Endothelial function in patients with diabetes mellitus type 2 with arterial hypertension in good compensation of hyperglycemia

Full Text

Сочетание сахарного диабета (СД) 2 типа и артериальной гипертонии (АГ) значительно увеличивает риск развития сердечнососудистых и почечных осложнений. В условиях прогнозируемого возрастания числа больных данного контингента поиск оптимальных методов контроля за АГ и сопряженными состояниями представляется особенно актуальным. В современных условиях профилактика микро- и макрососуди-стых осложнений у этих больных вполне реальна. Она заключается в интенсивном контроле за многими показателями, характеризующими тяжгстъ течения и повышенный риск развития осложнений (липидные показатели, уровень гликемии, инсулинорези-стентность, показатели функции почек и др.), важнейшим из которых является функция эндотелия [6, 7]. При эндотелиальной дисфункции, которая характеризуетсяя нарушением всех регуляторных свойств стенки сосудов, снижается образование NO, активируется синтез и секреция эндотелина-1, увеличиваются концентрации фактора Виллебранда, ингибитора активатора плазминогена-1 и тромбомодулина, а также активируются процессы перекисного окисления липидов [2, 4]. Выраженные гемореологические дефекты определяются уже на ранних стадиях диабетической ангиопатии [5]. Современные представления о патогенезе формирования и развития эндотелиальной дисфункции носят фрагментарный характер и касаются влияния отдельных факторов: гипер-холестеринемии, гипергликемии, высокого напряжения гемодинамического сдвига [3, 5]. Кроме того, отсутствует четкое представление о сочетанном влиянии метаболических и гемодинамических факторов на функциональное состояние эндотелия при СД 2 типа в сочетании с АГ. Нуждаются в изучении вопросы, связанные с состоянием функции эндотелия на доклиническом этапе формирования нефропатических и дислипидемических расстройств. 88 Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова, № 4, 2014 г. В связи с этим цель данного исследования заключалась в количественной оценке маркеров эндотелиальной функции у больных СД 2 типа с АГ при хорошей компенсации гипергликемии и определении их связи с показателями гемодинамики, функции почек и липидного спектра крови. Материалы и методы В исследование было включено 69 пациентов с СД 2 типа и АГ. Критерием включения в работу являлось наличие хорошей компенсации гипергликемии (уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) до 7%). В основную группу вошли 37 пациентов, в группу сравнения - 32 больных. Контрольную группу составили 28 волонтеров - практически здоровых лиц. По полу, возрасту и индексу массы тела все группы были сопоставимы между собой. Кроме общеклинических исследований и определения HbA1c, проводили изучение следующих специальных клиниколабораторных параметров: концентрации эндотелина-1, фактора Виллебранда и тромбомодулина; наличие микроальбуминурии (МАУ); скорость клубочковой фильтрации (СКФ); уровни мочевины и креати-нина; концентрации общего холестерина, холестерина липопротеидов высокой (ЛПВП) и низкой плотности (ЛПГП), а также триглицеридов. Клиниколабораторные исследования проводили в соответствии с рекомендациями фирм-производителей диагностических тест-систем на основе современных принципов лабораторных технологий [1]. При статистической обработке результатов применяли пакеты лицензионных статистических программ STATISTICA 6.1 и SPSS 13.0. При сравнении исследуемых клинических групп по изученным показателям (в зависимости от их типа статистических распределений) использовались парный t-критерий Стьюдента или его непараметрический аналог - критерий Уилкоксона. Результаты и их обсуждение У пациентов с СД 2 типа и АГ концентрация HbA1c достоверно превышала средний показатель группы контроля на 43,8% и 45,8% соответственно для группы сравнения и основной группы, однако у всех больных уровень параметра не превышал предел 7%, что свидетельствовало о хорошей компенсации гипергликемии. Среди 69 пациентов данного контингента антигипертензивное действие предшествующей терапии позволило достигнуть целевых значений систолического артериального давления (САД) ниже 130/80 мм.рт.ст. у 49 (71,0%) больных, что существенно не различалось между исследуемыми клиническими группами, причем значения САД (в отличие от диастолического артериального давления (ДАД) позитивно коррелировали с концентрацией гликированного гемоглобина (r=+0,55; p<0,05). Это сопровождалось достоверным нарастанием концентраций эндотелина-1, фактора Виллебранда и тромбомодулина, характеризующих степень эндотелиальной дисфункции (табл. 1). У большинства больных эти три параметра не выходили за пределы референсного диапазона, но существенно превышали средние значения группы контроля. В частности, в обеих группах больных СД 2 типа и АГ концентрация эндотелина-1 более чем 4-кратно превалировала над контрольным уровнем, уровень фактора Виллебранда - почти втрое. Концентрация тромбомодулина в 2,7 раза (группа сравнения) и 2,8 раза (основная группа) превышала соответствующие контрольные значения. Учитывая тот факт, что тромбомодулин в норме надежно связан с мембраной эндотелиальных клеток и практически отсутствует в циркуляции, есть основания интерпретировать его повышение у больных исследуемого контингента (наряду с возрастанием уровней эндо-телина-1 и фактора Виллебранда) как свидетельство развитой эндотелиальной дисфункции даже в условиях качественного гликемического контроля. С помощью корреляционного анализа установлено, что уровни каждого из указанных показателей эндотелиальной дисфункции имели достоверную позитивную связь между собой, а также с концентрацией гликированного гемоглобина (рис. 1). Уровень HbA1c достоверно коррелировал с величинами САД, альбу 89 Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова, № 4, 2014 г. Таблица 1 Состояние клинико-лабораторных параметров в контрольной группе и у больных СД 2 типа с хорошей компенсацией и АГ, M ± m Параметры Г руппа контроля Г руппа сравнения Основная группа HbAlc (%) 4,61 ± 0,23 6,63 ± 0,32* 6,72 ± 0,38* САД (мм.рт.ст.) 122,5 ± 6,9 132,9 ± 9,5 136,1 ± 6,1 ДАД (мм.рт.ст.) 75,2 ± 7,8 75,1 ± 6,3 77,9 ± 5,8 Эндотелии-1 (фмоль/мл) 0,19 ± 0,06 0,82 ± 0,11* 0,80 ±0,04* Фактор Виллебранда (ед/мл) 0,63 ± 0,09 1,84 ± 0,11* 1,80 ± 0,13* Тромбомодулин (нг/мл) 2,62 ± 0,48 7,19 ± 0,94* 7,43 ± 1,07* Г емоглобин (г/л) 141,2 ± 12,7 137,4 ± 9,6 134,1 ± 10,8 Уровень альбуминурии (мг/л) 8,1 ± 1,3 26,2 ± 4,1* 28,9 ± 3,7* СКФ (мл/хв) 98,1 ± 10,8 93,5 ± 6,1 91,5 ± 5,4 Мочевина (ммоль/л) 5,62 ± 0,96 5,78 ± 0,86 5,80 ± 0,74 Креатинин (ммоль/л) 63,2 ± 8,8 76,5 ± 9,4 76,1 ± 8,3 Общий холестерин (ммоль/л) 4,10 ± 0,62 5,64 ± 0,80 5,74 ± 0,73 ЛПВП (ммоль/л) 1,61 ± 0,35 1,32 ± 0,41 1,33 ± 0,47 ЛПНП (ммоль/л) 2,10 ± 0,41 3,32 ± 0,52* 3,46 ± 0,49* Триглицериды (ммоль/л) 1,39 ± 0,18 1,98 ± 0,46 2,14 ± 0,59 Примечание: * - достоверное отличие от группы контроля (p<0,05) минурии, концентрацией ЛПНП. Также прямая корреляционная связь обнаруживалась между содержанием эндотелина-1 и тромбомодулина с величинами САД, что отражает тесную патогенетическую взаимосвязь между характером повреждения эндотелия и эффективностью предшествующей антигипертензивной терапии у данного контингента больных со стажем АГ 10,1±1,9 лет в группе сравнения и 13,2±2,1 лет в основной клинической группе. Клинико-лабораторные данные, характеризующие функцию почек у пациентов с СД 2 типа и АГ, существенно не различались между двумя исследуемыми клиническими группами, однако свидетельствовали о начальных нефропатиче-ских изменениях у данных больных. В частности, МАУ наблюдалась у 24 (34,8%) пациентов, а средний уровень альбуминурии в 3,2 раза (группа сравнения) и в 3,6 раза (основная группа) превышал контрольные значения. Макроальбуминурия не зафиксирована ни у одного больного. СКФ колебалась в пределах нормы в обеих клинических группах. Концентрации мочевины и креатинина, широко варьируя, у большинства больных не превышали верхней границы ре-ференсного интервала. По результатам корреляционного анализа, между показателями функции почек отмечались существенные прямые связи: уровень альбуминурии коррелировал с концентрациями мочевины (+0,71; p<0,05) и креатинина в крови (+0,55; p<0, 05), однако не проявлял существенной взаимосвязи с СКФ, что, на наш взгляд, связано с полифакторностью формирования фильтрационной функции почек у больных с АГ. Подтверждением этого предположения было отсутствие достоверных корреляций показателей СКФ с большинством других изученных клинико-лабораторных параметров, за исключением обратной связи с концентрацией фактора Виллебранда (-0,60; p<0,05). Особого внимания заслуживает наличие наиболее тесных связей между величинами альбуминурии и уровнем гликированного гемоглобина (r=+0,76; p<0,05), концентрациями эндотелина-1 (r=+0,66; p<0,05) и фактора Виллебранда (r=+0,59; p<0,05). Учитывая то, что альбуминурия достигала уровня 20 мг/л лишь у 34,8% больных с хорошей компенсацией гликемии, четкая корреляция данного параметра с маркерами эндотелиальной дисфункции указывает на его роль не только как показателя функции 90 Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова, № 4, 2014 г. 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Пара метры +0,55 +0,22 +0,71 +0,63 +0,78 -0,12 +0,76 -0,27 +0,13 +0,24 +0,25 -0,19 +0,67 +0,30 1 +0,14 +0,80 -0,07 +0,69 +0,06 +0,16 -0,30 +0,21 -0,04 -0,12 -0,23 +0,62 +0,51 2 +0,11 +0,21 +0,36 -0,09 -0,11 +0,14 +0,09 +0,08 +0,20 +0,06 +0,12 -0,14 3 +0,69 +0,74 -0,22 +0,66 -0,21 +0,17 +0,28 +0,71 -0,09 +0,70 +0,17 4 +0,84 -0,10 +0,59 ■0,60 +0,04 -0,09 +0,08 -0,17 +0,07 +0,25 5 +0,31 -0,14 +0,11 +0,58 +0,20 +0,63 -0,54 +0,66 -0,14 6 +0,29 -0,16 +0,23 +0,11 +0,24 -0,29 -0,14 +0,20 7 -0,23 +0,71 +0,55 +0,21 +0,11 +0,18 +0,04 8 +0,18 +0,26 +0,32 -0,05 +0,30 +0,26 9 +0,76 +0,19 +0,18 -0,10 -0,15 10 -0,05 -0,23 +0,25 +0,23 11 -0,58 +0,74 -0,08 12 -0,68 +0,47 13 +0,58 14 Рис. 1. Корреляционная матрица клинико-лабораторных параметров у больных СД 2 типа с хорошей компенсацией и АГ. Перечень параметров: 1 - HbA1c; 2 - САД; 3 - ДАД; 4 - эндотелин-1; 5 - фактор Виллебранда; 6 - тромбомодулин; 7 - гемоглобин; 8 - уровень альбуминурии; 9 - СКФ; 10 - мочевина; 11 - креатинин; 12 - общий холестерин; 13 - ЛПВП; 14 - ЛПНП; 15 - триглицериды. Жирным шрифтом приведены статистически значимые коэффициенты линейной корреляции (p<0,05) почек, но и как чувствительного индикатора повреждения эндотелия в условиях качественного контроля гликемии у данных пациентов. Анализ липидемического профиля не обнаружил значительных статистически значимых отличий у пациентов с СД 2 типа с хорошей компенсацией и АГ от средних значений контрольной группы, за исключением уровня холестерина ЛПНП: повышение параметра на 58,1% (p<0,05) в группе сравнения и на 64,8% (p<0,05) у пациентов основной группы. Однако следует заметить, что у большинства обследуемых наблюдалась тенденция к росту концентрации общего холестерина выше целевых значений, предполагаемых рекомендациями ESC (2007), а также повышение степени гипер-триглицеридемии на фоне снижения концентрации холестерина ЛПВП. Результаты корреляционного анали за выявили достоверную положительную связь содержания общего холестерина с холестерином ЛПНП, обратную корреляцию - с холестерином ЛПВП. Также тесная отрицательная связь наблюдалась между концентрациями холестерина ЛПВП и ЛПНП (r=-0,68; p<0,05); значительная положительная корреляция связывала эти оба параметра с уровнем ги-пертриглицеридемии, отражая атероген-ную триаду дислипидемии у больных СД 2 типа. Обращало на себя внимание существование значительной корреляции между параметрами липидного обмена и показателями эндотелиальной дисфункции - повышенными уровнями эндотели-на-1 и тромбомодулина. Учитывая роль эндотелина-1 как одного из наиболее мощных вазоконстрикторов, а также значение тромбомодулина в реализации патологических последствий эндотелиаль 91 Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова, № 4, 2014 г. ной дисфункции, можно сделать предположение о взаимной инициации патогенетических механизмов нарастания дисли-пидемии у пациентов с АГ даже при хорошей компенсации гипергликемии. Это предположение подтверждалось наличием достоверной корреляционной связи между концентрацией холестерина ЛПНП и уровнем HbA1c у больных группы сравнения (r=+0,55) и у пациентов основной группы (r=+0,55). Выводы У больных СД 2 типа и АГ с хорошей компенсацией гипергликемии эндотелиальная функция испытывает существенное повреждение еще до появления клинико-лабораторных признаков нарушения функции почек и дислипидемиче-ских расстройств, что сопровождается достоверным нарастанием концентрации эндотелина-1 (более чем в 4 раза) и почти 3-кратным повышением содержания фактора Виллебранда и тромбомодулина по сравнению с контрольной группой. Уровень маркеров эндотелиальной дисфункции коррелирует с показателями функции почек и липидного профиля крови даже в том случае, если они не выходят за рамки референсных границ.

References

Supplementary files