Hygiene and SanitationHygiene and SanitationГигиена и санитария0016-99002412-0650Federal Scientific Center of Hygiene named after F.F. Erisman68059810.47470/0016-9900-2025-104-4-463-469ibeuxiPREVENTIVE TOXICOLOGY AND HYGIENIC STANDARTIZATIONПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ И ГИГИЕНИЧЕСКОЕ НОРМИРОВАНИЕResearch ArticleChanges in elemental homeostasis and gene expression profile under subchronic hydroxide intoxication with aluminumИзменение элементного гомеостаза и профиля экспрессии генов при субхронической интоксикации гидроксидом алюминияUsmanovaElza N.УсмановаЭльза Наилевна4usmanova@gmail.comKarimovDenis O.КаримовДенис Олеговичkarimovdo@gmail.comDaukaevRustem A.ДаукаевРустем Аскаровичufa.lab@yandex.ruValovaYana V.ВаловаЯна Валерьевнаkarimovdo@gmail.comSmolyankinDenis A.СмолянкинДенис Анатольевичkarimovdo@gmail.comKhusnutdinovaNadezhda Yu.ХуснутдиноваНадежда Юрьевнаkarimovdo@gmail.comKarimovDenis D.КаримовДенис Дмитриевичkarimovdo@gmail.comAdievaGyuzeliya F.АдиеваГюзелия Фаритовнаufa.lab@yandex.ruUfa Research Institute of Occupational Health and Human EcologyФБУН «Уфимский научно-исследовательский институт медицины труда и экологии человека»150420251044VOL 104, NO4 (2025)ТОМ 104, №4 (2025)463469260520252025https://journals.eco-vector.com/0016-9900/article/view/680598

Introduction. Aluminum hydroxide (Al(OH)₃) is widely used in industry and medicine, but its toxic properties when it ingested are of concern. According to various authors, aluminum can affect the homeostasis of essential elements and other cellular functions. The present study is devoted to the study of the dose-dependent toxic effect of aluminum hydroxide on changes in the concentration of essential elements in the organs of laboratory animals and the expression profile of genes involved in pathogenesis.Materials and methods. The study was conducted on female white outbred rats weighing 180–200 g, which were orally administered aluminum hydroxide (Al(OH)3) at doses of 0.015 mg/kg, 0.15 mg/kg, and 1.5 mg/kg for 28 days. Analysis of liver and kidney tissue for the content of aluminum and essential elements (calcium, magnesium, iron) was carried out using atomic absorption spectrometry. The expression of metallothionein genes (Mt1a, Mt2a, Mt3) and zinc transporter genes (ZIP) was studied using the real-time PCR method. Statistical analysis was performed using the Bootstrap method and the Holm-Bonferroni correction (p<0.05).Results. The results of this study demonstrated a dose-dependent increase in aluminum content in the kidneys and liver in rats, with the most pronounced changes recorded at doses of 0.015 mg/kg and 1.5 mg/kg. Significant changes in the concentrations of calcium, magnesium, and iron in the kidneys were also revealed. The experiment showed oral administration of aluminum hydroxide to lead to a decrease in the levels of magnesium and iron in the liver in rats. The expression of metallothionein genes and the ZIP gene in the kidneys in rats also showed a significant suppression at low doses of aluminum hydroxide, with a maximum increase in expression at a dose of 1.5 mg/kg. Mt1a and Mt2a gene expression was decreased by aluminum hydroxide administration. The correlation between magnesium levels and ZIP gene expression highlights the influence of trace elements on metabolic processes and renal defense mechanisms.Limitations. Our study faces several limitations. First, molecular genetic markers may not fully reflect the diversity of body responses. Second, individual differences may significantly affect the results. Finally, extrapolation of data to humans is difficult due to differences in species-specific metabolic features.Conclusion. The study showed that aluminum hydroxide causes dose-dependent toxic effects by disrupting trace element homeostasis and altering gene expression, including metallothioneins and ZIP. These results highlight the need for further research to understand the mechanisms of intoxication and develop preventive strategies to protect the body.Compliance with ethical standards. The study was approved by the local ethics committee of the Ufa Research Institute of Occupational Medicine and Human Ecology of Rospotrebnadzor (protocol No.02–04 of 18.04.2024), and was conducted in accordance with the European Convention for the Protection of Vertebrate Animals Used for Experiments or for Other Scientific Purposes.Contribution: Usmanova E.N. – study concept and design, material collection and data processing, chemical analysis, writing the text; Karimov D.O. – study concept and design, editing, statistical processing;Daukaev R.A. – material collection and data processing, literature data collection; Valova Ya.V. – genetic analysis, editing; Smolyankin D.A. – study design, seeding, material collection; Karimov D.D. – animal care; Adieva G.F. – literature data collection and results processing. All authors are responsible for the integrity of all parts of the manuscript and approval of the manuscript final version.Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.Acknowledgment. The study was carried out within the framework of the industry research program of the Federal Service for Supervision in Protection of the Rights of Consumer and Man Wellbeing for 2021–2025 “Scientific substantiation of the national system for ensuring sanitary and epidemiological well-being, managing health risks and improving the quality of life of the population of Russia”, R & D “Experimental substantiation of highly sensitive markers of the impact of toxic metals on the body and the development of preventive measures”, registration No. 223122100004-3.Received: October 17, 2024 / Accepted: December 3, 2024 / Published: April 30, 2025

Введение. Гидроксид алюминия (Al(OH)3) широко используется в промышленности и медицине, но его токсические свойства при попадании в организм вызывают обеспокоенность. По данным различных авторов, алюминий может влиять на гомеостаз эссенциальных элементов и другие клеточные функции. Настоящее исследование посвящено изучению дозозависимого токсического воздействия гидроксида алюминия на изменение в концентрации эссенциальных элементов в органах лабораторных животных и профиля экспрессии генов, задействованных в патогенезе.Материалы и методы. Исследование проводилось на самках белых аутбредных крыс массой тела 180–200 г, которым перорально вводили Al(OH)3 в дозах 0,015; 0,15 и 1,5 мг/кг в течение 28 дней. Анализ тканей печени и почек на содержание алюминия и эссенциальных элементов (кальция, магния, железа) выполняли с помощью атомно-абсорбционной спектрометрии. Методом ПЦР в реальном времени исследовали экспрессию генов металлотионеинов (Mt1a, Mt2a, Mt3) и генов – транспортёров цинка (ZIP). Статистический анализ выполнен с использованием метода Bootstrap и поправки Холма – Бонферрони (p < 0,05).Результаты. Результаты данного исследования продемонстрировали дозозависимое увеличение содержания алюминия в почках и печени крыс. Наиболее выраженные изменения зафиксированы при дозировках 0,015 и 1,5 мг/кг. Также были выявлены значительные изменения концентраций кальция, магния и железа в почках. Эксперимент показал, что пероральное введение гидроксида алюминия приводит к снижению уровней магния и железа в печени крыс. Экспрессия генов металлотионеинов и гена ZIP в почках животных также значительно угнетена при низких дозах гидроксида алюминия и максимально увеличена при дозе 1,5 мг/кг. Экспрессия генов Mt1a и Mt2a снижалась при введении гидроксида алюминия. Корреляция между уровнями магния и экспрессией гена ZIP подчёркивает влияние микроэлементов на метаболические процессы и защитные механизмы почек.Ограничения исследования. Молекулярно-генетические маркёры могут не полностью отражать всё многообразие реакций организма. Индивидуальные различия могут существенно влиять на результаты. Экстраполяция данных на человека затруднена из-за различия видовых особенностей обмена веществ.Заключение. Исследование показало, что гидроксид алюминия вызывает дозозависимое токсическое воздействие, нарушая гомеостаз микроэлементов и изменяя экспрессию генов, в том числе металлотионеинов и ZIP. Эти результаты подчёркивают необходимость дальнейших исследований для понимания механизмов интоксикации и разработки профилактических стратегий защиты организма.Соблюдение этических стандартов. Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФБУН «Уфимский НИИ медицины труда и экологии человека» (протокол № 02–04 от 18.04.2024 г.), проведено в соответствии с Европейской конвенцией о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях.Участие авторов: Усманова Э.Н. – концепция и дизайн исследования, сбор материала и обработка данных, выполнение химических анализов, написание текста; Каримов Д.О. – концепция и дизайн исследования, редактирование, статистическая обработка; Даукаев Р.А. – сбор материала и обработка данных, сбор данных литературы; Валова Я.В. – генетические анализы, редактирование; Смолянкин Д.А. – дизайн исследования, проведение затравки, сбор материала; Каримов Д.Д. – уход за животными; Адиева Г.Ф. – сбор данных литературы и обработка результатов. Все соавторы – утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов в связи с публикацией данной статьи.Финансирование. Исследование выполнено в рамках отраслевой научно-исследовательской программой Роспотребнадзора на 2021–2025 гг. «Научное обоснование национальной системы обеспечения санитарно-эпидемиологического благополучия, управления рисками здоровью и повышения качества жизни населения России», НИОКТР «Экспериментальное обоснование высокочувствительных маркёров воздействия токсичных металлов на организм и разработка мер профилактики», регистрационный № 223122100004–3.Поступила: 17.10.2024 / Принята к печати: 03.12.2024 / Опубликована: 30.04.2025

aluminumessential elementsgene expressiontoxicityhomeostasisалюминийэссенциальные элементыэкспрессия геновтоксичностьгомеостазAshkenazi D. How aluminum changed the world: A metallurgical revolution through technological and cultural perspectives. Technol. Forecast. Soc. Change. 2019; 143(10): 101–13. https://doi.org/10.1016/j.techfore.2019.03.011Fanni D., Ambu R., Gerosa C., Nemolato S., Iacovidou N., Van Eyken P., et al. Aluminum exposure and toxicity in neonates: a practical guide to halt aluminum overload in the prenatal and perinatal periods. World J. Pediatr. 2014; 10(2): 101–7. https://doi.org/10.1007/s12519-014-0477-xIgbokwe I.O., Igwenagu E., Igbokwe N.A. Aluminium toxicosis: a review of toxic actions and effects. Interdiscip. Toxicol. 2019; 12(2): 45–70. https://doi.org/10.2478/intox-2019-0007Liu J., Wang Q., Sun X., Yang X., Zhuang C., Xu F., et al. The toxicity of aluminum chloride on kidney of rats. Biol. Trace Elem. Res. 2016; 173(2): 339–44. https://doi.org/10.1007/s12011-016-0648-9Shaw C.A. Aluminum as a CNS and immune system toxin across the life span. Adv. Exp. Med. Biol. 2018; 1091: 53–83. https://doi.org/10.1007/978-981-13-1370-7_4Смолянкин Д.А., Рафикова Л.А., Каримов Д.О., Хуснутдинова Н.Ю., Байгильдин С.С., Зиатдинова М.М., и др. Оценка нефротоксичности гидроксида алюминия, основного компонента минерально-солевых адъювантов, в подостром эксперименте на лабораторных животных. В кн.: Сборник материалов конгресса молодых ученых «Актуальные вопросы фундаментальной и клинической медицины». Томск; 2022: 357–61. https://elibrary.ru/yqkxwKlein G.L. Aluminum toxicity to bone: A multisystem effect? Osteoporos Sarcopenia. 2019; 5(1): 2–5. https://doi.org/10.1016/j.afos.2019.01.001Yokel R.A. The toxicology of aluminum in the brain: a review. Neurotoxicology. 2000; 21(5): 813–28.Igbokwe I.O., Igwenagu E., Igbokwe N.A. Aluminium toxicosis: a review of toxic actions and effects. Interdiscip. Toxicol. 2019; 12(2): 45–70. https://doi.org/10.2478/intox-2019-0007Dórea J.G. Neurotoxic effects of combined exposures to aluminum and mercury in early life (infancy). Environ. Res. 2020; 188: 109734. https://doi.org/10.1016/j.envres.2020.109734Zhu Y.Z., Liu D.W., Liu Z.Y., Li Y.F. impact of aluminum exposure on the immune system: a mini review. Environ. Toxicol. Pharmacol. 2013; 35(1): 82–7. https://doi.org/10.1016/j.etap.2012.11.009Kimura T., Kambe T. The functions of metallothionein and ZIP and ZnT transporters: an overview and perspective. Int. J. Mol. Sci. 2016; 17(3): 336. https://doi.org/10.3390/ijms17030336Saravanan V., Berman G.J., Sober S.J. Application of the hierarchical bootstrap to multi-level data in neuroscience. Neuron. Behav. Data Anal. Theory. 2020; 3(5): 1–25.Prashanth L., Kattapagari K.K., Chitturi R.T., Baddam V.R., Prasad L.K. A review on role of essential trace elements in health and disease. J. Dr. NTR Univ. Health Sci. 2015; 4(2): 75–85. https://doi.org/10.4103/2277-8632.158577Shahi A., Aslani S., Ataollahi M., Mahmoudi M. The role of magnesium in different inflammatory diseases. Inflammopharmacology. 2019; 27(4): 649–61. https://doi.org/10.1007/s10787-019-00603-7Renu K., Chakraborty R., Myakala H., Koti R., Famurewa A.C., Madhyastha H., et al. Molecular mechanism of heavy metals (Lead, Chromium, Arsenic, Mercury, Nickel and Cadmium) – induced hepatotoxicity – a review. Chemosphere. 2021; 271: 129735. https://doi.org/10.1016/j.chemosphere.2021.129735Jomova K., Valko M. Advances in metal-induced oxidative stress and human disease. Toxicology. 2011; 283(2–3): 65–87. https://doi.org/10.1016/j.tox.2011.03.001Pal A., Cerchiaro G., Rani I., Ventriglia M., Rongioletti M., Longobardi A., et al. Iron in Alzheimer’s disease: from physiology to disease disabilities. Biomolecules. 2022; 12(9): 1248. https://doi.org/10.3390/biom12091248de Baaij J.H., Hoenderop J.G., Bindels R.J. Magnesium in man: implications for health and disease. Physiol. Rev. 2015; 95(1): 1–46. https://doi.org/10.1152/physrev.00012.2014Banday U.Z., Swaleh S.B., Usmani N. Heavy metal toxicity has an immunomodulatory effect on metallothionein and glutathione peroxidase gene expression in Cyprinus carpio inhabiting a wetland lake and a culture pond. Chemosphere. 2020; 251: 126311. https://doi.org/10.1016/j.chemosphere.2020.126311Narayanan S.E., Rehuman N.A., Harilal S., Vincent A., Rajamma R.G., Behl T., et al. Molecular mechanism of zinc neurotoxicity in Alzheimer’s disease. Environ. Sci. Pollut. Res. Int. 2020; 27(35): 43542–52. https://doi.org/10.1007/s11356-020-10477-w