3 % больных в сыворотки крови и у 75 % в перитонеальной жидкости. В сыворотке крови ИЛ-33 был выше у больных с ГИЭ по сравнению с больными с поверхностным эндометриозом и уровнем в контрольной группе больных без эндометриоза. Такая же зависимость отмечалась и в перитонеальной жидкости [37]. Известно, что ИЛ-33 - это цитокин, участвующий в синтезе соединительной ткани [3]. В 2014 году J. Mei et al. изучали роль ИЛ-33 в патогенезе эндометриоза. Исследуя уровень индоламин-2,3-диоксигеназы-1 (IDO1) в эндометриоидных гетеротопиях, авторы пришли к выводу, что под влиянием повышенного уровня экспрессии IDO-1 в гетеротопиях индуцируется секреция ИЛ-33, что снижает фагоцитарную активность макрофагов. Кроме того, нужно иметь в виду, что увеличение IDO приводит к депривации триптофана, что в свою очередь снижает активность NK-клеток. Также авторы указывают на повышенный уровень ИЛ-33 в сыворотки крови и в перитонеальной жидкости у пациенток с эндометриозом и особенно с глубокими инфильтративными формами. Отмечена важная роль ИЛ-33 в синтезе соединительной ткани в области эндометриоидных инфильтратов [28]. Известно также, что ИЛ-33 стимулирует продукцию T-хелперами 2-го порядка ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13, участвует в развитии аллергических реакций и избирательно стимулирует гуморальный иммунитет, усиливая синтез цитокинов, увеличивая содержание иммуноглобулинов в плазме крови, а также активирует синтез IFN-гамма [3]. В последнее время особое внимание в патогенезе эндометриоза уделяется также роли ИЛ-22, цитокину из семейства ИЛ-10, который принимает участие в воспалении, местном гомеостазе и иммунологическом надзоре. По данным литературы известно, что ИЛ-22 ингибирует продукцию ИЛ-4, увеличивает экспрессию интерферона-гамма (ИНФ-γ) и стимулирует продукцию клетками печени ряда острофазных белков [3]. Guo Yan et al. установили на основании иммуногистохимического метода исследования, что у пациенток с эндометриозом повышен уровень ИЛ-22 как в эндометрии, так и в эндометриоидных гетеротопиях. Также был отмечен повышенный уровень рецепторов к ИЛ-22 (IL-22R1 и IL-10R2). Однако в сыворотке крови у больных с эндометриоидными кистами уровень ИЛ-22 был снижен [17]. ИЛ-22 запускает синтез медиаторов воспаления, таких как хемотоксические цитокины (хемокины) CXCL1, CXCL5, CXCL9, CCL2. Многие исследования указывают на то, что хемокины, продуцирующиеся в эндометриоидных гетеротопиях, запускают каскад реакций, которые, в свою очередь, приводят к привлечению лейкоцитов в брюшную полость. Например, CCL2, являющийся MCP-1, специфический хемоаттрактант и активатор для моноцитов и макрофагов [3]. В то же время P. Santulli et al. также отметили снижение уровней ИЛ-22 и ИЛ-19. Известно, что ИЛ-19 поддерживает баланс между Т-хелперами 1-го и 2-го порядков, а также увеличивает количество CD3+-клеток [3]. В своей работе авторы обследовали 219 женщин, из которых первую группу (112 человек), составили пациентки с эндометриозом, предъявлявшие жалобы на периодические тазовые боли вне менструаций и диспареунию, вторую группу составили 107 пациенток с подобными жалобами, но без эндометриоза. Было определено, что уровни ИЛ-22 и ИЛ-19 в сыворотке крови были снижены у женщин с эндометриоидными кистами по сравнению с группой пациенток без эндометриоза. Однако отмечена корреляция между уровнем ИЛ-22, выраженностью диспареунии и тазовых болей: повышенный уровень ИЛ-22 отмечался у пациенток с выраженным болевым синдромом у больных с эндометриозом [38]. Определено, что в развитии эндометриоидных гетеротопий и инфильтратов большую роль играет неоангиогенез, который, в свою очередь, невозможен без ростовых факторов, к которым относятся фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), трансформирующий фактор роста - β (TGF-β), фактор роста фибробластов (FGF). Начиная с середины 1990-х годов исследователи во всем мире стали уделять большую роль данным биологически активным веществам. В 1996 году J. C. Huang et al. опубликовали работу, в которой, обследовав при лапароскопии 42 женщины с эндометриозом и 34 женщины без НГЭ, составивших контрольную группу, пришли к выводу, что содержание FGF и эпидермального фактора роста (EGF) значительно варьирует как у больных с эндометриозом, так и у здоровых в зависимости от фазы цикла, и достоверных различий между группами обнаружено не было. Отмечается, что у женщин с эндометриозом уровень EGF был выше во время лютеиновой фазы менструального цикла, но корреляции между степенью тяжести заболевания и уровнем FGF и EGF не обнаружено [20]. В 2006 году V. Bourlev et al. показали, что у пациенток с эндометриозом повышен уровень FGF-β как в периферической крови, так и в перитонеальной жидкости. В ПК повышенный уровень данного цитокина не изменялся в зависимости от фазы менструального цикла, в то время как в ПЖ уровень FGF-β зависел от пролиферативной активности эндометриоидной гетеротопии, которая определялась при помощи иммуногистохимического исследования биоптатов брюшины [10]. K. Sacco et al. продемонстрировали, что под действием простагландина E2 увеличивается синтез эстрогенов и ароматазы, тем самым ингибируется апоптоз в эндометриоидных гетеротопиях клеток и стимулируется клеточная пролиферация, а также усиливается неоангиогенез путем регуляции синтеза VEGF и FGF [35]. В 2014 году была опубликована работа V. J. Young et al., в которой авторы взяли в качестве отправной точки эффект Варбурга, заключающийся в том, что при опухолевых заболеваниях TGF-β индуцирует превращение глюкозы в лактат, который, в свою очередь, повышает клеточную инвазию, неоангиогенез и является фактором, способствующим иммуносупрессии. Были изучены биоптаты брюшины и перитонеальная жидкость больных с эндометриозом, которые подверглись хирургическому лечению в связи с синдромом хронических тазовых болей. Концентрации лактата в ПЖ и уровень TGF были выше у пациенток с эндометриозом, чем в группе контроля, а в самих эндометриоидных очагах было обнаружено большое количество генов, ассоциированных с синтезом лактата. Таким образом, можно сделать вывод о важности местных метаболических изменений при эндометриозе непосредственно в полости малого таза, под воздействием TGF [45]. На основании изучения патогенеза заболевания и определения отдельных компонентов иммунной системы появилась возможность применять и оценивать эффективность той или иной гормональной терапии при эндометриозе. В 2011 году C. L. Li et al. опубликовали работу, в которой определяли уровень TGF в перитонеальной жидкости у больных с эндометриозом, среди которых несколько пациенток получали агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ). Отмечен высокий уровень экспрессии TGF у больных с эндометриозом по сравнению с группой контроля с доброкачественными кистами яичников. На фоне терапии аГнРГ было определено снижение TGF у пациенток с эндометриозом, что объясняет эффективность применения данной группы медикаментозной терапии. Таким образом, целесообразным является назначение аГнРГ также и с целью угнетения неоангиогенеза в эндометриоидных гетеротопиях [26]. В исследовании S. Komiyama et al. описан механизм, приводящий к инициации синтеза TGF. Определено, что под действием плазмина, образованного из плазминогена, в присутствии урокиназы, повышается активность TGF особенно в содержимом эндометриоидных кист [25]. Молекулы клеточной адгезии В качестве маркера неинвазивной диагностики эндометриоза может рассматриваться хемоаттрактант моноцитов - 1 (МСР-1), повышенный уровень которого был описан еще в 1997 году. A. Arici et al. в своей работе показали достоверное повышение данного хемокина в ПЖ у больных III-IV стадиями эндометриоза по сравнению с группой контроля [46]. Весьма противоречивые данные существуют о роли молекулы межклеточной адгезии (ICAM-1). На сегодняшний день нет работ, которые бы показывали четкую корреляцию между степенью распространенности эндометриоза и уровнем ICAM-1, однако при определении содержания данной молекулы с другими маркерами, например СА-125, отмечается повышение совокупной специфичности и чувствительности диагностики у больных с тяжелыми формами эндометриоза [47]. Заключение В связи со сложностью патогенеза эндометриоза, многообразием его клинических проявлений, прогрессирующим и рецидивирующим характером заболевания, а также снижением репродуктивного потенциала пациенток необходима точная и своевременная диагностика заболевания. Это обусловливает необходимость применять высокоспецифичные и чувствительные маркеры для неинвазивной диагностики заболевания. Так как в развитии генитального эндометриоза участвует сложный каскад патологических реакций: воспаление, неоангиогенез, синтез фиброзной ткани, нарушение процессов апоптоза и пролиферации иммунокомпетентных клеток, то только совокупность нескольких лабораторных критериев может повысить уровень неинвазивной диагностики, а также стадирования заболевания. В свою очередь, высокоспецифическая и чувствительная неинвазивная диагностика позволит провести своевременное хирургическое вмешательство, адекватную и полноценную медикаментозную терапию, а также вовремя диагностировать рецидив заболевания и оценить возможности реализации репродуктивной функции.

About the authors

Marya Igorevna Yarmolinskaya

D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS

Email: m.yarmolinskaya@gmail.com
prof. Department of obstetrics and gynecology

Dmitry Zurabovich Tsitskarava

D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS

Email: tsitsskarava@yandex.ru
postgraduate student. Department of operative gynecology

Sergey Alekseevich Selkov

D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS

Email: selkovsa@mail.ru
Doctor of medical sciences, head of the laboratory of immunology

References

Supplementary files