Hygiene and SanitationHygiene and SanitationГигиена и санитария0016-99002412-0650Federal Scientific Center of Hygiene named after F.F. Erisman63858710.47470/0016-9900-2023-102-4-397-401hwckhtPREVENTIVE TOXICOLOGY AND HYGIENIC STANDARTIZATIONПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ И ГИГИЕНИЧЕСКОЕ НОРМИРОВАНИЕExperimental study of morphological changes in the heart and blood vessels in the course of chronic fluoride intoxicationЭкспериментальное изучение морфологических изменений сердца и сосудов в динамике хронической фтористой интоксикацииhttps://orcid.org/0000-0003-3692-2616BugaevaMaria S.БугаеваМария Сергеевна
Russian Federation

MD, PhD, senior researcher of the molecular-genetic and experimental study laboratory, Research Institute for Complex Problems of Hygiene and Occupational Diseases, Novokuznetsk, 654041, Russian Federation.

e-mail: bugms14@mail.ru

Канд. биол. наук, ст. науч. сотр. лаб. молекулярно-генетических и экспериментальных исследований ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем гигиены и профессиональных заболеваний», 654041, Новокузнецк.

e-mail: bugms14@mail.ru

bugms14@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5821-3100BondarevOleg I.БондаревОлег И.
Russian Federation
https://orcid.org/0000-0001-7008-1035YadykinaTatyana K.ЯдыкинаТатьяна К.
Russian Federation
https://orcid.org/0000-0002-4797-7842ZhukovaAnna G.ЖуковаАнна Г.
Russian Federation
https://orcid.org/0000-0002-1127-6980MikhailovaNadezhda N.МихайловаНадежда Н.
Russian Federation
Research Institute for Complex Problems of Hygiene and Occupational DiseasesФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем гигиены и профессиональных заболеваний»Novokuznetsk State Institute for Further Training of Physicians — Branch Campus of the “Russian Medical Academy of Continuous Professional Education” of the Ministry of Healthcare of the Russian FederationНовокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей – филиал ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации29052023102439740125102024Copyright ©; 2024, Bugaeva M.S., Bondarev O.I., Yadykina T.K., Zhukova A.G., Mikhailova N.N.Copyright ©; 2024, Бугаева М.С., Бондарев О.И., Ядыкина Т.К., Жукова А.Г., Михайлова Н.Н.2024Bugaeva M.S., Bondarev O.I., Yadykina T.K., Zhukova A.G., Mikhailova N.N.Бугаева М.С., Бондарев О.И., Ядыкина Т.К., Жукова А.Г., Михайлова Н.Н.https://journals.eco-vector.com/0016-9900/article/view/638587

Introduction. Clinical studies have shown the development of a complex of non-specific changes in internal organs due to chronic fluoride intoxication. The accumulation of fluorine in the body initiates free radical oxidation, promotes the development of pathological processes in the heart against the background of an imbalance between pro- and antioxidants, and vascular endothelial dysfunction. Pathological activation of intima cells leads to unbalanced production of damaging factors, changes in the hemostasis system, and entails morphological and functional disorders of organs.

Materials and methods. The experiments were carried out on one hundred twenty white male rats. A morphological study of the heart, blood vessels was performed out at 1, 3, 6, 9 and 12 weeks of chronic fluoride intoxication.

Results. The 1st-3rd weeks of the experiment are characterized by the preservation of the morphological structure of the cardiac muscle against the background of the previously shown a compensatory activation of the components of the redox-signalling system, which provided a decrease in the intensity of free radical processes. With an increase in the duration of exposure to sodium fluoride (6–9 weeks) these mechanisms failure was noted, which was manifested by the development of degenerative changes in the myocardium, progressing up to the 12th week of the experiment. The described changes correlated with the development of endotheliosis, degenerative and fibroplastic processes, circulatory disorders in the vessels of the heart and other organs.

Limitations. Histological findings are descriptive.

Conclusion. The results obtained are of practical importance for the elaboration of effective methods for timely organ-protective prevention and correction of pathomorphological disorders, depending on the organ-specific features and duration of fluoride intoxication.

Compliance with ethical standards. Experimental studies were carried out in the period 2012-2019. The keeping, feeding and withdrawal animals from the experiment were carried out in accordance with the requirements of the Order of the Ministry of Health and Social Development of Russia of the Russian Federation “On approval of the Rules of Laboratory Practice” (No. 708n of 23.08.2010), of the Order of the Ministry of Health of the Russian Federation “On approval of the Rules of Good Laboratory Practice” (No. 199n of 01.04.2016), as well as the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals (1996). Permission to conduct studies was obtained from the Bioethical Committee of the Research Institute for Complex Problems of Hygiene and Occupational Diseases (protocol No. 1 of January 19, 2012, protocol No. 3 of November 26, 2018).

Contribution: Bugaeva M.S. — concept and design of the study, collection and processing of material, writing a text; Bondarev O.I. — collection and processing of material; Yadykina T.K. — collection and processing of material, editing; Zhukova A.G. — collection and processing of material, statistical processing, editing; Mikhailova N.N. — concept of the study, editing. All authors are responsible for the integrity of all parts of the manuscript and approval of the manuscript final version.

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Acknowledgement. The study had no sponsorship.

Received: January 25, 2023 / Accepted: March 24, 2023 / Published: May 29, 2023

Введение. Клиническими исследованиями подтверждено развитие комплекса неспецифических изменений внутренних органов при хронической фтористой интоксикации. Накопление фтора в организме инициирует свободнорадикальное окисление, способствует развитию патологических процессов в сердце на фоне дисбаланса про-, антиоксидантов и эндотелиальной дисфункции сосудов. Патологическая активация клеток интимы приводит к несбалансированной продукции повреждающих факторов, изменениям в системе гемостаза, влечёт за собой морфофункциональные нарушения органов.

Материалы и методы. Эксперименты проведены на 120 белых крысах-самцах. Осуществлено морфологическое исследование сердца и сосудов на 1-й, 3-й, 6-й, 9-й и 12-й неделях хронической фтористой интоксикации.

Результаты. Для первой — третьей недель эксперимента характерно сохранение морфоструктуры сердечной мышцы на фоне показанной ранее компенсаторной активации компонентов редокс-сигнальной системы, обеспечивающей снижение интенсивности свободнорадикальных процессов. С увеличением продолжительности воздействия фторида натрия (6–9 нед) наблюдается нарастание несостоятельности данных механизмов, что проявляется развитием дегенеративных изменений в миокарде, прогрессирующих до 12-й недели эксперимента. Описанные изменения коррелируют с развитием эндотелиоза, дегенеративных и фибропластических процессов, расстройств кровообращения в сосудах сердца и других органов.

Ограничения исследования. Результаты гистологического исследования носят описательный характер.

Заключение. Полученные результаты имеют практическое значение для разработки эффективных способов своевременной органопротекторной профилактики и коррекции патоморфологических нарушений в зависимости от органоспецифических особенностей и длительности фтористой интоксикации.

Соблюдение этических стандартов. Экспериментальные исследования осуществлены в период 2012–2019 гг. Содержание, кормление и выведение животных из эксперимента проводили в соответствии с требованиями приказа Минздравсоцразвития России «Об утверждении правил лабораторной практики» (№ 708н от 23.08.2010 г.), приказа Минздрава РФ «Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики» (№ 199н от 01.04.2016 г.), а также Руководства по содержанию и использованию лабораторных животных (Guide for the Care and Use of Laboratory Animals) 1996 г. На проведение исследований были получены разрешения биоэтического комитета ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем гигиены и профессиональных заболеваний» (протокол № 1 от 19.01.2012 г., протокол № 3 от 26.11.2018 г.).

Участие авторов: Бугаева М.С. — концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, написание текста; Бондарев О.И. — сбор и обработка материала; Ядыкина Т.К. — сбор и обработка материала, редактирование; Жукова А.Г. — сбор и обработка материала, статистическая обработка, редактирование; Михайлова Н.Н. — концепция исследования, редактирование. Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов в связи с публикацией данной статьи.

Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки.

Поступила: 25.01.2023 / Принята к печати: 24.03.2023 / Опубликована: 29.05.2023

sodium fluorideheartvesselsredox signaling systemendotheliosisфторид натриясердцесосудыредокс-сигнальная системаэндотелиозRoslaya H.A., Likhacheva E.I., Oranskiy I.E., Odinokaya V.A., Plotko E.G., Zhovtyak E.P., et al. Clinical and pathogenetic aspects of the chronic occupational intoxication with fluorine compounds in modern reality. Meditsina truda i promyshlennaya ekologiya. 2012; (11): 17–21. https://elibrary.ru/pihqlh (in Russian)Рослая H.A., Лихачева Е.И., Оранский И.Е., Одинокая В.А., Плот-ко Э.Г., Жовтяк Е.П. и др. Клинико-патогенетические особенности хронической профессиональной интоксикации соединениями фтора в современных условиях. Медицина труда и промышленная экология. 2012; (11): 17–21. https://elibrary.ru/pihqlhClinical recommendations. Occupational intoxication with fluorine compounds (project). Meditsina truda i promyshlennaya ekologiya. 2018; (1): 48–63. https://elibrary.ru/ytbqig (in Russian)Клинические рекомендации. Профессиональная интоксикация соединениями фтора (проект). Медицина труда и промышленная экология. 2018; (1): 48–63. https://elibrary.ru/ytbqigChouhan S., Lomash V., Flora S.J.S. Fluoride-induced changes in haem biosynthesis pathway, neurological variables and tissue histopathology of rats. J. Appl. Toxicol. 2010; 30(1): 63–73. https://doi.org/10.1002/jat.1474Cicek E., Aydin G., Akdogan M., Okutan H. Effects of chronic ingestion of sodium fluoride on myocardium in a second generation of rats. Hum. Exp. Toxicol. 2005; 24(2): 79–87. https://doi.org/10.1191/0960327105ht505oaMiao K., Zhang L., Yang S., Qian W., Zhang Z. Intervention of selenium on apoptosis and Fas/FasL expressions in the liver of fluoride-exposed rats. Environ. Toxicol. Pharmacol. 2013; 36(3): 913–20. https://doi.org/10.1016/j.etap.2013.08.003Zuo H., Chen L., Kong M., Qiu L., Lü P., Wu P., et al. Toxic effects of fluoride on organisms. Life Sci. 2018; 198: 18–24. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2018.02.001Kurdi M.S. Chronic fluorosis: The disease and its anaesthetic implications. Indian J. Anaesth. 2016; 60(3): 157–62. https://doi.org/10.4103/0019-5049.177867Yan X., Wang L., Yang X., Qiu Y., Tian X., Lv Y., et al. Fluoride induces apoptosis in H9c2 cardiomyocytes via the mitochondrial pathway. Chemosphere. 2017; 182: 159–65. https://doi.org/10.1016/j.chemosphere.2017.05.002Yan X., Dong N., Hao X., Xing Y., Tian X., Feng J., et al. Comparative transcriptomics reveals the role of the toll-like receptor signaling pathway in fluoride-induced cardiotoxicity. J. Agric. Food Chem. 2019; 67(17): 5033–42. https://doi.org/10.1021/acs.jafc.9b00312Basha M.P., Sujitha N.S. Chronic fluoride toxicity and myocardial damage: antioxidant offered protection in second generation rats. Toxicol. Int. 2011; 18(2): 99–104. https://doi.org/10.4103/0971-6580.84260Xie J., Yan X., Xu G., Tian X., Dong N., Feng J., et al. ITRAQ-based proteomics reveals the potential mechanism of fluoride-induced myocardial contraction function damage. Ecotoxicol. Environ. Saf. 2020; 197: 110605. https://doi.org/10.1016/j.ecoenv.2020.110605Karademir S., Akçam M., Kuybulu A.E., Olgar S., Oktem F. Effects of fluorosis on QT dispersion, heart rate variability and echocardiographic parameters in children. Anadolu Kardiyol. Derg. 2011; 11(2): 150–5. https://doi.org/10.5152/akd.2011.038Avtsyn A.P., Zhavoronkov A.A. Fluorosis Pathology [Patologiya flyuoroza]. Novosibirsk: Nauka; 1981. (in Russian)Авцын А.П., Жаворонков А.А. Патология флюороза. Новосибирск: Наука; 1981.Zislin D.M. Clinical and experimental data to substantiate the pre-bone stage of occupational fluorosis (literature review and own observations). Gigiena truda i professional’nye zabolevaniya. 1982; (3): 39–41. (in Russian)Зислин Д.М. Клинико-экспериментальные данные к обоснованию докостной стадии профессионального флюороза (обзор литературы и собственные наблюдения). Гигиена труда и профессиональные заболевания. 1982; (3): 39–41.Wang P., Verin A.D., Birukova A., Gilbert-McClain L.I., Jacobs K., Garcia J.G. Mechanisms of sodium fluoride-induced endothelial cell barrier dysfunction: role of MLC phosphorylation. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2001; 281(6): L1472–83. https://doi.org/10.1152/ajplung.2001.281.6.L1472Mel’nikova Yu.S., Makarova T.P. Endothelial dysfunction as the key link of chronic diseases pathogenesis. Kazanskiy meditsinskiy zhurnal. 2015; 96(4): 659–65. https://doi.org/10.17750/KMJ2015-659 https://elibrary.ru/ubegwv (in Russian)Мельникова Ю.С., Макарова Т.П. Эндотелиальная дисфункция как центральное звено патогенеза хронических болезней. Казанский медицинский журнал. 2015; 96(4): 659–65. https://doi.org/10.17750/KMJ2015-659 https://elibrary.ru/ubegwvPetrishchev N.N. Pathogenetic significance of endothelial dysfunction. Omskiy nauchnyy vestnik. 2005; 13(1): 20–2. (in Russian)Петрищев Н.Н. Патогенетическое значение дисфункции эндотелия. Омский научный вестник. 2005; 13(1): 20–2.Mikhaylova N.N., Zhukova A.G., Gorokhova L.G., Kizichenko N.V., Bugaeva M.S. Method for the prevention of chronic fluoride intoxication in the simulation in the experiment. Patent RF № 2673488; 2018. (in Russian)Михайлова Н.Н., Жукова А.Г., Горохова Л.Г., Кизиченко Н.В., Бугаева М.С. Способ профилактики хронической фтористой интоксикации при моделировании в эксперименте. Патент РФ № 2673488; 2018.Zhukova A.G., Semenova E.A., Yadykina T.K., Gorokhova L.G., Bugaeva M.S. Clinical and experimental study of the effect of long-term action of sodium fluoride on the molecular genetic mechanisms of bone tissue remodeling. Meditsina v Kuzbasse. 2017; 16(3): 42–7. https://elibrary.ru/zgimax (in Russian)Жукова А.Г., Семенова Е.А., Ядыкина Т.К., Горохова Л.Г., Бугаева М.С. Клинико-экспериментальное исследование влияния длительного действия фторида натрия на молекулярно-генетические механизмы ремоделирования костной ткани. Медицина в Кузбассе. 2017; 16(3): 42–7. https://elibrary.ru/zgimaxZhukova A.G., Alekhina D.A., Sazontova T.G., Prokop’ev Yu.A., Gorokhova L.G., Stryapko N.V., et al. Mechanisms of intracellular defense and activity of free radical oxidation in rat myocardium in the dynamics of chronic fluorine intoxication. Byulleten’ eksperimental’noy biologii i meditsiny. 2013; 156(8): 190–4. https://elibrary.ru/qnlgkx (in Russian)Жукова А.Г., Алехина Д.А., Сазонтова Т.Г., Прокопьев Ю.А., Горохова Л.Г., Стряпко Н.В. и др. Механизмы внутриклеточной защиты и активность свободнорадикального окисления в миокарде крыс в динамике хронической фтористой интоксикации. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2013; 156(8): 190–4. https://elibrary.ru/qnlgkxAlekhina D.A. Experimental study of the subchronic effect of sodium fluoride on the components of the redox signaling system: Diss. Novosibirsk; 2017. (in Russian)Алехина Д.А. Экспериментальное исследование субхронического воздействия фторида натрия на компоненты редокс-сигнальной системы: Автореф. дисс. … канд. биол. наук. Новосибирск; 2017.Bugaeva M.S., Bondarev O.I., Gorokhova L.G., Kizichenko N.V., Zhdanova N.N. Experimental study of the specificity of morphological changes development in internal organs with prolonged exposure to coal-rock dust and sodium fluoride to the body. Meditsina truda i promyshlennaya ekologiya. 2022; 62(5): 285–94. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2022-62-5-285-294 https://elibrary.ru/akcvek (in Russian)Бугаева М.С., Бондарев О.И., Горохова Л.Г., Кизиченко Н.В., Жданова Н.Н. Экспериментальное изучение специфичности развития морфологических изменений внутренних органов при длительном воздействии на организм угольно-породной пыли и фторида натрия. Медицина труда и промышленная экология. 2022; 62(5): 285–94. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2022-62-5-285-294 https://elibrary.ru/akcvekSemenza G.L. Oxygen-dependent regulation of mitochondrial respiration by hypoxia-inducible factor 1. Biochem. J. 2007; 405(1): 1–9. https://doi.org/10.1042/BJ20070389Semenza G.L. HIF-1: mediator of physiological and pathophysiological responses to hypoxia. J. Appl. Physiol. 2000; 88(4): 1474–80. https://doi.org/10.1152/jappl.2000.88.4.1474Khomenko I.P., Bakhtina L.Yu., Zelenina O.M., Kruglov S.V., Manukhina E.B., Bayda L.A., et al. Role of heat shock proteins HSP70 and HSP32 in the protective effect of adaptation of cultured HT22 hippocampal cells to oxidative stress. Byulleten’ eksperimental’noy biologii i meditsiny. 2007; 144(8): 138–42. (in Russian)Хоменко И.П., Бахтина Л.Ю., Зеленина О.М., Круглов С.В., Манухина Е.Б., Байда Л.А. и др. Роль белков теплового шока HSP70 и HSP32 в защитном эффекте адаптации культуры клеток гиппокампа НТ22 к окислительному стрессу. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2007; 144(8): 138–42.Han F., Takeda K., Ono M., Date F, Ishikawa K., Yokoyama S., et al. Hypoxemia induces expression of heme oxygenase-1 and heme oxygenase-2 proteins in the mouse myocardium. J. Biochem. 2010; 147(1): 143–51. https://doi.org/10.1093/jb/mvp153Andreeva L.I., Boykova A.A., Margulis B.A. Peculiarities of intracellular content and functional role of heat shock proteins 70 kDa under stress and adaptation. Tekhnologii zhivykh sistem. 2009; 6(3): 11–8. https://elibrary.ru/mjxgwx (in Russian)Андреева Л.И., Бойкова А.А., Маргулис Б.А. Особенности внутриклеточного содержания и функциональная роль белков теплового шока семейства 70 кДа при стрессе и адаптации. Технологии живых систем. 2009; 6(3): 11–8. https://elibrary.ru/mjxgwxLutskiy M.A., Kuksova T.V., Smelyanets M.A., Lushnikova Yu.P. Lipid and protein free-radical oxidation as a universal vital process of the organism. Uspekhi sovremennogo estestvoznaniya. 2014; (12): 24–8. (in Russian)Луцкий М.А., Куксова Т.В., Смелянец М.А., Лушникова Ю.П. Свободнорадикальное окисление липидов и белков – универсальный процесс жизнедеятельности организма. Успехи современного естествознания. 2014; (12): 24–8.Vlasova T.I., Petrishchev N.N., Vlasov T.D. Endothelial dysfunction as the typical pathological state. Regionarnoe krovoobrashchenie i mikrotsirkulyatsiya. 2022; 21(2): 4–15. https://doi.org/10.24884/1682-6655-2022-21-2-4-15 (in Russian)Власова Т.И., Петрищев Н.Н., Власов Т.Д. Дисфункция эндотелия как типовое патологическое состояние. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2022; 21(2): 4–15. https://doi.org/10.24884/1682-6655-2022-21-2-4-15Garland C.J., Hiley C.R., Dora K.A. EDHF: Spreading the influence of the endothelium. Br. J. Pharmacol. 2011; 164(3): 839–52. https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.2010.01148.xInce C. The microcirculation is the motor of sepsis. Crit. Care. 2005; 9(S4): 13–9. https://doi.org/10.1186/cc3753Richards J.E., Samet R.E., Grissom T.E. Scratching the surface: endothelial damage in traumatic hemorrhagic shock. Adv. Anesth. 2021; 39: 35–51. https://doi.org/10.1016/j.aan.2021.07.003