Association between the activity of enzyme CYP3A4 and profile of efficacy and safety of haloperidol in patiens with alcohol addiction

Full Text

Галоперидол - один из наиболее часто используемых “типичных” антипсихотических препаратов [3], обладает мощным антипсихотическим действием, посредством блокады постсинаптических дофаминергических рецепторов, расположенных в мезолимбической системе. Прием галоперидола может сопровождаться серьезными нежелательными лекарственными реакциями со стороны большей части органов и систем. В связи с этим галоперидол вызывает неоднозначное и нередко крайне негативное отношение у больных алкоголизмом, что в определенной мере ограничивает его применение в наркологической практике [4]. Под действием цитоплазматической карбонилредуктазы происходит преобразование галоперидола в восстановленную форму, имеющую 10-20% активности от исходной молекулы, подвергающуюся дальнейшему метаболизму при участии различных изоферментов, в том числе, CYP3A4 с преобразованием в тетрагидропиридин и конъюгированную с глюку-ронатом или сульфатом формы. Восстановленный галоперидол обратно окисляется в галоперидол при участии CYP3A4. Галоперидол подвергается N-деалкилиро-ванию при участии CYP3A4, преобразу 51 Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова, № 4, 2015 г. ясь в 4-хлорофенил-4-гидроксипиперидин и p-фторбензоилпропионовую кислоту. Связь активности CYP3A4 со скоростью биотрансформации галоперидола, была показана в ряде исследований на больных шизофренией [2, 3, 5]. В тоже время некоторые работы опровергают наличие данной связи [1]. Работ по изучению взаимосвязи скорости биотрансформации галоперидола с активностью CYP3A4 у больных страдающих, патологическим влечением к алкоголю, на сегодняшний день, не проводилось. В том числе, отсутствуют данные исследований по изучению взаимосвязи активности CYP3A4 и профилем эффективности и безопасности галоперидола у больных, страдающих любыми формами зависимостей от ПАВ. Материалы и методы В исследовании принимало участие 20 мужчин, страдающих патологическим влечением к алкоголю (ПАВ), находящихся на стационарном лечении в ГБУЗ «МНПЦ наркологии» ДЗМ, получающих галопери-дол в таблетированной (производитель ООО «Озон») и инъекционной (производитель ЗАО «БРЫНЦАЛОВ-А») формах в период обострения патологического влечения. Критериями включения явились: 1) терапия, включающая галоперидол длительностью 5 дней; 2) форма введения га-лоперидола per os и внутримышечно; 3) отсутствие в анамнезе сопутствующего психического заболевания. Критерии исключения: 1) применение в терапии иных антипсихотических препаратов, помимо галоперидола; 2) клиренс креатинина < 50 мл/мин, концентрация креатинина в плазме крови > 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л); 3) масса тела менее 60 кг или превышающая 100 кг; 4) возраст > 75 лет; 5) наличие противопоказаний к применению галоперидола. Определение активности изофермента CYP3A4 производили с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектро-метрией (ВЭЖХ с МС/МС) по содержанию в моче эндогенного субстрата данного изофермента и его метаболита - отношение 6^-гидроксикортизол / кортизол. Оценка эффективности галоперидола осу ществлялась с помощью международных психометрических шкал: Шкала патологического влечения (The Scale of Pathological Addiction (SoPA)), Шкала тревоги Гамильтона (Hamilton Anxiety Rating Scale (HARS)), Шкала тревоги Бека (The Beck Anxiety Inventory (BARS)), Шкала тревоги Кови (Covy Anxiety Scale (CARS)), Шкала самооценки тревоги Цунга (The Zung Selfrating Anxiety Scale (ZARS)), Шкала тревоги Шихана (Sheehan Clinical Anxiety Rating Scale (SARS)), Шкала депрессии Гамильтона (Hamilton Rating Scale for Depression (HDRS)). Профиль безопасности оценивался с помощью шкал: (Шкала оценки побочного действия (UKU Side-Effect Rating Scale (UKU)), Шкала Симпсона-Ангуса для оценки экстрапирамид-ных побочных эффектов (Simpson-Angus Scale for Extrapyramidal Symptoms (SAS)). Шкалы отражают клиническую картину патологического влечения. Чем выше балл, тем влечение более выражено. Шкалирование пациентов производили за день до начала терапии, включающей галопе-ридол, и через 5 дней терапии. В работе наблюдали за динамикой изменения клинической картины влечения путем вычисления разницы баллов по шкалам. Чем больше разница в баллах, тем более выраженные изменения в клинической картине, тем выше эффективность терапии. Статистический анализ результатов исследования производился методами непараметрической статистики с помощью пакета прикладных программ STATISTICA v10.0 («StatSoft Inc.», США). При выборе метода брали во внимание нормальность распределения выборок, которую оценивали с помощью W-теста Шапиро-Уилка (Shapiro-Wilk's W-test). Различия считали статистически значимыми при р<0,05 (при статистической мощности >80%). Для определения корреляционной связи между количественными характеристиками вычисляли коэффициент ранговой корреляции Спирмена (Spearman rank R). Коэффициент корреляции r от 0,3 до 0,7 при р<0,05 означал положительную умеренную, но достоверную корреляцию между призна 52 Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова, № 4, 2015 г. ками; r>0,7 при р<0,05 - сильную и достоверную связь; отрицательное значение r соответствовало обратной корреляции. Дополнительно для оценки объема выборки, необходимого для подтверждения альтернативной гипотезы о наличии корреляционной связи между активностью CYP3A4 и динамикой изменения количества баллов по шкалам использовали анализ мощности (модуль Power Analysis) с применением двустороннего точного Z-критерия Фишера (Fisher Z Refinded) и константами Rho = -0,5 и p = 0,05. Результаты и их обсуждение По данным ВЭЖХ с МС/МС концентрация кортизола в моче составила 295,96±243,95 нг/мл, 6^-гидроксикортизола - 1887,24±1555,54 пг/мл. Отношение концентрации 6^-гидроксикортизола к концентрации кортизола составило 7,70±6,65. Результаты анализа данных психометрических шкал и шкал оценки выраженности нежелательных лекарственных реакций (НЛР) представлены в таблице 1. Таблица 1 Данные психометрических шкал и шкал оценки выраженности НЛР Наименование шкалы Балл до терапии Балл через 5 дней Динамика в баллах _после начала терапии_ SoPA 23,7±2,85 11,4±3,39 12,47±2,1 HARS 40,1±4,15 25,9±4,52 14,86±2,48 BAI 34,4±4,04 13,1±5,41 20,48±3,27 CARS 9,25±1,25 4,75±1,37 4,6±0,66 ZARS 41,1±3,4 18,85±3,96 20,54±2,62 SARS 77,35±3,84 35,25±7,66 40,01±6,18 HDRS 22,2±2,07 10,5±2,35 11,48±1,47 UKU 17,3±4,29 33,6±4,3 -17,12±2,52 SAS 2,6±1,79 14,1±1,29 -11,47±1,66 Расчет коэффициентов корреляций Спирмена показал наличие статистически значимой отрицательной умеренной связи между активностью CYP3A4 и динамикой изменения количества баллов по шкале SoPA и положительной умеренной связи с динамикой по шкале SAS. Корреляционная связь активности CYP3A4 с динамикой по другим шкалам определялась, но статистическая значимость в них отсутствовала. Данные расчета показаны в таблице 2. Среднее значение коэффициента корреляции составило -0,32±0,09 (при анализе связи активности CYP3A4 и динамикой изменения количества баллов по психометрическим шкалам) и 0,38±0,17 (при анализе связи активности CYP3A4 и динамикой изменения количества баллов по шкалам оценки выраженности НЛР). Таблица 2 Результаты рангового корреляционного анализа Спирмена для оценки связи между активностью изофермента CYP3A4 и динамикой изменения количества баллов по психометрическим шкалам и шкалам оценки выраженности НЛР Наименование шкалы_Активность CYP3A4_p SoPA -0,476468 0,032 HARS -0,323414 0,14 BARS -0,334927 0,128 CARS -0,335600 0,192 ZARS -0,143791 0,533 SARS -0,298039 0,159 HDRS -0,348431 0,098 UKU 0,258058 0,222 SAS 0,501143 0,019 53 Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова, № 4, 2015 г. Линейный регрессионный анализ отображение которых представлено на позволил построить регрессионные моде- рисунках 1 и 2. ли изучаемых зависимостей, графическое Рис. 1. Зависимость динамики изменения количества баллов по шкале SoPA от активности изофермента CYP3A4 Рис. 2. Зависимость динамики изменения количества баллов по шкале SAS от активности изофермента CYP3A4 54 Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова, № 4, 2015 г. Результат проведенного анализа 0,05 необходимо, чтобы выборка содер-мощности показал, что для достижения жала хотя бы 28 пациентов (рис. 2). мощности 0,8 при уровне значимости р = One Correlation, t-Test: Power Calculation One Correlation, t-Test {HO: Rho = 0) Power vs N (Rho =-0,5. Alpha = 0,05) 6 I-,-,-,-,-,-,-,-,-,-1 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 Sample Size (N) Рис. 3. График зависимости показателя мощности от объема выборки по результатам анализа мощности с использованием двустороннего точного Z-критерия Фишера при Rho = -0,5 и p = 0,05 Таким образом, в ходе исследования только по результатам анализа двух шкал (SoPA и SAS) было статистически показано, что профиль эффективности и безопасности галоперидола у больных, страдающих патологически влечением к алкоголю, зависит от активности изофермента CYP3A4. По этим данным можно заключить, что чем выше активность CYP3A4, тем показатель эффективности терапии галоперидолом ниже, что, вероятно, связано с ускорением биотрансформации галоперидола и элиминацией его из организма. Показатели профиля безопасности растут с увеличением активности CYP3A4, что также связано с ускорением элиминации галоперидола. Пациентам с высокой активностью CYP3A4 рекомендуется назначение галоперидола с осторожностью, в связи с тем, что высокая активность CYP3A4 будет препятствовать достижению терапевтической концентрации при назначении в среднетерапевтиче ских дозировках, что приведет к отсутствию терапевтического эффекта. У пациентов с низкой активностью CYP3A4, получающих среднетерапевтические дозировки галоперидола, вероятно, будет отмечаться более высокий уровень его концентрации в плазме, что будет ассоциировано с повышением частоты развития и выраженности нежелательных лекарственных реакций. У пациентов с очень высокой или очень низкой активностью CYP3A4 назначение галоперидо-ла противопоказано, рекомендуется использовать другие антипсихотические препараты, в биотрансформации которых CYP3A4 участие не принимает. По данным остальных шкал статистически значимая корреляция отсутствовала, но стоит отметить, что коэффициент корреляции находился в интервале умеренного значения показателя. Анализ мощности показал, что достигнуть необходимого уровня значимости возможно с увеличени 55 Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова, № 4, 2015 г. ем объема выборки хотя бы до 28 пациентов. Таким образом, необходимо проведение дальнейших исследований с большим числом пациентов для повышения уровня достоверности исследования. Выводы В исследовании показано наличие корреляционной зависимости между активностью изофермента цитохрома P-450 3A4 с профилем эффективности и безопасности галоперидола у пациентов, страдающих патологическим влечением к алкоголю.

References

Supplementary files