Hygiene and SanitationHygiene and SanitationГигиена и санитария0016-99002412-0650Federal Scientific Center of Hygiene named after F.F. Erisman68060610.47470/0016-9900-2025-104-4-518-523qoxsgeHEALTH RISK ASSESSMENTОЦЕНКА РИСКОВ ДЛЯ ЗДОРОВЬЯReview ArticleHygienic aspects of the assessment of combined effect of chemical environmental factors on human health (literature review)Гигиенические аспекты оценки комбинированного действия химических факторов среды обитания на здоровье человека (обзор литературы)ZaitsevaNina V.ЗайцеваНина Владимировнаznv@fcrisk.ruKoldibekovaJuliya V.КольдибековаЮлия Вячеславовнаkoldibekova@fcrisk.ruZemlyanovaMarina A.ЗемляноваМарина Александровнаzem@fcrisk.ruTeterinaDaria M.ТетеринаДарья Михайловнаteterina2000@gmail.comFederal Scientific Center for Medical and Preventive Health Risk Management TechnologiesФБУН «Федеральный научный центр медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека150420251044VOL 104, NO4 (2025)ТОМ 104, №4 (2025)518523260520252025https://journals.eco-vector.com/0016-9900/article/view/680606

The study of combined effects of chemicals and their assessment is one among urgent issues of hygiene and preventive medicine. Chemicals with variable chemical composition that persist in environmental objects produce simultaneous effects on human health; given that, it is a challenge for researchers to assess combinations of chemicals with variable composition. To identify key areas of development and improve the methodology for addressing it, it is necessary to systematize knowledge as regards studying patterns and features of combined toxicity. This review presents the most significant, in terms of their science intensity and effectiveness, methodological approaches to the assessing effects produced by a mixture of chemicals, which have been developed over the past thirty years. This review focuses on data provided in Russian and foreign scientific literature sources, which are indexed in the search engines eLIBRARY, PubMed, Google Scholar, Web of Science, Scopus and international scientific organizations and devoted to methods for assessing combined effects of chemicals (fifty four publications). In general, existing competency models for assessing combined toxicity of substances have reached a certain level of knowledge. At present, established interactions of substances (antagonism, synergism and its special cases – potentiation and emergence) tend to be more complex than simple summation; risks that cause adverse consequences of combined exposure are calculated; multivariate regression and neural network models are used to improve the quality, adequacy, and objectivity of assessment. However, despite the existing general scientific achievements in this area of ​​research, there is an urgent need for further development of methodological approaches to quantitative assessment of additional risk caused by combined effects. Expanding scientific foundations will allow further improving the methodology for hygienic regulation over levels of chemicals in their various combinations in environmental objects. This is critically important for updating the system of state regulation aimed at minimizing risks and health harm, as a key component of the Russian Federation sovereignty.Contribution: Zaitseva N.V. – study concept and editing; Zemlyanova M.A. – study design, editing; Koldibekova Yu.V., Teterina D.M. – collection and analysis of literary data, writing the text. All authors are responsible for the integrity of all parts of the manuscript and approval of the manuscript final version.Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.Acknowledgement. The study had no sponsorship.Received: February 7, 2025 / Revised: March 14, 2025 / Accepted: March 26, 2025 / Published: April 30, 2025

Изучение комбинированного действия химических веществ и его оценка – одна из актуальных задач гигиены и профилактической медицины. На организм человека одновременно воздействуют разные по химической структуре вещества, постоянно присутствующие в среде обитания, поэтому оценка комбинации смесей переменного состава достаточна сложна. Для определения основных направлений развития и совершенствования методологии решения этой задачи необходима систематизация знаний о закономерностях и особенностях комбинированной токсичности. В настоящем обзоре представлены наиболее значимые с точки зрения наукоёмкости и результативности методические подходы к оценке действия смеси химических веществ, разработанные за последние тридцать лет. Материалом для настоящего обзора послужили отечественные и зарубежные научные публикации, индексируемые в поисковых системах eLIBRARY, PubMed, Google Scholar, Web of Science, Scopus, и материалы международных научных организаций о методах оценки комбинированного действия химических веществ (54 публикации). В целом существующие модели компетенций в области оценки комбинированной токсичности веществ достигли определённого уровня. К настоящему времени устанавливают более сложные, чем простая суммация, взаимодействия веществ (антагонизм, синергизм и его частные случаи – потенцирование и эмерджентность); рассчитывают риски, обусловливающие негативные последствия комбинированной экспозиции; применяют многомерные регрессионные и нейросетевые модели для повышения качества, адекватности и объективности оценки. Однако имеющиеся общенаучные достижения в данной области исследований не отменяют необходимости дальнейшего развития методологических подходов к количественной оценке дополнительного риска, обусловленного комбинированным действием, для совершенствования методологии гигиенического нормирования химических веществ и различных их комбинаций в объектах среды обитания. Это позволит совершенствовать систему государственного регулирования в сфере минимизации рисков и причинения вреда здоровью – ключевого компонента суверенитета Российской Федерации.Участие авторов: Зайцева Н.В. – концепция и редактирование; Землянова М.А. – дизайн исследования, редактирование; Кольдибекова Ю.В., Тетерина Д.М. – сбор и анализ данных литературы, написание текста. Все соавторы – утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов в связи с публикацией данной статьи.Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки.Поступила: 07.02.2025 / Поступила после доработки: 14.03.2025 / Принята к печати: 26.03.2025 / Опубликована: 30.04.2025

combined effectsmethodological approachesrisk ratingbiomarkers of exposurebiomarkers of negative effectsreviewкомбинированное действиеметодические подходыоценка рискабиомаркёры экспозициибиомаркёры негативных эффектовобзорMeek M.E., Boobis A.R., Crofton K.M., Heinemeyer G., Raaij M.V., Vickers C. Risk assessment of combined exposure to multiple chemicals: A WHO/IPCS framework. Regul. Toxicol. Pharmacol. 2011; 60(2 Suppl. 1): S1–14. https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2011.03.010Rodea-Palomares I., González-Pleiter M., Martín-Betancor K., Rosal R., Fernández-Piñas F. Additivity and interactions in ecotoxicity of pollutant mixtures: some patterns, conclusions, and open questions. Toxics. 2015; 3(4): 342–69. https://doi.org/10.3390/toxics3040342Baecker D. Systems are theory. Cybernetics & Human Knowing. 2017; 24(2): 9–39. https://doi.org/10.2139/ssrn.2512647Шевляков В.В., Сычик С.И. Особенности комбинированного действия смеси химических аллергенов. Анализ риска здоровью. 2019; (2): 130–7. https://doi.org/10.21668/health.risk/2019.2.15 https://elibrary.ru/jckqvpСковронская С.А., Мешков Н.А., Вальцева Е.А., Иванова С.В. Приоритетные факторы риска для здоровья населения крупных промышленных городов. Гигиена и санитария. 2022; 101(4): 459–67. https://doi.org/10.47470/0016-9900-2022-101-4-459-467 https://elibrary.ru/sjqpzcAltenburger R., Scholz S., Schmitt-Jansen M., Busch W., Escher B.I. Mixture toxicity revisited from a toxicogenomic perspective. Environ. Sci. Technol. 2012; 46(5): 2508–22. https://doi.org/10.1021/es2038036Mustafa E., Valente M.J., Vinggaard A.M. Complex chemical mixtures: Approaches for assessing adverse human health effects. Curr. Opin. Toxicol. 2023; 34(3): 100404. https://doi.org/10.1016/j.cotox.2023.100404Мирзакаримова М.А. Сравнительная гигиеническая оценка комбинированного действия сложных смесей химических загрязнений атмосферного воздуха. Гигиена и санитария. 2017; 96(6): 528–31. https://elibrary.ru/zapebtLin X., Gu Y., Zhou Q., Mao G., Zou B., Zhao J. Combined toxicity of heavy metal mixtures in liver cells. J. Appl. Toxicol. 2016; 36(9): 1163–72. https://doi.org/10.1002/jat.3283Жолдакова З.И., Харчевникова Н.В., Мамонов Р.А., Синицына О.О. Методы оценки комбинированного действия веществ. Гигиена и санитария. 2012; 91(2): 86–9. https://elibrary.ru/pffhglМинигалиева И.А. Некоторые закономерности комбинированной токсичности металлооксидных наночастиц. Токсикологический вестник. 2016; (6): 18–24. https://elibrary.ru/xcsjqbРакитский В.Н., Авалиани С.Л., Новиков С.М., Шашина Т.А., Додина Н.С., Кислицин В.А. Анализ риска здоровью при воздействии атмосферных загрязнений как составная часть стратегии уменьшения глобальной эпидемии неинфекционных заболеваний. Анализ риска здоровью. 2019; (4): 30–6. https://doi.org/10.21668/health.risk/2019.4.03 https://elibrary.ru/filvrkПрозоровский В.Б. Статистическая обработка результатов фармакологических исследований. Психофармакология и биологическая наркология. 2007; 7(3): 2090–120. https://elibrary.ru/jvwcbjDietrich C., Wang M., Ebeling M., Gladbach A. An efficient and pragmatic approach for regulatory aquatic mixture risk assessment of pesticides. Env. Sci. Eur. 2022; 34(1): 16. https://doi.org/10.1186/s12302-022-00594-3Кацнельсон Б.А., Вараксин А.Н., Панов В.Г., Привалова Л.И., Минигалиева И.А., Киреева Е.П. Экспериментальное моделирование и математическое описание хронической комбинированной токсичности как основа анализа многофакторных химических рисков для здоровья. Токсикологический вестник. 2015; (5): 37–45. https://elibrary.ru/xqjlbrБелецкая Э.Н., Онул Н.М. Комбинированное действие свинца и цинка на эмбриональное развитие лабораторных крыс. Гигиена и санитария. 2014; 93(6): 55–9. https://elibrary.ru/tfanxjSturla S.J., Boobis A.R., FitzGerald R.E., Hoeng J., Kavlock R.J., Schirmer K., et al. Systems toxicology: from basic research to risk assessment. Chem. Res. Toxicol. 2014; 27(3): 314–29.Ducrot V., Billoir E., Péry A.R., Garric J., Charles S. From individual to population level effects of toxicants in the tubicifid Branchiura sowerbyi using threshold effect models in a Bayesian framework. Environ. Sci. Technol. 2010; 44(9): 3566–71. https://doi.org/10.1021/es903860wKlaminder J., Hellström G., Fahlman J., Jonsson M., Fick J., Lagesson A., et al. Drug-Induced Behavioral Changes: Using Laboratory Observations to Predict Field Observations. Front. Environ. Sci. 2016; 4: 81. https://doi.org/10.3389/fenvs.2016.00081Богданов Р.В., Бондаренко Л.М., Василькевич В.М., Земцова В.О., Евтерева А.А., Занкевич В.А. Основные результаты экспериментального изучения комбинированного действия стирола и диоктилфталата. Здоровье и окружающая среда. 2022; (32): 146–53. https://elibrary.ru/uqefvrМинигалиева И.А., Кацнельсон Б.А., Гурвич В.Б., Привалова Л.И., Панов В.Г., Вараксин А.Н. и др. О соотношении между общепринятой практикой оценки риска для здоровья при полиметаллических экспозициях и теорией комбинированной токсичности. Токсикологический вестник. 2017; (4): 13–8. https://doi.org/10.36946/0869-7922-2017-4-13-18 https://elibrary.ru/zdpedtVan Der Ven L.T.M., Van Ommeren P., Zwart E.P., Gremmer E.R., Hodemaekers H.M., Heusinkveld H.J., et al. Dose addition in the induction of craniofacial malformations in zebrafish embryos exposed to a complex mixture of food-relevant chemicals with dissimilar modes of action. Environ. Health Perspect. 2022; 130(4): 47003. https://doi.org/10.1289/EHP9888Jeong H., Byeon E., Kim D.H., Maszczyk P., Lee J.S. Heavy metals and metalloid in aquatic invertebrates: A review of single/mixed forms, combination with other pollutants, and environmental factors. Mar. Pollut. Bull. 2023; 191: 114959. https://doi.org/10.1016/j.marpolbul.2023.114959Katsnelson B.A., Panov V.G., Minigaliyeva I.A., Varaksin A.N., Privalova L.I., Slyshkina T.V., et al. Further development of the theory and mathematical description of combined toxicity: An approach to classifying types of action of three-factorial combinations (a case study of manganese-chromium-nickel subchronic intoxication). Toxicology. 2015; 334: 33–44. https://doi.org/10.1016/j.tox.2015.05.005Caporale N., Leemans M., Birgersson L., Germain P.L., Cheroni C., Borbély G., et al. From cohorts to molecules: Adverse impacts of endocrine disrupting mixtures. Science. 2022; 375(6582): eabe8244. https://doi.org/10.1126/science.abe8244Ma Y., Taxvig C., Rodríguez-Carrillo A., Mustieles V., Reiber L., Kiesow A., et al. Human risk associated with exposure to mixtures of antiandrogenic chemicals evaluated using in vitro hazard and human biomonitoring data. Environ. Int. 2023; 173: 107815. https://doi.org/10.1016/j.envint.2023.107815Luijten M., Vlaanderen J., Kortenkamp A., Antignac J.P., Barouki R., Bil W., et al. Mixture risk assessment and human biomonitoring: Lessons learnt from HBM4EU. Int. J. Hyg. Environ. Health. 2023; 249: 114135. https://doi.org/10.1016/j.ijheh.2023.114135Gilles L., Govarts E., Rodriguez Martin L., Andersson A.M., Appenzeller B.M.R., Barbone F., et al. Harmonization of human biomonitoring studies in europe: characteristics of the HBM4EU-aligned studies participants. Int. J. Environ. Res. Public Health. 2022; 19(11): 6787. https://doi.org/10.3390/ijerph19116787Price P.S., Dhein E., Hamer M., Han X., Heneweer M., Junghans M., et al. A decision tree for assessing effects from exposures to multiple substances. Environ. Sci. Eur. 2012; 24(1). https://doi.org/10.1186/2190-4715-24-26Kortenkamp A., Scholze M., Ermler S., Priskorn L., Jørgensen N., Andersson A.M., et al. Combined exposures to bisphenols, polychlorinated dioxins, paracetamol, and phthalates as drivers of deteriorating semen quality. Environ. Int. 2022; 165: 107322. https://doi.org/10.1016/j.envint.2022.107322Huber C., Nijssen R., Mol H., Philippe Antignac J., Krauss M., Brack W., et al. A large scale multi-laboratory suspect screening of pesticide metabolites in human biomonitoring: From tentative annotations to verified occurrences. Environ. Int. 2022; 168: 107452. https://doi.org/10.1016/j.envint.2022.107452Ougier E., Ganzleben C., Lecoq P., Bessems J., David M., Schoeters G., et al. Chemical prioritisation strategy in the European Human Biomonitoring Initiative (HBM4EU) – Development and results. Int. J. Hyg. Environ. Health. 2021; 236: 113778. https://doi.org/10.1016/j.ijheh.2021.113778Рахманин Ю.А., Малышева А.Г. Концепция развития государственной системы химико-аналитического мониторинга окружающей среды. Гигиена и санитария. 2013; 92(6): 4–8. https://elibrary.ru/ruhbtpHopf N.B., Rousselle C., Poddalgoda D., Lamkarkach F., Bessems J., Schmid K., et al. A harmonized occupational biomonitoring approach. Environ. Int. 2024; 191: 108990. https://doi.org/10.1016/j.envint.2024.108990Gillis N., Plemmons R.J. Sparse nonnegative matrix underapproximation and its application to hyperspectral image analysis. Linear Algebra Appl. 2013; 438(10): 3991–4007. https://doi.org/10.1016/j.laa.2012.04.033Schwedler G., Conrad A., Rucic E., Koch H.M., Leng G., Schulz C., et al. Hexamoll® DINCH and DPHP metabolites in urine of children and adolescents in Germany. Human biomonitoring results of the German Environmental Survey GerES V, 2014-2017. Int. J. Hyg. Environ. Health. 2020; 229: 113397. https://doi.org/10.1016/j.ijheh.2019.09.004Зайцева Н.В., Землянова М.А., Чащин В.П., Гудков А.Б. Научные принципы применения биомаркеров в медико-экологических исследованиях. Экология человека. 2019; (9): 4–14. https://doi.org/10.33396/1728-0869-2019-9-4-14 https://elibrary.ru/wswnqjLadeira C. Environmental and occupational exposure to chemical agents and health challenges I – what message can bring to regulatory science? Toxics. 2024; 12(11): 778. https://doi.org/10.3390/toxics12110778Rodríguez-Carrillo A., Rosenmai A.K., Mustieles V., Couderq S., Fini J.B., Vela-Soria F., et al. Assessment of chemical mixtures using biomarkers of combined biological activity: A screening study in human placentas. Reprod. Toxicol. 2021; 100: 143–54. https://doi.org/10.1016/j.reprotox.2021.01.002Шевчук Л.М., Толкачёва Н.А., Пшегрода А.Е., Семёнов И.П. Гигиеническая оценка влияния на здоровье населения загрязнения атмосферного воздуха с учетом комбинированного действия химических веществ в зоне расположения предприятия химической промышленности. Анализ риска здоровью. 2015; (3): 40–6. https://elibrary.ru/ujjkabÅgerstrand M., Beronius A. Weight of evidence evaluation and systematic review in EU chemical risk assessment: Foundation is laid but guidance is needed. Environ. Int. 2016; 92–93: 590–6. https://doi.org/10.1016/j.envint.2015.10.008Babin É., Cano-Sancho G., Vigneau E., Antignac J.P. A review of statistical strategies to integrate biomarkers of chemical exposure with biomarkers of effect applied in omic-scale environmental epidemiology. Environ. Pollut. 2023; 330: 121741. https://doi.org/10.1016/j.envpol.2023.121741Taguri M., Featherstone J., Cheng J. Causal mediation analysis with multiple causally non-ordered mediators. Stat. Methods. Med. Res. 2018; 27(1): 3–19. https://doi.org/10.1177/0962280215615899Цинкер М.Ю., Кирьянов Д.А., Клейн С.В. Статистическое моделирование для оценки влияния факторов среды обитания на индикаторные показатели здоровья населения Российской Федерации. Здоровье населения и среда обитания. 2013; (11): 10–3. https://elibrary.ru/rpjuwbHastie T., Tibshirani R., Friedman J. Random forests. In: The Elements of Statistical Learning. New York: Springer; 2009: 587–604.Zare Jeddi M., Hopf N.B., Viegas S., Price A.B., Paini A., van Thriel C., et al. Towards a systematic use of effect biomarkers in population and occupational biomonitoring. Environ. Int. 2021; 146: 106257. https://doi.org/10.1016/j.envint.2020.106257Louro H., Heinälä M., Bessems J., Buekers J., Vermeire T., Woutersen M., et al. Human biomonitoring in health risk assessment in Europe: Current practices and recommendations for the future. Int. J. Hyg. Environ. Health. 2019; 222(5): 727–37. https://doi.org/10.1016/j.ijheh.2019.05.009Escher B.I., Hackermüller J., Polte T., Scholz S., Aigner A., Altenburger R., et al. From the exposome to mechanistic understanding of chemical-induced adverse effects. Environ. Int. 2017; 99: 97–106. https://doi.org/10.1016/j.envint.2016.11.029Cassee F.R., Muijser H., Duistermaat E., Freijer J.J., Geerse K.B., Marijnissen J.C., et al. Particle size-dependent total mass deposition in lungs determines inhalation toxicity of cadmium chloride aerosols in rats. Application of a multiple path dosimetry model. Arch. Toxicol. 2002; 76(5–6): 277–86. https://doi.org/10.1007/s00204-002-0344-8Aboumerhi K., Güemes A., Liu H., Tenore F., Etienne-Cummings R. Neuromorphic applications in medicine. J. Neural. Eng. 2023; 20(4): 041004. https://doi.org/10.1088/1741-2552/aceca3Pan Yu. Different types of neural networks and applications: evidence from feedforward, convolutional and recurrent neural networks. In: Highlights in Science Engineering and Technology. 2024; 85: 247–55. https://doi.org/10.54097/6rn1wd81Ladeira C. The use of effect biomarkers in chemical mixtures risk assessment – are they still important? Mutat. Res. Genet. Toxicol. Environ. Mutagen. 2024; 896: 503768. https://doi.org/10.1016/j.mrgentox.2024.503768Землянова М.А., Зайцева Н.В., Кольдибекова Ю.В., Пескова Е.В., Булатова Н.И., Степанков М.С. Маркеры аэрогенной комбинированной экспозиции металлоксидными соединениями и трансформированного протеомного профиля плазмы крови у детей. Анализ риска здоровью. 2023; (1): 137–46. https://doi.org/10.21668/health.risk/2023.1.13 https://elibrary.ru/lnzluhЗемлянова М.А., Зайцева Н.В., Кольдибекова Ю.В., Пережогин А.Н., Степанков М.С., Булатова Н.И. Выявление омик-маркеров негативных эффектов, ассоциированных с аэрогенным комбинированным воздействием соединений алюминия и фтора. Анализ риска здоровью. 2022; (1): 123–32. https://doi.org/10.21668/health.risk/2022.1.13 https://elibrary.ru/timblr