Aromatase inhibitors in “poor” ovarian responders undergoing in vitro fertilization

Full Text

По мере того как экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО), как метод лечения бесплодия, получало все более широкое распространение, все более очевидным становилось то, что далеко не во всех случаях стимуляции супер овуляции ответ яичников на вводимые извне гонадотропины является оптимальным [1, 2]. По различным данным, частота встречаемости этой проблемы в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) составляет от 9 до 25 %, и с каждым годом она увеличивается [3, 4].

В 2010 г. в Болонье рабочей группой Евро пейского общества репродукции человека и эмбриологии было дано определение «слабому» ответу яичников на стимуляцию и сформулированы критерии, позволяющие его прогнозировать. До публикации этого консенсуса в 2011 г. проблема недостаточного ответа яичников в программах ВРТ была очевидна, но не конкретизирована в диагностическом аспекте.

Согласно Болонским критериям «слабого» ответа яичников на стимуляцию, применение этого определения правомочно при соблюдении двух из трех условий [5]:

• возраст женщины 40 и более лет или наличие других факторов риска «слабого» ответа на стимуляцию;
• сниженный овариальный резерв (число антральных фолликулов < 5–7; антимюллеров гормон (АМГ) < 0,5–1,1 нг/мл);
• предшествующий «слабый» ответ яичников на стимуляцию при использовании адекватных доз гонадотропинов (3 и менее полученных ооцитов или отмена протокола в связи с отсутствием ответа яичников на проводимую стимуляцию).

Если в анамнезе у пациентки было 2 и более эпизодов предшествующего «слабого» ответа яичников на стимуляцию при использовании максимальных доз гонадотропинов, то ее можно отнести к категории «слабых ответчиков», несмотря на то, соблюдены ли другие критерии: старший возраст или сниженный овариальный резерв.

В большинстве своем группа пациенток со «слабым» ответом яичников на стимуляцию суперовуляции представлена женщинами старшего возраста (> 50 %) [5]. Отложенное материнство — современная демографическая тенденция, следствием которой является увеличение числа обращений в клиники (отделения) ВРТ вышеназванной категории пациенток [6]. С возрастом не только уменьшается количество ооцитов, но и значительно ухудшается их качество, именно это является причиной того, что у молодых пациенток со «слабым» ответом на стимуляцию значительно выше показатели наступления беременности и родов по сравнению с пациентками старшего репродуктивного возраста [7]. Необходимость деления гетерогенной группы пациенток со «слабым» ответом на более однородные подгруппы послужила основой для разработки и внедрения в клиническую практику системы их категоризации в зависимости от возраста и показателей, характеризующих овариальный резерв, что может позволить в дальнейшем дифференцированно оценивать эффективность лечения теми или иными методами, с большей точностью прогнозировать его исходы, а также персонализированно подходить к преодолению «слабого» ответа [8].

Физиологические процессы, обусловленные естественным угасанием репродуктивной функции и приводящие к снижению овариального резерва, являются не единственным фактором риска «слабого» ответа яичников на стимуляцию. Причины могут иметь наследственный (генетический) или же приобретенный характер. К первым относятся численные и структурные хромосомные аберрации, а также мутации и полиморфизмы генов, ответственных за репродуктивное старение [9]. Характерными примерами являются синдром Шерешевского – Тернера (в его мозаичном варианте) и премутация гена FMR1 (хрупкая Х-хромосома) [10]. Чаще всего такие изменения приводят не только к снижению овариального резерва и «слабому» ответу на стимуляцию, но и к первичной яичниковой недостаточности и преждевременной менопаузе [9].

Среди приобретенных причин «слабого» ответа и сниженного овариального резерва необходимо выделить воспалительные заболевания органов малого таза, аутоиммунный оофорит, наличие в анамнезе перенесенных оперативных вмешательств на яичниках, лучевой терапии или химиотерапевтического лечения, особенно при применении алкилирующих цитостатиков, так как они в значительной степени уменьшают пул примордиальных фолликулов [9, 11–16].

Совершенствование программ вспомогательных репродуктивных технологий в последние годы позволило повысить результативность лечения бесплодия, но, несмотря на это, в группах женщин со «слабым» ответом показатели успешности программ ВРТ остаются по-прежнему неудовлетворительными, в связи чем необходимы более пристальное внимание к этой проблеме и дальнейший поиск методов улучшения ответа яичников на стимуляцию гонадотропинами [7, 17, 18].

C целью преодоления «слабого» ответа в программах ВРТ исследователями в области репродуктивной медицины предлагались различные модификации протоколов стимуляции с использованием антагонистов и агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), протоколы с использованием лютеинизирующего гормона (ЛГ), стимуляции яичников с применением высоких и чрезвычайно высоких доз гонадотропинов (до 600 МЕ фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в день), протоколы с минимальной стимуляцией и без таковой (в естественном цикле), «короткие» протоколы с применением агонистов ГнРГ (flare-up) [19–25]. Для синхронизации роста фолликулов в программах ВРТ в течение пяти дней до начала стимуляции овуляции назначались антагонисты ГнРГ [26]. Также с целью улучшения ответной реакции яичников на стимуляцию вводимыми извне гонадотропинами в течение двух менструальных циклов на этапе, предшествующем лечению, и во время проведения протокола ЭКО назначался дегидроэпиандростерон (ДГЭА) [27–29]. В качестве подготовки к лечению в программах ВРТ на протяжении различных по продолжительности периодов и в вариабельных дозировках применялся тестостерон, соматолиберин и соматотропный гормон (СТГ), эстрогены, L-аргинин, силденафил и миоинозитол [29–38].

Консенсуса в выборе подхода к лечению бесплодия у пациенток со «слабым» ответом нет, на сегодняшний день отсутствуют однозначные результаты рандомизированных контролируемых исследований по применению столь широкого спектра препаратов и протоколов лечения. В связи с чем практикующему врачу сложно сформировать представление о том, как необходимо действовать в таких клинических случаях на пути к достижению основной цели программ ВРТ — рождение живого ребенка.

Адекватный выбор метода лечения предполагает прежде всего понимание того, какие изменения происходят в организме пациенток, демонстрирующих «слабый» ответ на стимуляцию гонадотропинами. Как уже упоминалось выше, основными представителями этой группы являются женщины старшего репродуктивного возраста.

Отмечено, что с возрастом происходит постепенное снижение уровней тестостерона, андростендиона и ДГЭА в крови женщин [39]. Андрогены уже на начальных этапах участвуют в процессе фолликулогенеза, рецепторы к ним обнаруживаются в первичных фолликулах при вовлечении их в растущий пул и далее на всех этапах созревания. Так, в преантральных фолликулах рецепторы к андрогенам экспрессируются клетками гранулезы, тека-клетками и ооцитами [40, 41]. Также описана экспрессия андрогеновых рецепторов и в клетках стромы яичника, особенно выраженная вокруг небольших растущих фолликулов [42].

Андрогены, помимо их прямого участия в фолликулогенезе, индуцируют экспрессию фолликулами рецепторов к ФСГ (рФСГ). Гипоандрогения приводит к снижению чувствительности яичников к фолликулостимулирующему гормону, как эндогенному, так и экзогенному, что реализуется в сниженном ответе на большие дозы гонадотропинов при стимуляции овуляции [43]. Также было показано, что к снижению экспрессии рФСГ приводит длительное воздействие высоких уровней фолликулостимулирующего гормона [44].

Концентрация андрогенов яичникового генеза в крови коррелирует с показателями, характеризующими ответ яичников на стимуляцию овуляции в протоколах ЭКО: пиковая концентрация эстрадиола, количество фолликулов и количество полученных ооцитов [45].

Интраовариально конверсия андрогенов в эстрогены путем трех каталитических циклов осуществляется овариальной ароматазой, представляющей собой цитохром Р450. Помимо яичников она обнаруживается в печени, мышцах, мозге, коже, костях, жировой ткани, в эндометрии и в ткани молочной железы. Однако активная форма фермента ароматазы в основном определяется в яичниках и в норме не выявляется в эндометрии и миометрии [46]. У женщин, страдающих таким заболеванием, как эндометриоз, продемонстрированы повышенная ароматазная активность и сниженная экспрессия фермента 17-бета-гидроксистероиддегидрогеназы 2-го типа в эутопическом эндометрии [47].

Ингибиторы ароматазы представляют собой стероидные или нестероидные соединения, подавляющие процесс конверсии андрогенов. Впервые они были использованы в 1970 г. для лечения гормонзависимого рака молочной железы как альтернатива адреналэктомии [48]. Существует опыт применения этих соединений в программах ЭКО у пациенток с предполагаемым нормальным и «слабым» ответом на стимуляцию, у женщин с повышенным риском развития синдрома гиперстимуляции яичников или тромбоза, страдающих СПКЯ, эндометриозом и/или при проведении программы сохранения фертильности перед началом лечения эстрогензависимого онкологического заболевания [49]. Основным препаратом этой группы, используемым в программах ВРТ, является ингибитор ароматазы 3-го поколения обратимого действия — летрозол.

Ингибиторы ароматазы подавляют конверсию андрогенов в эстрогены в клетках гранулезы яичника, тем самым снижая их содержание в крови. Так, при пероральном приеме летрозола в дозировке 1–5 мг/сут уровень эстрогенов в сыворотке крови снижается на 97–99 % [50]. Далее по механизму отрицательной обратной связи происходит повышение продукции фолликулостимулирующего гормона гипофизом. Интраовариально повышается содержание андрогенов, не подвергнувшихся конверсии в эстрогены. Это способствует увеличению количества и чувствительности фолликулярных рецепторов к ФСГ, а также росту первичных фолликулов, имеющих рецепторы к андрогенам.

В современной репродуктологии ингибиторы ароматазы у пациенток со сниженным ответом на стимуляцию используются в протоколах стимуляции овуляции изолированно или же в сочетании с гонадотропинами и только в цикле, в котором проводится лечение. Результаты такого применения этих препаратов в программах ВРТ противоречивы [26, 49, 51–53]. В большинстве исследований было показано, что эффективность применения ингибиторов ароматазы состоит только в том, что при их использовании происходит снижение необходимой для проведения стимуляции дозы гонадотропинов, а следственно, и уменьшение стоимости лечения, при этом показатели клинической и эмбриологической эффективности остаются сходными с таковыми в протоколах без добавления летрозола [51, 52, 54].

Так как летрозол в вышеназванных исследованиях назначался во время стимуляции яичников (обычно со 2–3-го дня менструального цикла), вполне объяснимыми становятся полученные результаты: по сути происходила реализация лишь одного из механизмов действия препарата — увеличение продукции ФСГ гипофизом по механизму отрицательной обратной связи вследствие снижения уровня эстрогенов, а андрогены, уровень которых повышался, практически не имели точки приложения своего действия на уровне яичника, так как к этому моменту пул растущих фолликулов уже был сформирован.

Привлекательным становится в данном аспекте применение ингибиторов ароматазы в программах ВРТ на предварительном этапе у пациенток со «слабым» ответом для повышения чувствительности яичников к гонадотропинам при проводимой в последующем стимуляции. Назначение препаратов этой группы в циклах, предшествующих лечению в протоколах ЭКО, будет способствовать повышению экспрессии на поверхности фолликулов рецепторов к ФСГ посредством коррекции, существующей при сниженном овариальном резерве и «слабом» ответе гипоандрогении и, следовательно, сенсибилизировать их к эндогенным и экзогенным гонадотропинам. Опосредованное ингибиторами ароматазы повышение продукции фолликулостимулирующего гормона гипофизом вследствие гипоэстрогенемии позволит снизить дозы гонадотропинов, используемых для дальнейшей стимуляции овуляции.

Использование ингибиторов ароматазы в программах вспомогательных репродуктивных технологий имеет еще ряд положительных эффектов. Так, снижение продукции клетками гранулезы эстрогенов позволяет свести к минимуму риск развития тромбозов [49]. В случае имеющегося у пациентки эндометриоза препараты вышеназванной группы подавляют действие ароматазы, содержание которой повышается при данной патологии, чем достигается не только лечебный эффект в отношении эндометриоидных гетеротопий, но и улучшается рецептивность эндометрия [55, 56]. Также было отмечено, что при применении летрозола у пациенток с миомой матки происходит значительное уменьшение объема миоматозных узлов [57].

Несмотря на то что единственным зарегистрированным показанием для назначения летрозола является рак молочной железы у женщин в постменопаузе, безопасность его использования при планировании беременности подтверждена рядом клинических исследований. Отмечено также, что применение летрозола в программах ВРТ обеспечивает снижение риска самопроизвольного прерывания беременности, не увеличивает риски серьезных врожденных аномалий и неблагоприятных перинатальных исходов [58–60].

Все вышеперечисленное позволяет предположить, что использование летрозола с целью улучшения показателей результативности лечения в программах вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток со «слабым» ответом на стимуляцию овуляции гонадотропинами является перспективным методом, потенциальные возможности которого используются в настоящее время не в полной мере и имеют ряд практических аспектов реализации в будущем. Очевидно, необходимы контролируемые клинические исследования, направленные на изучение эффективности и безопасности применения летрозола в циклах стимуляции овуляции у пациенток со «слабым» ответом в протоколах ЭКО.

About the authors

Alexandra I. Merkulova

St Petersburg State University

Author for correspondence.
Email: merkulova.alexandra@gmail.com

PhD student of Medical department

Russian Federation, 7/9, Universitetskaya nab., St.Petersburg, 199034

References

Supplementary files