Hygiene and SanitationHygiene and SanitationГигиена и санитария0016-99002412-0650Federal Scientific Center of Hygiene named after F.F. Erisman63832310.47470/0016-9900-2023-102-10-1108-1111npiccpPREVENTIVE TOXICOLOGY AND HYGIENIC STANDARTIZATIONПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ И ГИГИЕНИЧЕСКОЕ НОРМИРОВАНИЕModels of quantitative relationship “Structure – activity” in performing preliminary toxicological assessment of chemicalsМодели количественной связи «структура – активность» при проведении предварительной токсикологической оценки химических веществhttps://orcid.org/0000-0001-8389-7981GusevaEkaterina A.ГусеваЕкатерина Андреевна
Russian Federation

Assistant of the Department of Human Ecology and Environmental Hygiene of the Institute of Public Health named after F.F. Erisman, Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of Russia (Sechenov University), Moscow, 199911, Russian Federation

e-mail: guseva_e_a@staff.sechenov.ru

Ассистент кафедры экологии человека и гигиены окружающей среды Института общественного здоровья им. Ф.Ф. Эрисмана, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), 199911, Москва, Россия

e-mail: guseva_e_a@staff.sechenov.ru

guseva_e_a@staff.sechenov.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1226-9990NikolayevaNatalia I.НиколаеваНаталья Ивановна
Russian Federation

Доктор медицинских наук, профессор кафедры экологии человека и гигиены окружающей среды Института общественного здоровья им. Ф.Ф. Эрисмана, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), 199911, Москва, Россия

https://orcid.org/0000-0002-9724-8410FilinAndrey S.ФилинАндрей Сергеевич
Russian Federation

Кандидат медицинских наук, доцент кафедры экологии человека и гигиены окружающей среды Института общественного здоровья им. Ф.Ф. Эрисмана, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), 199911, Москва, Россия

https://orcid.org/0009-0001-5772-2333RasskazovaYulia V.РассказоваЮлия Викторовна
Russian Federation

Студентка 6 курса Института общественного здоровья им.Ф.Ф. Эрисмана, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), 199911, Москва, Россия

https://orcid.org/0000-0003-0135-7258OnishchenkoGennadiy G.ОнищенкоГеннадий Григорьевич
Russian Federation

Заведующий кафедры экологии человека и гигиены окружающей среды Института общественного здоровья им. Ф.Ф.Эрисмана, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), 199911, Москва, Россия

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет)24112023102101108111125102024Copyright ©; 2024, Guseva E.A., Nikolayeva N.I., Filin A.S., Rasskazova Y.V., Onishchenko G.G.Copyright ©; 2024, Гусева Е.А., Николаева Н.И., Филин А.С., Рассказова Ю.В., Онищенко Г.Г.2024Guseva E.A., Nikolayeva N.I., Filin A.S., Rasskazova Y.V., Onishchenko G.G.Гусева Е.А., Николаева Н.И., Филин А.С., Рассказова Ю.В., Онищенко Г.Г.https://journals.eco-vector.com/0016-9900/article/view/638323

Introduction. In vivo testing of a huge number of chemical compounds is difficult from an ethical point of view, time-consuming, depends on a large number of objects of animal origin and requires large material costs for conducting experiments. Therefore, there is a need for new thinking to optimize the conduct of toxicological studies.

The purpose of this study is to substantiate the possibility of using structure-activity models in the framework of a preliminary assessment of chemicals toxicity.

Materials and methods. The study included three groups of chemicals including organothiophosphates, triazoles, and carbamates. The calculation of descriptors based on SMILES, the construction and validation of regression models was carried out using the tools of the Scikit-learn Version 1.2.2 library in an interactive cloud environment working with the Google Colaboratory program code.

Results. When comparing a number of models for predicting oral toxicity, it was revealed that a model based on decision trees has the best predictive ability for organothiophosphates and triazoles: 70.1% and 69.5% of cases of descriptor changes led to a change in the endpoint value, respectively; a model for predicting carbamate toxicity based on a random forest explains 53.1% of the observed variance common log (1/DL50).

Limitations. The study is limited to the area of distribution of the obtained mathematical models.

Conclusion. As the study showed, the constructed models can explain only some part of the studied effect, therefore, models based on the structure-activity relationship should be used exclusively for preliminary assessment of the toxicity of chemicals, as a screening tool.

Compliance with ethical standards. The study does not require the submission of the conclusion of the biomedical ethics committee or other documents.

Contribution:Guseva E.A. — the concept and design of the study, collection and processing of material, writing a text;Nikolayeva N.I. — writing a text, editing;Filin A.S. — editing;Rasskazova Yu.V. — collection and processing of material, editing;Onishchenko G.G. — editing.All authors are responsible for the integrity of all parts of the manuscript and approval of the manuscript final version

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Acknowledgement. The study had no sponsorship.

Received: June 30, 2023 / Accepted: September 26, 2023 / Published: November 20, 2023

Введение. Тестирование множества химических соединений in vivo затруднено с этической точки зрения, длительно по времени, зависит от большого количества объектов животного происхождения и требует больших материальных затрат на проведение экспериментов, поэтому необходимы новые подходы к проведению токсикологических исследований.

Цель исследования — обосновать возможность применения моделей «структура – активность» в рамках предварительной оценки токсичности химических веществ.

Материалы и методы. В исследование включено три группы химических веществ — органотиофосфаты, триазолы и карбаматы. Расчёт дескрипторов на основе SMILES, построение и валидация моделей регрессии проводили с использованием инструментов библиотеки scikit-learn Version 1.2.2 в интерактивной облачной среде работы с программным кодом Google Colaboratory.

Результаты. При сравнении ряда моделей для прогнозирования пероральной токсичности выявлено, что модель на основе деревьев принятия решений обладает лучшей прогностической способностью для органотиофосфатов и триазолов: 70,1 и 69,5% случаев изменения дескрипторов приводили к изменению значения конечной точки соответственно; модель для прогнозирования токсичности карбаматов на основе случайного леса объясняет 53,1% наблюдаемой дисперсии lg (1/DL50).

Ограничения исследования. Исследование ограничено областью распространения полученных математических моделей.

Заключение. Как показало исследование, построенные модели могут объяснить лишь какую-то часть изучаемого эффекта, поэтому модели на основе связи «структура – активность» следует использовать исключительно для предварительной оценки токсичности химических веществ, в качестве инструмента скрининга.

Соблюдение этических стандартов. Исследование не требует представления заключения комитета по биомедицинской этике или иных документов.

Участие авторов:Гусева Е.А. — концепция и дизайн исследования, сбор материала и обработка данных, статистическая обработка, написание текста;Николаева Н.И. — написание текста, редактирование;Филин А.С. — редактирование;Рассказова Ю.В. — сбор материала и обработка данных, редактирование;Онищенко Г.Г. — редактирование.Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов в связи с публикацией данной статьи.

Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки.

Поступила: 30.06.2023 / Принята к печати: 26.09.2023 / Опубликована: 20.11.2023

toxicitymathematical modelsforecastingтоксичностьматематические моделипрогнозированиеSanotskiy I.V., ed. Methods for Determining the Toxicity and Danger of Chemicals [Metody opredeleniya toksichnosti i opasnosti khimicheskikh veshchestv]. Moscow: Meditsina; 1970. (in Russian)Саноцкий И.В., ред. Методы определения токсичности и опасности химических веществ. М.: Медицина; 1970.Frank C., Himmelstein D.U., Woolhandler S., Bor D.H., Wolfe S.M., Heymann O., et al. Era of faster FDA drug approval has also seen increased black-box warnings and market withdrawals. Health Aff. (Millwood). 2014; 33(8): 1453–9. https://doi.org/10.1377/hlthaff.2014.0122Madden J.C., Enoch S.J., Paini A., Cronin M.T.D. A review of in silico tools as alternatives to animal testing: principles, resources and applications. Altern. Lab. Anim. 2020; 48(4): 146–72. https://doi.org/10.1177/0261192920965977Makarova M.N., Makarov V.G. Alternative methods for studying toxicity. Bioethical principles. Laboratornye zhivotnye dlya nauchnykh issledovaniy. 2022; (1): 52–73. https://doi.org/10.29296/2618723X-2022-01-07 https://elibrary.ru/stvaeb (in Russian)Макарова М.Н., Макаров В.Г. Альтернативные методы оценки токсичности в рамках этической экспертизы. Обзор. Лабораторные животные для научных исследований. 2022; (1): 52–73. https://doi.org/10.29296/2618723X-2022-01-07 https://elibrary.ru/stvaebZaritskaya E.V., Polozova E.V., Bogacheva A.S. Modern alternative toxicological research methods and prospects of their use in practical activities. Gigiena i Sanitaria (Hygiene and Sanitation, Russian journal). 2017; 96(7): 671–4. https://doi.org/10.18821/0016-9900-2017-96-7-671-674 https://elibrary.ru/zfbyyf (In Russian)Зарицкая Е.В., Полозова Е.В., Богачева А.С. Современные альтернативные токсикологические методы исследования и перспективы их использования в практической деятельности. Гигиена и санитария. 2017; 96(7): 671–4. https://doi.org/10.18821/0016-9900-2017-96-7-671-674 https://elibrary.ru/zfbyyfIdakwo G., Luttrell J., Chen M., Hong H., Zhou Z., Gong P., et al. A review on machine learning methods for in silico toxicity prediction. J. Environ. Sci. Health C Environ. Carcinog. Ecotoxicol. Rev. 2018; 36(4): 169–91. https://doi.org/10.1080/10590501.2018.1537118CAS REGISTRY®. Available at: https://www.cas.org/cas-data/cas-registryKazakova E.F., Gan E.A., Kostyuk N.I., Burko A.N., Barsukova M.V. Methods alternative to animal experiments, in scientific and production practice (review). Ekologiya i zhivotnyy mir. 2020; (1): 47–52. https://elibrary.ru/ikqztp (in Russian)Казакова Е.Ф., Ган Е.А., Костюк Н.И., Бурко А.Н., Барсукова М.В. Методы, альтернативные экспериментам на животных, в научной и производственной практике (обзор). Экология и животный мир. 2020; (1): 47–52. https://elibrary.ru/ikqztpRaies A.B., Bajic V.B. In silico toxicology: computational methods for the prediction of chemical toxicity. Wiley Interdiscip. Rev. Comput. Mol. Sci. 2016; 6(2): 147–72. https://doi.org/10.1002/wcms.1240Villaverde J.J., Sevilla-Morán B., López-Goti C., Alonso-Prados J.L., Sandín-España P. QSAR/QSPR models based on quantum chemistry for risk assessment of pesticides according to current European legislation. SAR QSAR Environ. Res. 2020; 31(1): 49–72. https://doi.org/10.1080/1062936x.2019.1692368Spiegel J., Senderowitz H. Evaluation of QSAR equations for virtual screening. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21(21): 7828. https://doi.org/10.3390/ijms21217828Cronin M.T.D., Richarz A.N., Schultz T.W. Identification and description of the uncertainty, variability, bias and influence in quantitative structure-activity relationships (QSARs) for toxicity prediction. Regul. Toxicol. Pharmacol. 2019; 106: 90–104. https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2019.04.007Cherkasov A., Muratov E.N., Fourches D., Varnek A., Baskin I.I., Cronin M., et al. QSAR modeling: where have you been? Where are you going to? J. Med. Chem. 2014; 57(12): 4977–5010. https://doi.org/10.1021/jm4004285Erhirhie E.O., Ihekwereme C.P., Ilodigwe E.E. Advances in acute toxicity testing: strengths, weaknesses and regulatory acceptance. Interdiscip. Toxicol. 2018; 11(1): 5–12. https://doi.org/10.2478/intox-2018-0001Guseva E.A., Nikolaeva N.I., Filin A.S., Savostikova O.N. Comparative evaluation of mathematical models for predicting acute toxicity of chemicals. Gigiena i Sanitaria (Hygiene and Sanitation, Russian journal). 2022; 101(7): 816–23. https://doi.org/10.47470/0016-9900-2022-101-7-816-823 https://elibrary.ru/trwbtp (in Russian)Гусева Е.А., Николаева Н.И., Филин А.С., Савостикова О.Н. Сравнительная оценка математических моделей прогнозирования острой токсичности химических веществ. Гигиена и санитария. 2022; 101(7): 816–23. https://doi.org/10.47470/0016-9900-2022-101-7-816-823 https://elibrary.ru/trwbtpCompendium of Pesticide Common Names. Available at: https://www.bcpcpesticidecompendium.org/Lewis K.A., Tzilivakis J., Warner D., Green A. An international database for pesticide risk assessments and management. Hum. Ecol. Risk. Assess. Int. J. 2016; 22(4): 1050–64. https://doi.org/10.1080/10807039.2015.1133242Registry of Toxic Effects of Chemical Substances (RTECS). Available at: https://www.ccohs.ca/products/rtecs/Pedregosa F., Varoquaux G., Gramfort A., Michel V., Thirion B., Grisel O., et al. Scikit-learn: machine learning in Python. J. Mach. Learn. Res. 2011; 12: 2825–30.Chinen K., Malloy T. QSAR use in REACH analyses of alternatives to predict human health and environmental toxicity of alternative chemical substances. Integr. Environ. Assess Manag. 2020; 16(5): 745–60. https://doi.org/10.1002/ieam.4264Zaritskaya E.V., Polozova E.V., Bogacheva A.S. Modern alternative toxicological research methods and prospects of their use in practical activities. Gigiena i Sanitaria (Hygiene and Sanitation, Russian journal). 2017; 96(7): 671–4. https://doi.org/10.18821/0016-9900-2017-96-7-671-674 https://elibrary.ru/zfbyyf (in Russian)Зарицкая Е.В., Полозова Е.В., Богачева А.С. Современные альтернативные токсикологические методы исследования и перспективы их использования в практической деятельности. Гигиена и санитария. 2017; 96(7): 671–4. https://doi.org/10.18821/0016-9900-2017-96-7-671-674 https://elibrary.ru/zfbyyf