The role of leptin in the pathogenesis of ovarian insufficiency in obesity women

Full Text

Ожирение является одной из наиболее актуальных медицинских и социальных проблем, которая охарактеризована Всемирной организацией здравоохранения как неинфекционная эпидемия. В России ожирением страдает около 30 % населения, избыточный вес наблюдается почти у половины жителей России. Среди женщин частота ожирения колеблется от 30 до 40 % [1]. Более чем у трети женщин с ожирением наблюдается гормональная недостаточность яичников, проявляющаяся нарушением менструального цикла, бесплодием, развитием гиперпластических процессов в органах репродуктивной системы [2-6]. В 1994 г. был открыт белковый гормон лептин, секретируемый адипоцитами, который через специфические рецепторы в центральной нервной системе снижает аппетит и потребление пищи и повышает энергетический обмен. В 1995 г. на XXIII конгрессе FEBS (Federation of European Biochemical Societies) в Базеле J.M. Friedman [7] впервые сформулировал постулат о том, что лептин является продуктом экспрессии оb-гена, циркулирует в крови человека в количествах, пропорциональных массе жировой ткани, подавляет аппетит и снижается при голодании [8, 9]. При алиментарном ожирении этот эффект снижен из-за блока белка-носителя, переносящего лептин через гематоэцефалический барьер [10]. Биологическое действие лептина на репродуктивную систему заключается в усилении частоты импульсной секреции гонадотропин-рилизинг-гормона (ГРГ) [11], повышении чувствительности гонадотрофов гипофиза к ГРГ и инициации полового развития у людей и животных [12-14]. Дефицит лептина у людей и экспериментальных животных сопровождается гипогонадотропным гипогонадизмом, который может быть устранен введением рекомбинантного лептина [15-21]. Рецепторы к лептину обнаружены в ткани яичников [22-24]. Сведения о влиянии лептина непосредственно на фолликулогенез и стероидогенез в яичниках противоречивы. В ряде экспериментальных работ показано тормозящее действие лептина на стероидогенез и фолликулогенез в яичниках [10, 25-29]. С другой стороны, установлено прямое стимулирующее действие лептина на активность ароматазы в гранулезных клетках яичников [30] и стимулирующее влияние лептина на фолликулогенез, стероидогенез и процессы апоптоза в ткани яичников исследуемых животных и in vitro [13, 31-33]. Овариальную недостаточность у женщин с ожирением связывают с усилением ароматизации в жировой ткани андрогенов в эстрогены, приводящей к преждевременному периовуляторному пику гонадотропинов в крови и вторичному поликистозу яичников [34, 35] и с гиперинсулинемией, возникающей в ответ на резистентность к инсулину при ожирении и приводящей к гиперпродукции лютеинизирующего гормона (ЛГ) гипофизом, повышению чувствительности к ЛГ яичников и снижению продукции глобулина, связывающего половые стероиды [7, 36, 37]. Гиперинсулинемии отводится одно из ведущих мест в патогенезе синдрома поликистозных яичников (СПЯ) [36, 38]. Следует отметить, что поликистозные изменения яичников при алиментарном ожирении, как правило, поддаются обратному развитию на фоне снижения массы тела [34]. Цель настоящего исследования состояла в изучении роли лептина в развитии овариальной недостаточности у женщин репродуктивного возраста при алиментарном ожирении. Материалы и методы В исследование были включены 50 женщин с алиментарным ожирением (основная группа) и 10 здоровых женщин репродуктивного возраста с полноценным овуляторным циклом (контрольная группа). Критериями включения в основную группу являлись: возраст женщин от 18 до 40 лет; отсутствие беременности; индекс массы тела более 25 кг/м2; согласие и желание женщин выполнять рекомендации врача. Критерии исключения из основной группы: сахарный диабет 1-го и 2-го типа; опухоли гипофиза; гипогонадотропный гипогонадизм; СПЯ; врожденная гиперплазия коры надпочечников; гипотиреоз, диффузный токсический зоб; тяжелая соматическая патология. Все женщины прошли клинико-лабораторное обследование, включающее сбор анамнеза, ультразвуковое исследование органов малого таза, определение гонадотропинов, пролактина, половых стероидных гормонов, лептина в крови. На 2-5-й день менструального цикла оценивали содержание ФСГ, ЛГ, эстрадиола, пролактина, тестостерона, на 20-22-й день менструального цикла - содержание пролактина и прогестерона в крови. Исследование ЛГ, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), пролактина, эстрадиола, тестостерона и прогестерона проводили с использованием твердофазного иммунохемилюминисцентного метода на аппарате IMMULITE 2000, DPC (США) с использованием наборов IMMULITE 2000 SISTEMS Simens (Великобритания). Определение уровня лептина сыворотки крови проводили с помощью метода иммуноферментного анализа с использованием наборов фирмы DRG (США). Наличие овуляции определяли по данным уровня прогестерона в крови (более 25 нмоль\л) и визуализации желтого тела при ультразвуковом исследовании органов малого таза. Недостаточность лютеиновой фазы определяли по уровню прогестерона от 10,1 до 24,9 нмоль\л. УЗИ матки и яичников при сохраненном менстуральном цикле проводили на 5-7-й и 20-23-й день цикла на аппарате Simens (Япония) с использованием абдоминального датчика с частотой 3,5 МГц и вагинального датчика с частотой 7,5 МГц. Результаты и их обсуждение У 36 из 50 женщин (72 %) имелась недостаточность яичников: у 27 женщин (54 %) выявлена ановуляция, у 9 женщин (18 %) - недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ). Частота встречаемости недостаточности яичников не зависела от выраженности ожирения. При избытке массы тела (ИМТ от 25,6 до 30 кг/м2) недостаточность яичников была выявлена у 11 из 15 женщин. При ожирении I степени овариальная недостаточность выявлена у 19 из 27 больных, при ожирении II и III степени овариальная недостаточность установлена у 6 из 8 женщин. Результаты гормонального обследования, представленные в таблице 1, выявили повышение уровня ЛГ и эстрадиола в крови больных ожирением. При анализе этих показателей в зависимости от функции яичников повышение содержания ЛГ и эстрадиола имелось только у больных с ановуляцией (табл. 2). При этом гиперпродукция ЛГ гипофизом не сопровождалось гиперандрогенемией и андрогензависимой дермопатией. Напротив, уровень ФСГ в крови женщин с ожирением и гормональной недостаточностью яичников (ановуляция и НЛФ) был снижен, что, вероятно, связано с тормозящим действием эстрадиола на продукцию ГРГ в соответствии с механизмом отрицательной обратной связи в гипоталамо-гипофизарно-овариальной системе. У женщин с ановуляторным циклом определялось достоверное, но не выходящее за пределы физиологических колебаний, повышение уровня тестостерона в крови (табл. 2). У женщин с ожирением отмечено увеличение объема яичников, зависящее от наличия и выраженности овариальной недостаточности. Количество антральных фолликулов у больных с НЛФ (8,7 ± 0,7) и ановуляцией (8,7 ± 0,3) было достоверно (p < 0,0005) выше этого показателя у больных с полноценным овуляторным циклом (4,6 ± 0,4) и у женщин контрольной группы (3,7 ± 0,2). Уровень лептина в крови женщин контрольной группы колебался от 4,4 до 16,3 нг/мл и в среднем составил 9,1 ± 1,2 нг/мл. У женщин с ожирением уровень лептина в крови варьировал от 5,4 до 99,2 нг/мл (34,7 ± 2,8 нг/мл), что достоверно (р < 0,005) превышало показатель в контрольной группе. Содержание лептина в крови обследованных больных зависело от ИМТ (рис. 1) (r = 0,59, p < 0,005), что соответствует данным других авторов [39, 40]. Уровень лептина в крови женщин с ожирением не зависел от выраженности нарушений функции яичников. При ановуляции средний уровень лептина в крови составил 39,7 ± 3,9 нг/мл, у женщин с НЛФ - 30,9 ± 8,1 нг/мл, при наличии полноценного овуляторного цикла уровень лептина в крови был 32,9 ± 5,9 нг/мл. Влияние лептина на уровень гонадотропинов в крови было разнонаправленным: между уровнем лептина и ФСГ в крови имелась отрицательная корреляционная связь (r = -0,35, p < 0,005), тогда как между уровнем лептина и ЛГ имелась слабая положительная корреляция (r = 0,24, p < 0,05). Возможно, гиперпродукция ЛГ связана со способностью лептина повышать чувствительность гонадотрофов к ГРГ [12-14]. Уровень лептина при ожирении положительно коррелировал с содержанием эстрадиола в крови (r = 0,4, p < 0,05). Можно думать, что повышенный уровень эстрадиола в крови связан со стимулирующим действием лептина на овариальную ароматазу и с конверсией андрогенов в эстрогены в жировой ткани [13, 30-33]. Гиперпродукция ЛГ гипофизом не сопровождалась выраженной гиперандрогенемией и андрогензависимой дермопатией у больных с алиментарным ожирением, что можно объяснить как усилением овариальной ароматазной активности под влиянием лептина, так и интенсивной конверсией андрогенов в эстрогены в жировой ткани. Необходимо указать, что гиперпродукция ЛГ и повышение чувствительности к нему яичников может быть связана с гиперинсулинемией, возникающей в ответ на имеющуюся при ожирении инсулинорезистентность [36, 37, 41]. Содержание лептина в крови обследованных нами больных существенно не зависело от наличия или отсутствия овариальной недостаточности. Это не позволяет считать гиперлептинемию ведущей причиной нарушения функции яичников при алиментарном ожирении. Вероятной причиной нарушения фолликулогенеза является гиперэстрогенемия овариального и внеяичникового происхождения, способная вызывать преждевременные выбросы ЛГ гипофизом, нарушающие рост и развитие фолликулов. Выводы 1.Овариальная недостаточность имеется у 72 % женщин с ожирением (ановуляция - 54 %, НЛФ - 18 %) и характеризуется увеличением объема яичников и числа в них антральных фолликулов. 2.Гиперлептинемия у женщин с алиментарным ожирением зависит от ИМТ (r = 0,59, р < 0,002). Содержание лептина в крови женщин с ожирением положительно коррелирует с уровнем ЛГ (r = 0,24, p < 0,05) и отрицательно коррелирует с уровнем ФСГ в крови. При этом гиперпродукция ЛГ гипофизом не сопровождается гиперандрогенемией и андрогензависимой дермопатией. 3.Уровень лептина при ожирении положительно коррелирует с содержанием эстрадиола в крови (r = 0,4, p < 0,05), что можно связать со стимулирующим влиянием лептина на овариальную ароматазу. Содержание эстрадиола в крови больных ожирением (451,0 ± 45,5) превышает этот показатель у здоровых женщин (279,3 ± 35,6) (p < 0,005), при этом наиболее высокие значения эстрадиола имеются у больных с ановуляцией (573,3 ± 70,1 пмоль/л). Наиболее вероятной причиной повышения уровня эстрадиола в крови является усиленная конверсия андрогенов в эстрогены в жировой ткани. 4.Гиперэстрогенемия может приводить к преждевременному включению механизма положительной обратной связи (преждевременным пикам ЛГ) и тем самым нарушать фолликулогенез в яичниках.

About the authors

Ekaterina М Riazantceva

Federal State Establishment Clinical Diagnostic Medical Center

Email: emr4@yandex.ru
оbstetrician-gynecologist, head of Department

References

Supplementary files