Role of natural killer cells in reproductive failure

Full Text

Репродуктивные потери являются актуальной проблемой современного акушерства и гинекологии. К ним относят бесплодие, неэффективные протоколы ЭКО, самопроизвольное прерывание беременности, в том числе привычное невынашивание. Установлено, что только около 30 % концептов (продуктов зачатия) при естественном планировании беременности у человека завершается родами, около 50 % — прерывается еще до наступления очередной менструации (так называемые доклинические потери беременности), а 15–20 % — приходится на потери клинической беременности [1, 2].

В настоящее время не сформулировано унифицированное определение понятия «многократные или повторные неудачи ЭКО». Одни авторы в его основу закладывают количество неэффективных циклов ВРТ (2 и более; 3 и более) [3–5], другие — дополняют информацией о количестве и качестве перенесенных эмбрионов [6]. Например, 8 эмбрионов на стадии дробления или 4 — на стадии бластоцисты в 2–6 циклах ЭКО [7]. По мнению профессора L. Polanski (2014), повторные неудачи ВРТ — это отсутствие имплантации, определяемой по уровню ХГЧ в сыворотке крови на 14-й день после переноса эмбрионов хорошего качества, в двух и более последовательных циклах ЭКО. При этом общее количество перенесенных эмбрионов должно быть не менее четырех (для эмбрионов на стадии дробления) или не менее двух (для бластоцист) [8].

Имеются также некоторые несоответствия и в определении привычного невынашивания беременности (ПНБ). Так, Королевский колледж акушеров и гинекологов (RCOG) и Европейское общество репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) определяют ПНБ как последовательную потерю трех и более беременностей до 24 недель, Американское общество репродуктивной медицины (ASRM) — 2 потери до 20 недель. В Российской Федерации традиционно к ПНБ относят 2 и более прерывания беременности, а обследование пар с данной проблемой многие рекомендуют начинать уже с 1-го выкидыша [9–11]. Кроме этого, в некоторых странах биохимическая беременность (беременность, зафиксированная по повышению уровня ХГЧ) не включается в понятие «потери беременности» [12].

Максимальное число прерываний беременности происходит в I триместре, причем около 70 % — до 8 недель. До сих пор принято считать, что спорадическое прерывание беременности на ранних сроках — это проявления естественного отбора: у 60 % абортусов диагностируется аномальный кариотип. При этом при повторных потерях частота генетически неполноценных эмбрионов значительно ниже [13]. По мнению многих специалистов, в 80 % случаев причиной повторных прерываний беременности являются иммунологические [14, 15]. Среди иммунологических причин принято выделять ауто- и аллоиммунные, что определяет направленность иммунного ответа либо против собственных антигенов, либо против антигенов плода. За последние 20 лет описано значительное число различных иммунологических факторов, имеющих большое значение для процессов оплодотворения, имплантации и плацентации. При этом доказательная база о роли каждого иммунологического фактора в патогенезе репродуктивных неудач только формируется (табл. 1).

 

Таблица 1. Иммунологические маркеры репродуктивных потерь

Table 1. Immunological markers of reproductive failure

Биомаркеры		Связь с привычным невынаши ванием беременности	Прогности ческая значимость	Что нужно сделать?
Аутоантитела	АФА	+++	++	Стандартизация методов оценки и референсных значений. Прогностические исследования у пациентов без лечения
	Антитела к тканям щитовидной железы, антинуклеарные антитела	+++	?	Прогностические исследования у пациентов без лечения
Растворимые иммунологические маркеры	Цитокины периферической крови	?	?	Более чувствительные и надежные методы
	Маннозосвязывающий лектин	++	+	Дополнительные исследования
Клетки иммунной системы	Количество NK периферической крови	+	?	Установление референсных значений в различные фазы цикла и при беременности
	Активность NK периферической крови	+	?
	Эндометриальные NK-клетки	?/+	?	Установление референсных значений в различные фазы цикла. Стандартизация метода
	Децидуальные NK-клетки	?	–	Подбор правильных контрольных образцов (анеуплоидные выкидыши?)
	Т-регуляторные клетки периферической крови	?	?	Установление референсных значений в различные фазы цикла. Стандартизация метода
Генетические биомаркеры	Полиморфизм генов цитокинов	?	–	Более крупные исследования. Этническая и диагностическая однородность групп пациентов
	Совместимость супругов по системе HLA	+++	++	Исследования с использованием современных методов Четкое определение критериев совместимости аллелей
	HLA II класса	++	+	Более крупные исследования. Исследования гомогенных в отношении анамнеза и этнической принадлежности групп
	HLA-C, HLA-G	+	?

 

В настоящее время иммунологические взаимоотношения между матерью и плодом рассматривают как двусторонний коммуникационный процесс: с одной стороны — презентация фетальных антигенов, а с другой — распознавание и реагирование на эти антигены материнской иммунной системы. Определяет механизмы иммунной привилегированности прежде всего система врожденного иммунитета материнского организма. Имплантация эмбриона сопровождается усилением продукции провоспалительных цитокинов за счет привлечения лейкоцитов с последующим резким изменением клеточного состава в децидуализирующемся эндометрии, в котором основную популяцию составляют NK-клетки, вследствие чего им отводят главную роль в нормальном развитии беременности на ранних сроках [16].

Маточная плацентация характеризуется прикреплением ворсин хориона к материнской базальной децидуальной оболочке и установлением функционального кровотока. В процессе инвазии полуаллогенные клетки трофобласта находятся в тесном взаимодействии с популяцией децидуальных NK-клеток, которые играют главную роль в ангиогенезе и модификации спиральных артерий, регулируют глубину инвазии трофобласта [17, 18].

NK-клетки (natural killer cells) происходят из гемопоэтической стволовой клетки: образуется лимфоидная клетка-предшественник, которая дифференцируется в Т-клетки (CD3+), В-клетки (CD19+) и натуральные киллеры (СD3–CD56+CD16+). Молекула CD16 для данных клеток является одним из основных рецепторов, передающих сигнал к активации, и участвует в обеспечении реакции антителонезависимой клеточной цитотоксичности, а также индукции секреции цитокинов. NK-клеткам не требуется предварительной сенсибилизации для осуществления своих защитных функций. Их мишенями становятся все клетки, лишенные молекул главного комплекса гистосовместимости I класса на поверхности мембраны. Однако натуральные киллеры — это не просто «киллеры» инфицированных или трансформированных клеток, помимо этого им присущи иммунорегуляторные функции за счет продукции различных цитокинов и хемокинов.

Действие NK-клеток тонко регулируется через сеть активирующих и ингибирующих рецепторов на их поверхности: так называемые killer immunoglobulin like receptor (KIR), NKG-рецепторы (natural killer group), цитотоксические рецепторы NKp30, NKp44, NKp46 и другие. Дифференцировка, развитие, функциональные и фенотипические свойства NK-клеток связаны с последующим изменением репертуара рецепторов, присутствующих на их мембране, что в свою очередь влияет на наступление и развитие физиологической беременности [19].

У человека выделяют две функционально различные подгруппы NK. Большинство клеток периферической крови слабо экспрессируют СD56 и интенсивно экспрессируют CD16 (CD56dim, CD16low). Для них характерно большое количество лизосомальных гранул, содержащих гранзимы и перфорин. Другие популяции NK-клеток интенсивно экспрессируют CD56 и слабо или совсем не экспрессируют CD16 (CD56bright, CD16dim/low). Они обладают регуляторными свойствами, однако под воздействием цитокинов свойства и функции этих клеток могут меняться [20]. Распространение клеток CD56bright в организме не ограничивается кровью и эндометрием. Эта группа клеток составляет основную массу лимфоцитов в лимфатических узлах, миндалинах, желудке, печени, висцеральной жировой ткани. А в легких, почках, молочных железах, костях, селезенке, наоборот, преобладают CD56dim.

В эндометрии зернистые лимфоциты были описаны около 100 лет назад. Но только с появлением методов иммуногистохимического анализа в 90-х гг. британскими учеными эти клетки были отнесены к линии natural killer cells [21, 22]. После этого был введен термин uterine natural killer cell (uNK), то есть маточные NK-клетки. В отличие от периферической крови, в эндометрии преобладают NK-клетки CD56bright. Вне зависимости от фазы менструального цикла, uNK-клетки составляют минимум 30 % от общего количества эндометриальных лимфоцитов, в секреторную фазу их количество прогрессивно увеличивается, и в случае наступления беременности, на ранних сроках, достигает 70 % (рис. 1).

 

Рис. 1. Процесс инвазии ворсин трофобласта

 

Что касается NK-клеток периферической крови, то, по данным литературы, значительных изменений в их количестве в фолликулярную и лютеиновую фазы менструального цикла не происходит [23, 24]. В ходе исследований, изучающих изменения активности периферических NK-клеток во время менструального цикла, были получены неоднозначные результаты: либо отсутствие изменений в течение цикла [24], либо снижение активности NK-клеток в лютеиновой фазе [25, 26].

При физиологическом течении беременности количество pbNK уменьшается главным образом в результате уменьшения количества CD16+ [27]. Кроме того, pbNK при беременности демонстрируют снижение цитотоксической активности [28]. В первые недели беременности увеличивается экспрессия ингибирующих рецепторов (различные KIR, включая CD94/NKG2A), достигая максимума к третьему месяцу беременности, с последующим снижением до базальных уровней к концу беременности [29, 30].

Изменения числа периферических NK-кле ток, их фенотипа и активности в период беременности может быть свидетельством того, что эти процессы имеют гормональную регуляцию. Так, в работах С.В. Ширшева и др. (2008) установлено, что инкубация клеточных культур NK-клеток с эстриолом в концентрации, соответствующей I триместру беременности, снижает процент лимфоцитов, экспрессирующих CD16 [31]. При этом в концентрации, характерной для III триместра беременности, гормон не оказывает достоверного влияния на исследуемый показатель. Добавление в клеточные культуры прогестерона в концентрации, соответствующей I триместру беременности, достоверно снижает уровень клеток CD3–CD16+. При этом доза прогестерона, соответствующая III триместру беременности, напротив, повышает количество клеток CD3–CD16+ в культуре. Показано, что прогестерон самостоятельно, а также опосредованно через синтез прогестерон-индуцируемого блокирующего фактора (PIBF) способен угнетать цитолитический потенциал NK-клеток [31, 32].

Вопрос пополнения пула маточных NK-клеток остается на данный момент дискутабельным. Предполагается три возможных источника NK-клеток эндометрия:

• трансэндотелиальная миграция NK-клеток из периферической крови в слизистую полости матки;
• пролиферация NK-клеток in situ в эндометрии;
• деление и дифференцировка стволовых клеток непосредственно в самом эндометрии.

В силу того что свойства NK-клеток в матке и периферической крови значительно отличаются (имеют различную цитотоксичность, секреторный цитокиновый профиль, экспрессируют разные рецепторы, имеют разный иммунорегуляторный потенциал), оценить иммунные процессы в зоне плодово-материнского контакта по характеристике NK-клеток периферической крови представляется не совсем корректным. Но на настоящий момент изучение NK-клеток является одной из актуальных и наиболее спорных проблем в области репродуктивной медицины [33, 34]. В табл. 2 и 3 приведены исследования, в которых пытались оценить количество и активность NK-клеток периферической крови и эндометрия, а также установить, имеется ли связь этих показателей с репродуктивными нарушениями.

 

Таблица 2. Оценка NK-клеток в периферической крови при репродуктивных потерях

Table 2. Peripheral blood NK cell testing in reproductive failure

Год	Авторы	Дизайн исследования	Группы пациентов	Результат
				активность NK	количество NK
1995	J. Kwak, A. Beer [54]	Оценивался субпопуляцион ный состав лимфоцитов, наличие АФА. ПНБ — 3 и более потери, неудачи ВРТ — 3 и более	ПНБ (116 жен.) берем. и неберем., неудачи ВРТ (45 жен.), контроль берем. и неберем.	–	Повышено (%) у женщин с ПНБ на ранних сроках,  у АФА-позитив ных женщин наиболее высокий уровень CD56+16+
1995	K. Higu chi et al. [55]	ПНБ — 3 и более потери	ПНБ, контроль	Повышена у женщин с ПНБ на ранних сроках	Повышено (%) у женщин с ПНБ на ранних сроках
2000	P. Em mer et al. [56]	NK-клетки хранились в жидком азоте. Затем оценивалось их взаимо действие с К562 по реакции высвобож дения Cr51 (ПНБ — 2 и более потери до 16 нед.)	ПНБ (планирующие беременность), контроль	Выше в группе ПНБ	–
2001	E. Ntri valas et al. [57]	Оценивалась экспрессия CD94; CD69 на pbNK изо лированно, затем при культи вировании с клетками ED27, HT-29, НТВ-26 (линейные клет ки трофобласта, коло ректального рака, аденокарциномы молочной железы)	ПНБ неясной этиологии (22 чел.), St неясной этиологии с неудачами ЭКО (18 чел.), контроль (13)	Повышена в группе ПНБ и бесплодия по сравнению с контролем. При культивировании с клетками ED27 и HT-29 активность достоверно повышалась во всех группах	–
2002	S.S. Sou za et al. [58]	ПНБ — 2 и более потери	ПНБ (нормаль ный кариотип родителей), контроль	Несколько ниже в группе контроля	Различий не получено
2003	H. Ya ma da et al. [59]	Оценивали активность NK-клеток на этапе планирования и при наступлении беременности по реакции высвобождения Cr51 при взаимодействии с К562. I ПНБ — 2 и более потери; II ПНБ — 3 и более потери после живорождения	I и II ПНБ (113 чел.), у 40 из них — ПНБ неясной этиологии	У женщин с с/в и нормальным кариотипом достоверно выше, чем в группе живорождения	–
2006	R. Rous sev et al. [60]	Определение активности NK-клеток с К562 в присутствии ВВИГ, Intralid и HLA-G	ПНБ (110 чел.) и неудачи ВРТ  (165 чел.)	Дозозависимое угнетение активности NK. В более низких концентрациях эффективнее оказались IL и HLA-G
2007	C. Rerri cone et al. [61]	Оценивалось количество NK-клеток (проточная цитофлуориметрия)	ПНБ + АФС, ПНБ без АФС, ПНБ неясной этиологии; контроль	Наиболее высокие показатели NK получены в группе ПНБ неясного генеза, затем ПНБ + АФС, затем ПНБ без АФС. Чем выше уровень NK, тем раньше прерывалась беременность
2012	G. Sacks et al. [62]	Многократные неудачи ВРТ — 3 и более попытки переноса свежих либо замороженных эмбрионов. Биохимическая беременность расценивалась как выкидыш	Неудачи ВРТ (171 чел.), контроль	В группе с неудачами ВРТ достоверно повышена. При делении группы в зависимости от продолжительности St или количества попыток ВРТ различий не получено	В группе с неудачами ВРТ достоверно повышено
Примечание: ПНБ — привычное невынашивание беременности; АФА — антифосфо-липидные антитела; ВРТ — вспомогательные репродуктивные технологии; ВВИГ — внутривенное введение иммуноглобулинов; АФС — антифосфолипидный синдром

 

Таблица 3. Оценка NK-клеток в эндометрии при репродуктивных потерях

Table 3. Endomethrial NK cell testing in reproductive failure

Год	Автор	Дизайн исследования	Группы пациентов	Результаты
1996	M. Lachapelle  et al. [63]	БЭ на 18–25 д. ц. Проточная цитометрия. ПНБ — 3 и более последовательных с/в до 12 нед.	Группа ПНБ — 20 чел. (нормальный кариотип родителей, без АФС)	В группе ПНБ NK с фенотипом CD16brightCD56dim выше, чем в контроле
1999	S. Quenby  et al. [64]	БЭ 19–22 д. ц. Иммуногистохимия. ПНБ — 3 и более потери беременности	ПНБ — 22 чел. (нормальный кариотип родителей, без АФС, исключены эндокринные причины) и контроль	Более высокий процент CD16+ и CD56+ по сравнению с контролем
1999	K. Clifford  et al. [65]	БЭ 20–23 д. ц. Иммуногистохимия. ПНБ — 3 и более потери беременности	ПНБ — 29 чел. (нормальный кариотип родителей, без АФС, исключены эндокринные причины) и контроль	Повышенное количество CD56+ у женщин с потерями до 13 нед.
2002	P. Emmer  et al. [66]	Соскоб из полости матки после прервавшейся/замершей беременности. Иммуногистохимия. ПНБ — 2 и более потери до 16 нед.	ПНБ — 9 чел. (нормальный кариотип родителей, без АФС) и контроль	Повышенная экспрессия CD56+ и CD16+
2004	S. Shimada  et al. [67]	БЭ в середину лютеиновой фазы. Проточная цитометрия. ПНБ — 2 и более потери	ПНБ — 20 чел. (нормальный кариотип родителей, без АФС, тромбофилии, исключены эндокринные причины) и контроль	Не получено различий
2002	T. Michimata  et al. [68]	БЭ 18–21 д. ц. Иммуногистохимия. ПНБ — 2 и более потери	ПНБ — 17 чел. (нормальный кариотип родителей, без АФС, исключены эндокринные причины) и контроль	Не получено различий
Примечание: ПНБ — привычное невынашивание беременности; АФС — антифосфолипидный синдром; БЭ — биопсия эндометрия

 

Первое исследование, в котором были получены данные о том, что уровень pbNK-клеток может быть прогностическим фактором наступления и течения беременности, проведено в 1995 г. J. Kwak и A. Beer в США [35]. В работу были включены 116 женщин с привычной потерей плода неясной этиологии, в анамнезе у которых было 3 и более потерь на ранних сроках (35 из них были вновь беременны), и 45 женщин с первичным бесплодием и многократными неудачами ЭКО. В группу контроля вошли 22 здоровые беременные в сроке 4–6 недель гестации и 17 фертильных небеременных женщин. Каждой пациентке проводился анализ субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови (CD3, CD4, CD8, CD19, CD56). Было установлено, что уровень NK-кле ток выше 18 % в периферической крови является абсолютно «плохим» прогностическим фактором течения беременности (у всех женщин беременность прервалась), а уровень 12–18 % — относительно неблагоприятным маркером. Аналогичные результаты были получены в других исследованиях [36, 37].

С этого момента интерес к NK-клеткам и их роли в репродукции значительно возрос. Появилось большое количество работ, в которых было изучено содержание NK-клеток как в периферической крови, так и в эндометрии. Использовались методы проточной цитометрии (материал для исследования — кровь и эндометрий), иммуногистохимии (эндометрий). Результаты варьировали в зависимости от того, в какую фазу менструального цикла происходил забор крови/эндометрия; критериев включения в исследование (2, 3 и более потери беременности; первичное или вторичное невынашивание или бесплодие и т. д.). Оценка количества NK-клеток осуществлялась и в абсолютных, и в относительных значениях от общего числа циркулирующих лимфоцитов [38, 39].

В 2014 г. в Великобритании был проведен метаанализ, включавший в себя данные 22 работ, опубликованных в MEDLINE, Embase, Cochrane Library и Web of Science в период с 1950 по 2012 г. Было показано, что количество NK-клеток достоверно не отличалось в группах пациенток с бесплодием и ПНБ и фертильных женщин. Однако в этом же метаанализе у женщин с репродуктивными потерями количество периферических NK-клеток в абсолютных числах достоверно отличалось по сравнению с контролем [40]. Вместе с тем нужно учитывать, что в данный метаанализ вошли работы, в которых осуществлялись разные методические подходы к оценке NK-клеток (разные фазы менструального цикла, учет стрессорных воздействий, наличие вирусных заболеваний, различные особенности лабораторной диагностики и т. д.). Но, несмотря на отсутствие единых стандартизированных норм и правил определения NK-клеток в периферической крови, в мировых иммунологических клиниках по репродуктологии анализ на содержание и активность NK-клеток является обязательным диагностическим маркером для расчета рисков неудач беременностей, в последнее время совместно с другими маркерами рассматривается как показание для назначения иммунотерапии — внутривенного введения иммуноглобулинов (ВВИГ).

Препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения занимают все более значимое место в практической медицине, в том числе в акушерстве, гинекологии и репродуктологии. Впервые с 1935 г. в практику вошло парентеральное применение иммуноглобулина человека в качестве средства лечения кори. Внутривенное введение иммуноглобулинов стало возможным после того, как E.J. Cohn et al. в 1946 г. описали метод выделения иммуноглобулинов путем спиртового фракционирования плазмы человека [41]. Несмотря на доказанную эффективность ВВИГ при целом ряде иммунопатологий, их клиническое применение в первую очередь ограничивается из-за высокой стоимости, а в репродуктологии из-за отсутствия единых показаний, сроков, доз вводимых препаратов и контроля иммунологических показателей [42, 43].

Основным механизмом иммуностимулирующего действия ВВИГ является нейтрализация антигена за счет естественного титра антител, содержащихся в препаратах. Также ВВИГ способно сдвигать Тх1-Тх2 в сторону активации клеточного иммунного ответа [44, 45].

Возможно, положительный эффект применение ВВИГ у пациенток с репродуктивными потерями связан с благоприятными отсроченными процессами, основанными на иммуномодулирующем действии нормальных антител на Т- и В-лимфоциты и макрофаги, снижении интенсивности повреждения мембран клеток ферментами системы комплемента, а также на ингибировании синтеза алло- и аутоантител по типу механизма обратной связи и снижении количества и цитотоксической активности NK-клеток [46]. Поэтому применение ВВИГ в комплексной терапии тяжелых форм репродуктивных неудач иммунологической этиологии может быть патогенетически обоснованным [47].

Применение ВВИГ в репродуктологии считается off-label: нет клинических рекомендаций, четких показаний и правил применения иммуноглобулинов при неудачах имплантации и ранних потерях беременности [48]. В акушерстве не существует обязательных показаний для назначения иммуноглобулинов, но допустимо использование ВВИГ в двух направлениях: как заместительную терапию при иммунной защите от инфекционных заболеваний бактериальной и смешанной этиологии и для регуляции или модуляции иммунитета при состояниях, в основе которых лежат иммунологические механизмы (аллоиммунные, трансплацентарные). Фармакокинетика эндогенных высокомолекулярных белков при ВВИГ значительно отличается от введения синтетических препаратов, их биодоступность приближается к 100 %, а продолжительность действия составляет 3–4 недели. В проведенных исследованиях по применению ВВИГ обращают на себя внимание различия в подходах к формированию групп пациенток, использование различных схем и дозировки иммуноглобулинов, при этом в большинстве случаев эффективность терапии оценивают на основании исходов беременности (а именно живорождение), а контроль иммунологических показателей не проводят [49].

Впервые терапия ВВИГ была назначена пациенткам с привычными потерями при отсутствии положительных результатов после применения преднизолона и гепарина. У пациенток с верифицированным диагнозом антифосфолипидного синдрома эффективность ВВИГ достигала 70–80 % [50, 51]. У женщин с ПНБ неясной этиологии результаты были неоднозначны [52]. Так, из 10 контролируемых исследований, в которых применялось ВВИГ, только в четырех частота живорождения достоверно была выше. В остальных 6 этот показатель не отличался. Важно отметить, что в каждом из этих исследований количество пациентов было разным (от 30 до 150); терапию иммуноглобулинами начинали как до беременности, на этапе планирования, так и во время беременности — с 6–8 недель; группы пациенток формировались либо на основании акушерского анамнеза, либо на основании иммунологического обследования; дозы и кратность вводимых иммуноглобулинов заметно отличались (табл. 4). В 5 работах терапия начиналась еще на этапе планирования беременности, и в 4 из 5 была доказана эффективность. В 3 исследованиях показания к ВВИГ основывались не только на акушерском анамнезе, но и на данных иммунологического обследования, и в каждом из них эффективность была доказана. Следует обратить внимание, что только в одном из исследований определялся кариотип абортусов, то есть процент потерь беременности ввиду аномального кариотипа не учитывался вовсе, а это те потери, на которые никакой метод не смог бы повлиять. Можно также сказать о том, что, по данным некоторых авторов, эффективность ВВИГ зависела от вида ПНБ: частота живорождений была выше в группе вторичного ПНБ, чем при первичном ПНБ [52]. Что же касается пациенток с бесплодием неясного генеза и многократными неудачами ВРТ, по данным метаанализа, проведенного в 2013 г. Li et al., в который вошло около 8000 пациентов, эффективность ВВИГ доказана у тех, кому терапия назначалась на основании иммунологического обследования и до наступления беременности [53].

 

Таблица 4. Схемы, дозировки и кратность внутривенного введения иммуноглобулинов у пациенток с репродуктивными потерями

Table 4. Schemes, dosages and brevity of IVIG in patients with reproductive losses

Год	Авторы	Сроки, схемы, дозы и кратность внутривенного введения иммуноглобулинов
1994	German RSA IVIg Study Group [69]	После наступления беременности («+» тест) — 30 г, затем по 20 г каждые 3 недели до 25–26 недель
1995	O.B. Christiansen et al. [70]	После наступления беременности — 35 г в 5/6 нед., 25 г в 7/8, 30 г в 28, 30, 32, 34 недели
1995	C.B. Coulamn et al. [71]	До наступления беременности — 500 мг/кг/месяц в течение 4 циклов. При беременности — 500 мг/кг/месяц до 30–32 недель или до родов
1998	M.D. Stephenson et al. [72]	До наступления беременности — 500 мг/кг/месяц в фолликулярную фазу в течение 6 циклов
1999	B. Jablonowska et al. [73]	После наступления беременности — 20 г каждые 3 недели
2002	O.B. Christiansen et al. [74]	После наступления беременности — по 0,8 г/кг до 20 недель, затем по 1 г/кг с 20-й по 26-ю неделю
2004	G. Triolo et al. [75]	После наступления беременности — 0,4 г/кг/день в течение 2 дней. Затем 1 раз в месяц до 31-й недели
2008	E.E. Winger et al. [76]	До наступления беременности — 400 мг/кг/месяц. Один раз в течение 1–3 менструальных циклов, затем после наступления беременности («+» тест) — однократно

 

Таким образом, несмотря на интенсивные исследования, роль NK-клеток и методы коррекции их функциональной активности в репродукции остаются спорными. Однако уже сейчас можно утверждать, что NK-клетки являются иммунологическим маркером неблагополучия в процессе наступления и развития беременности. Но нужно помнить о том, что NK — это интегральный показатель, который зависит от многих факторов (пола, возраста, фазы менструального цикла, наличия беременности, стресса, физической активности, наличия вирусных инфекций и т. д.). Функциональная активность NK-клеток может быть критерием для назначения иммуномодулирующей терапии, в частности ВВИГ, а также маркером контроля ее эффективности.

 

Рис. 2. Содержание различных иммунологических клеток в эндометрии в зависимости от фазы менструального цикла

 

В настоящее время основной задачей, которая стоит перед исследователями, является разработка стандартизированного метода оценки активности NK-клеток и их количества в периферической крови, а также разработка норм (референсных значений) для здоровых фертильных женщин и женщин с патологией.

About the authors

Alana O. Agnaeva

FSBSI “The Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott”

Author for correspondence.
Email: forlucky999@mail.ru
Russian Federation, 3, Mendeleevskaya line, Saint Petersburg, 199034

Olesya N. Bespalova

FSBSI “The Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott”

Email: shiggerra@mail.ru

MD, PhD, DMSc, Leading researcher of the 1st obstetric pregnancy pathology department

Russian Federation, 3, Mendeleevskaya line, Saint Petersburg, 199034

Dmitriy I. Sokolov

FSBSI “The Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott”; I.P. Pavlov First St Petersburg State Medical University; FSBSI “Institute of Experimental Medicine”

Email: falcojugger@yandex.ru

DBSc, Head of Laboratory of Intercellular Interactions, Department of Immunology and Intercellular Interactions

Russian Federation, 3, Mendeleevskaya line, Saint Petersburg, 199034; 6/9, Lva Tolstogo street, St. Petersburg, 197089; 12, Academic Pavlov street, Saint-Petersburg, 197376

Sergey A. Selkov

FSBSI “The Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott”

Email: selkovsa@mail.ru

MD, professor, Head of the Department of Immunology and Intercellular Interactions

Russian Federation, 3, Mendeleevskaya line, Saint Petersburg, 199034

Igor Yu. Kogan

FSBSI “The Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott”

Email: ikogan@mail.ru

professor, scientific secretery

Russian Federation, 3, Mendeleevskaya line, Saint Petersburg, 199034

References

Supplementary files