Hygiene and SanitationHygiene and SanitationГигиена и санитария0016-99002412-0650Federal Scientific Center of Hygiene named after F.F. Erisman64027010.47470/0016-9900-2020-99-9-1001-1006EXPERIMENTAL INVESTIGATIONSЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯMorphological changes in parenchymal organs of laboratory animals in acute effect of carbon tetrachlorideМорфологические изменения паренхиматозных органов лабораторных животных при остром воздействии тетрахлорметанаhttps://orcid.org/0000-0001-8798-0846RepinaElvira F.РепинаЭльвира Фаридовна
Russian Federation

MD, Ph.D., senior researcher of the department of toxicology and genetics with an experimental clinic of laboratory animals Ufa Research Institute of Occupational Health and Human Ecology, Ufa, 450106, Russia.

e-mail: e.f.repina@bk.ru

Канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отдела токсикологии и генетики с экспериментальной клиникой лабораторных животных ФБУН «Уфимский НИИ медицины труда и экологии человека», 450106, Уфа.

e-mail: e.f.repina@bk.ru

e.f.repina@bk.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0039-6757KarimovDenis O.КаримовД. О.
Russian Federation
https://orcid.org/0000-0002-1856-3173BaygildinSamat S.БайгильдинС. С.
Russian Federation
https://orcid.org/0000-0003-2435-6936TimashevaGulnara V.ТимашеваГ. В.
Russian Federation
https://orcid.org/0000-0001-5596-8180KhusnutdinovaNadezhda Yu.ХуснутдиноваН. Ю.
Russian Federation
https://orcid.org/0000-0002-2995-310XGimadievaAlfiya R.ГимадиеваА. Р.
Russian Federation
https://orcid.org/0000-0003-1237-9284MusinaLyalya A.МусинаЛ. А.
Russian Federation
https://orcid.org/0000-0002-7957-2399SmolyankinDenis A.СмолянкинД. А.
Russian Federation
Ufa research institute of occupational health and human ecologyФБУН «Уфимский НИИ медицины труда и экологии человека»Ufa Institute of Chemistry Ufa Federal Research Center of RASФГБУН «Уфимский Институт химии» УФИЦ РАНAll-Russian Center for Eye and Plastic SurgeryФГБУ «Всероссийский центр глазной и пластической хирургии» Минздрава России200920209991001100629102024Copyright ©; 2024, Repina E.F., Karimov D.O., Baygildin S.S., Timasheva G.V., Khusnutdinova N.Y., Gimadieva A.R., Musina L.A., Smolyankin D.A.Copyright ©; 2024, Репина Э.Ф., Каримов Д.О., Байгильдин С.С., Тимашева Г.В., Хуснутдинова Н.Ю., Гимадиева А.Р., Мусина Л.А., Смолянкин Д.А.2024Repina E.F., Karimov D.O., Baygildin S.S., Timasheva G.V., Khusnutdinova N.Y., Gimadieva A.R., Musina L.A., Smolyankin D.A.Репина Э.Ф., Каримов Д.О., Байгильдин С.С., Тимашева Г.В., Хуснутдинова Н.Ю., Гимадиева А.Р., Мусина Л.А., Смолянкин Д.А.https://journals.eco-vector.com/0016-9900/article/view/640270

Introduction. Among noninfectious diseases, one of the leading places belongs to pathologies caused by the action of industrial toxicants. In this regard, the search for drugs for the prevention and treatment of various intoxications is one of the priority tasks of public health. Treatment of intoxication with drugs with antioxidant and antihypoxic activity is more effective.

The aim of this study was to investigate morphological changes in parenchymal organs (liver, kidneys, and pancreas) under acute exposure to high doses of carbon tetrachloride and to evaluate the effectiveness of their correction with a new composition of oxymethyluracil with ascorbic acid.

Material and methods. The composition of 5-hydroxy-6-methyluracil with ascorbic acid was first synthesized at the Ufa Institute of Chemistry, Ufa Federal Research Center, RAS. The preventive effect of the new drug was studied in comparison with “Heptor” on the carbon tetrachloride-induced liver injury model. Morphological studies of the liver, pancreas, and kidneys of laboratory animals were carried out.

Results. Studies have shown the prophylactic administration of new composition of 5-hydroxy-6-methyluracil with ascorbic acid to have a protective effect on the structure of parenchymal organs in acute carbon tetrachloride intoxication, comparable to the drug “Heptor” (possibly superior). However, reparative properties were observed only in the drug “Heptor”.

Conclusion. Comparative estimation of morphological changes in parenchymal organs under acute exposure to high doses of carbon tetrachloride indicates the protective effect of prophylactic administration of the composition of 5-hydroxy-6-methyluracil with ascorbic acid, comparable to the drug “Heptor” (possibly superior).

Введение. Среди неинфекционных заболеваний одно из ведущих мест принадлежит патологиям, вызванным действием промышленных токсикантов. В связи с этим поиск препаратов для профилактики и лечения различных интоксикаций – одна из приоритетных задач здравоохранения. Лечение интоксикаций с помощью препаратов, обладающих антиоксидантной и противогипоксической активностью, является более эффективным.

Цель исследования – изучить морфологические изменения в паренхиматозных органах (печень, почки, поджелудочная железа) при остром воздействии высоких доз тетрахлорметана и оценить эффективность их коррекции новой композицией оксиметилурацила с аскорбиновой кислотой.

Материал и методы. Композиция 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой впервые синтезирована в Уфимском Институте химии УФИЦ РАН. На модели острого токсического поражения печени лабораторных животных тетрахлорметаном изучено профилактическое действие нового препарата в сравнении с «Гептором». Проведены морфологические исследования печени, поджелудочной железы и почек лабораторных животных.

Результаты. Проведённые исследования показали, что новая композиция 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой в режиме профилактического введения оказывает защитное действие на структуру паренхиматозных органов при острой интоксикации тетрахлорметаном, сопоставимое с препаратом «Гептор» (возможно, и превосходящее). Однако репаративные свойства отмечены только у препарата «Гептор».

Заключение. Сравнительная оценка морфологических изменений в паренхиматозных органах при остром воздействии высоких доз тетрахлорметана свидетельствует о защитном действии композиции 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой в режиме профилактического введения, сопоставимом с препаратом «Гептор» (возможно, и превосходящем).

acute toxic liver damagecarbon tetrachloridecomposition of 5-hydroxy-6-methyluracil with ascorbic acid“Heptor”morphological changesliverpancreaskidneysострое токсическое поражение печенитетрахлорметанкомпозиция 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой«Гептор»морфологические измененияпеченьподжелудочная железапочкиLiss G., Lewis J.H. Drug-induced liver injury: what was new in 2008? Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2009; 5(8): 843–60. https://doi.org/10.1517/17425250903018904Liss G., Lewis J.H. Drug-induced liver injury: what was new in 2008? Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2009; 5(8): 843-60. https://doi.org/10.1517/17425250903018904Morita M., Akai S., Hosomi H., Tsuneyama K., Nakajima M., Yokoi T. Drug-induced hepato-toxicity test using gamma-glutamylcysteine synthetase knockdown rat. Toxicol. Lett. 2009; 189(2): 159–65. https://doi.org/10.1016/j.toxlet.2009.05.016Morita M., Akai S., Hosomi H., Tsuneyama K., Nakajima M., Yokoi T. Drug-induced hepato-toxicity test using gamma-glutamylcysteine synthetase knockdown rat. Toxicol. Lett. 2009; 189(2): 159-65. https://doi.org/10.1016/j.toxlet.2009.05.016Vyshtakalyuk A.B., Semenov V.E., Zobov V.V., Galyametdinova I.V., Gumarova L.F., Parfenov A.A., et al. Synthesis and primary evaluation of the hepatoprotective properties of novel pyrimidine derivatives. Bioorganicheskaya khimiya. 2017; 43(5): 572–80. https://doi.org/10.7868/S0132342317040170 (in Russian)Выштакалюк А.Б., Семенов В.Э., Зобов В.В., Галяметдинова И.В., Гумарова Л.Ф., Парфенов А.А. и соавт. Синтез и первичная оценка гепатопротектных свойств новых производных пиримидинового ряда. Биоорганическая химия. 2017; 43(5): 572-80. https://doi.org/10.7868/S0132342317040170Blyuger A.F. Secrets and Paradoxes of the Liver (ABC of Hepatology) [Tayny i paradoksy pecheni (Azbuka gepatologii)]. Moscow: Znanie; 1988. (in Russian)Блюгер А.Ф. Тайны и парадоксы печени (Азбука гепатологии). М.: Знание; 1988.Myshkin V.A., Bakirov A.B., Repina E.F. Correction of Lipid Peroxidation is Damaged (Hepatotropic Poisons, Hypoxia, Stress) [Korrektsiya perekisnogo okisleniya lipidov pri povrezhdayushchikh vozdeystviyakh (gepatotropnye yady, gipoksiya, stress)]. Ufa; 2012. (in Russian)Мышкин В.А., Бакиров А.Б., Репина Э.Ф. Коррекция перекисного окисления липидов при повреждающих воздействиях (гепатотропные яды, гипоксия, стресс). Уфа; 2012.Vengerovskiy A.I., Baturina N.O., Chuchalin V.S., Saratikov A.S. The role of lipid peroxidation in the mechanism of proliferation of fibrous liver tissue in experimental chronic hepatitis. Patologicheskaya fiziologiya i eksperimental’naya terapiya. 1996; (2): 37–9. (in Russian)Венгеровский А.И., Батурина Н.О., Чучалин В.С., Саратиков А.С. Роль перекисного окисления липидов в механизме пролиферации фиброзной ткани печени при экспериментальном хроническом гепатите. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1996; (2): 37-9.Saratikov A.S., Vengerovskiy A.I. Effects of phospholipid-containing hepatoprotectors on cytochrome p-450-dependent antitoxic function of the liver during experimental toxic hepatitis. Byulleten’ eksperimental’noy biologii i meditsiny. 1999; 127(4): 392–4. (in Russian)Саратиков А.С., Венгеровский А.И. Влияние гепатопротекторов, содержащих фосфолипиды, на зависимую от цитохрома Р-450 антитоксическую функцию печени при экспериментальном токсическом гепатите. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1999; 127(4): 392-4.Shilova I.V., Krasnov E.A., Suslov N.I. Hepatoprotective properties of fractions from meadowsweet extract during experimental toxic hepatitis. Byulleten’ eksperimental’noy biologii i meditsiny. 2008; 146(7): 54–7. (in Russian)Шилова И.В., Краснов Е.А., Суслов Н.И. Гепатозащитные свойства фракций экстракта лабазника вязолистного при экспериментальном токсическом гепатите. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2008; 146(7): 54-7.Bueverov A.O. Oxidative stress and its role in liver damage. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2002; (4): 21–5. (in Russian)Буеверов А.О. Оксидативный стресс и его роль в повреждении печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002; (4): 21-5.Skrovtsov V.V. Lipid peroxidation and antioxidant system in hepatology. Gepatologiya. 2003; (3): 7–13. (in Russian)Скровцов В.В. Пероксидация липидов и антиоксидантная система в гепатологии. Гепатология. 2003; (3): 7-13.Cichoż-Lach H., Michalak A. Oxidative stress as a crucial factor in liver diseases. World J. Gastroenterol. 2014; 20(25): 8082–91. https://doi.org/10.3748/wjg.v20.i25.8082Cichoż-Lach H., Michalak A. Oxidative stress as a crucial factor in liver diseases. World J. Gastroenterol. 2014; 20(25): 8082-91. https://doi.org/10.3748/wjg.v20.i25.8082Singal A.K., Jampana S.C., Weinman S.A. Antioxidants as therapeutic agents for liver disease. Liver Int. 2011; 31(10): 1432–48. https://doi.org/10.1111/j.1478-3231.2011.02604.xSingal A.K., Jampana S.C., Weinman S.A. Antioxidants as therapeutic agents for liver disease. Liver Int. 2011; 31(10): 1432-48. https://doi.org/10.1111/j.1478-3231.2011.02604.xVoronina T.A, Smirnov L.D., Dyumaev K.M. Actual directions of use of Mexidol. In: Proceedings of the National Scientific and Practical Conference «Free Radicals, Antioxidants and Human Diseases» [Sbornik trudov natsional’noy nauchno-prakticheskoy konferentsii «Svobodnye radikaly, antioksidanty i bolezni cheloveka»]. Smolensk; 2001: 191–2. (in Russian)Воронина Т.А, Смирнов Л.Д., Дюмаев К.М. Актуальные направления применения мексидола. В кн.: Сборник трудов национальной научно-практической конференции «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека». Смоленск; 2001: 191-2.Myshkin V.A., Enikeev D.A. Overcoming Hepatotoxicity with Antioxidants: Reality and Perspective [Preodolenie gepatotoksichnosti antioksidantami: real’nost’ i perspektiva]. Ufa: Poligrafdizayn; 2014. (in Russian)Мышкин В.А., Еникеев Д.А. Преодоление гепатотоксичности антиоксидантами: реальность и перспектива. Уфа: Полиграфдизайн; 2014.Myshkin V.A., Bakirov A.B., Repina E.F., Karimov D.O. Experimental Pharmacological Correction of Toxic Liver Damage by Antioxidants [Eksperimental’naya farmakokorrektsiya toksicheskikh porazheniy pecheni antioksidantami]. Ufa: Print-2; 2016. (in Russian)Мышкин В.А., Бакиров А.Б., Репина Э.Ф., Каримов Д.О. Экспериментальная фармакокоррекция токсических поражений печени антиоксидантами. Уфа: Принт-2; 2016.Li J., Li R.J., Lv G.Y., Liu H.Q. The mechanisms and strategies to protect from hepatic ischemia-reperfusion injury. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2015; 19(11): 2036–47.Li J., Li R.J., Lv G.Y., Liu H.Q. The mechanisms and strategies to protect from hepatic ischemia-reperfusion injury. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2015; 19(11): 2036-47Bilenko M.V. Ischemic and Reperfusion Injuries of Organs (Molecular Mechanisms, Ways of Prevention and Treatment) [Ishemicheskie i reperfuzionnye povrezhdeniya organov (molekulyarnye mekhanizmy, puti preduprezhdeniya i lecheniya)]. Moscow: Meditsina; 1989. (in Russian)Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов (молекулярные механизмы, пути предупреждения и лечения). М.: Медицина; 1989.Okovityy S.V., Smirnov A.V. Antihypoxants. Eksperimental’naya i klinicheskaya farmakologiya. 2001; 64(3): 76–80. (in Russian)Оковитый С.В., Смирнов А.В. Антигипоксанты. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2001; 64(3): 76-80.Luk’yanova L.D. Modern problems of hypoxia. Vestnik Rossiyskoy Akademii meditsinskikh nauk. 2000; (9): 3–12. (in Russian)Лукьянова Л.Д. Современные проблемы гипоксии. Вестник Российской академии медицинских наук. 2000; (9): 3-12.Luk’yanova L.D. Pharmacological correction of mitochondrial dysfunction during hypoxia. In: Ushakov I.B., Luk’yanova L.D., eds. Hypoxia Problems: Molecular, Physiological and Medical Aspects [Problemy gipoksii: molekulyarnye, fiziologicheskie i meditsinskie aspekty]. Moscow: Istoki; 2004: 456–87. (in Russian)Лукьянова Л.Д. Фармакологическая коррекция митохондриальной дисфункции при гипоксии. В кн.: Ушаков И.Б., Лукьянова Л.Д., ред. Проблемы гипоксии: молекулярные, физиологические и медицинские аспекты. М.: Истоки; 2004: 456-87.Myshkin V.A., Savlukov A.I., Srubilin D.V., Repina E.F., Yakhina M.R., Kuznetsov I.E. Binary approach to pharmacological correction of oxidative stress in acute hypoxia modeled by sodium nitrite. In: Topical Issues of Occupational Pathology, Hygiene and Human Ecology. Materials of the XLV Scientific-Practical Conference with International Participation «Topical Issues of Modern Occupational Pathology» [Aktual’nye voprosy profpatologii, gigieny i ekologii cheloveka. Materialy XLV nauchno-prakticheskoy konferentsii s mezhdunarodnym uchastiem i seminara «Aktual’nye voprosy sovremennoy profpatologii»]. Kemerovo: Primula; 2010: 137–9. (in Russian)Мышкин В.А., Савлуков А.И., Срубилин Д.В., Репина Э.Ф., Яхина М.Р., Кузнецов И.Е. Бинарный подход к фармакологической коррекции окислительного стресса в условиях острой гипоксии, моделируемой нитритом натрия. В кн.: Актуальные вопросы профпатологии, гигиены и экологии человека. Материалы XLV научно-практической конференции с международным участием и семинара «Актуальные вопросы современной профпатологии». Кемерово: Примула; 2010: 137-9.Skakun N.P. Liver Damage with Carbon Tetrachloride [Porazhenie pecheni chetyrekhkhloristym uglerodom]. Moscow; 1989. (in Russian)Скакун Н.П. Поражение печени четырёххлористым углеродом. М.; 1989Skakun N.P., Moseychuk I.P., Gil’ L.L. The effectiveness of antioxidants in combined liver damage with carbon tetrachloride and ethanol. Farmakologiya i toksikologiya. 1987; 50(3): 97–9. (in Russian)Скакун Н.П., Мосейчук И.П., Гиль Л.Л. Эффективность антиоксидантов при комбинированном поражении печени четыреххлористым углеродом и этанолом. Фармакология и токсикология. 1987; 50(3): 97-9.Saratikov A.S., Vengerovskiy A.I. New natural hepatoprotective agents. Eksperimental’naya i klinicheskaya farmakologiya. 1995; 58(1): 8–11. (in Russian)Саратиков А.С., Венгеровский А.И. Новые гепатопротекторы природного происхождения. Экспериментальная и клиническая фармакология. 1995; 58(1): 8-11.Myshkin V.A., Enikeev D.A. Oxymethyluracil and experimental pathology of the liver. Meditsinskiy vestnik Bashkortostana. 2009; 4(2): 147–51. (in Russian)Мышкин В.А., Еникеев Д.А. Оксиметилурацил и патология печени: экспериментальный аспект. Медицинский вестник Башкортостана. 2009; 4(2): 147-51.Myshkin V.A., Bakirov A.B., Repina E.F., Gimadieva A.R. Hepatoprotection with Oxymethyluracil: Informational and Methodological Letter [Gepatoprotektsiya s primeneniem oksimetiluratsila: Informatsionno-metodicheskoe pis’mo]. Ufa; 2013. (in Russian)Мышкин В.А., Бакиров А.Б., Репина Э.Ф., Гимадиева А.Р. Гепатопротекция с применением оксиметилурацила: Информационно-методическое письмо. Уфа; 2013.Repina E.F., Myshkin V.A., Karimov D.O., Khusnutdinova N.Yu., Kutlina T.G., Baygil’din S.S., et al. Comparative hepatoprotective efficiency of oximethyluracyl and bemythyl in hepatotoxicity. Meditsina truda i ekologiya cheloveka. 2019; (1): 78–81. https://doi.org/10.24411/2411-3794-2019-10013 (in Russian)Репина Э.Ф., Мышкин В.А., Каримов Д.О., Хуснутдинова Н.Ю., Кутлина Т.Г., Байгильдин С.С. и соавт. Сравнительная гепатопротекторная эффективность оксиметилурацила и бемитила при токсическом поражении печени. Медицина труда и экология человека. 2019; (1): 78-81. https://doi.org/10.24411/2411-3794-2019-10013Kozhoka T.G. Medicines in Pharmacotherapy of Cell Pathology. Problems of Production and Provision of the Population [Lekarstvennye sredstva v farmakoterapii patologii kletki. Problemy proizvodstva i obespecheniya naseleniya]. Moscow; 2007. (in Russian)Кожока Т.Г. Лекарственные средства в фармакотерапии патологии клетки. Проблемы производства и обеспечения населения. М.; 2007.Mikhaylov I.B. Clinical Pharmacology – the Basics of Rational Pharmacotherapy [Klinicheskaya farmakologiya – osnovy ratsional’noy farmakoterapii]. St. Petersburg: Foliant; 2013. (in Russian)Михайлов И.Б. Клиническая фармакология - основы рациональной фармакотерапии. СПб.: Фолиант; 2013.Repina E.F., Myshkin V.A., Karimov D.O., Timasheva G.V., Khusnutdinova N.Yu., Smolyankin D.A., et al. Antihypoxic activity of the complex compound of oxymethyluracil with ascorbic acid. Toksikologicheskiy vestnik. 2018; (4): 20–3. https://doi.org/10.36946/0869-7922-2018-4-20-23 (in Russian)Репина Э.Ф., Мышкин В.А., Каримов Д.О., Тимашева Г.В., Хуснутдинова Н.Ю., Смолянкин Д.А. и соавт. Антигипоксическая активность комплексного соединения оксиметилурацила с аскорбиновой кислотой. Токсикологический вестник. 2018; (4): 20-3. https://doi.org/10.36946/0869-7922-2018-4-20-23Myshkin V.A., Gimadieva A.R., Repina E.F., Karimov D.O., Mustafin A.G., Abdrakhmanov I.B., et al. Complex compound of 5-hydroxy-6-methyluracil with ascorbic acid, exhibiting antihypoxic activity, and a method for its preparation. Patent RF № 2612517; 2017. (in Russian)Мышкин В.А., Гимадиева А.Р., Репина Э.Ф., Каримов Д.О., Мустафин А.Г., Абдрахманов И.Б. и соавт. Комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой, проявляющее антигипоксическую активность, и способ его получения. Патент РФ № 2612517; 2017.Gonskiy Ya.I., Korda M.M., Klits I.N. The effect of acetylcysteine on the antioxidant system in experimental toxic liver damage. Farmakologiya i toksikologiya. 1991; 54(5): 44–6. (in Russian)Гонский Я.И., Корда М.М., Клиц И.Н. Влияние ацетилцистеина на антиоксидантную систему при экспериментальном токсическом поражении печени. Фармакология и токсикология. 1991; 54(5): 44-6.Merkulov G.A. Course of Histopathological Technique [Kurs patogistologicheskoy tekhniki]. Moscow: Meditsina; 1969. (in Russian)Меркулов Г.А. Курс патогистологической техники. М.: Медицина; 1969.