Comparative analysis of the creation of antidotes of organophosphorus toxic substances in Russia and abroad. The article is devoted to a comparative analysis of the creation of means of prevention and emergency treatment of organophosphorus poisoning in Russia and abroad. Antidote drugs traditionally used for intoxication with anticholinesterase poisons, as well as new-generation drugs developed abroad are considered. Attention is focused on compounds from the group of reversible inhibitors of cholinesterase, benzodiazepines, «bio-cleaners» as a means of preventing poisoning, on some new dosage forms of antidotes. Modern schemes of etiotropic and pathogenetic therapy of intoxication with organophosphorus toxic substances, based on the use of cholinesterase reactivators, cholinergic antagonists, benzodiazepines, are evaluated. The promise of using several agents, such as glutamate receptor blockers, for stopping toxic seizure syndrome, as well as drug combinations of various pharmacological groups, was noted

Abstract

The article is devoted to a comparative analysis of the creation of means of prevention and emergency treatment of organophosphorus poisoning in Russia and abroad. Antidote drugs traditionally used for intoxication with anticholinesterase poisons, as well as new-generation drugs developed abroad are considered. Attention is focused on compounds from the group of reversible inhibitors of cholinesterase, benzodiazepines, «bio-cleaners» as a means of preventing poisoning, on some new dosage forms of antidotes. Modern schemes of etiotropic and pathogenetic therapy of intoxication with organophosphorus toxic substances, based on the use of cholinesterase reactivators, cholinergic antagonists, benzodiazepines, are evaluated. The promise of using several agents, such as glutamate receptor blockers, for stopping toxic seizure syndrome, as well as drug combinations of various pharmacological groups, was noted. K e y w o r d s: organophosphate po

Full Text

Ратифицированные конвенционные соглашения послужили эффективным инструментом полного уничтожения запасов химического оружия и прекращения работ в области создания новых образцов отравляющих веществ [1, 3]. Несмотря на очевидные успехи по химическому разоружению, органофосфаты рассматривают в качестве потенциальных отравляющих веществ, которые могут быть применены в ходе локальных военных конфликтов, междоусобных войн, при террористических актах. В частности, на Ближнем Востоке (Сирия) неуклонно растет число случаев применения токсичных химикатов фосфорорганической природы. Многообразие фосфорорганических отравляющих веществ (ФОВ) - G-агенты, V-агенты, GV-агенты и т. п. - (или Nerve agents по классификации НАТО) и механизмов их токсического действия определяют необходимость разработки эффективных средств антидотной профилактики и терапии, оказывающих влияние на наиболее значимые звенья патогенеза отравлений [21]. При острых отравлениях ФОВ специфическое фармакологическое воздействие включает блокаду холинореактивных систем, подавление синтеза и высвобождения ацетилхолина, защиту холинэстеразы (ХЭ) от необратимого ингибирования, ее реактивацию и возмещение [6, 7]. Это достигается применением профилактических и лечебных рецептур на основе обратимых ингибиторов ХЭ, холиноблокаторов и реактиваторов ХЭ (РХЭ). Профилактика отравлений органофосфатами остается одним из приоритетных направлений фармакологической поддержки и предполагает использование препаратов, защищающих ХЭ от необратимого фосфорилирования. К препаратам I поколения, обратимо ингибирующим ХЭ, относят пиридостигмин, галантамин и физостигмин. Установлено, что защитное действие этих средств, а также их современных аналогов - препаратов II поколения (донепезил, ривостигмин, гуперзин А, BW284c51, SP004), оказывающих дополнительное влияние на s1-рецепторы [28], основано на механизме обратимого карбамилирования и, как следствие, экранирования активных центров 15-20 % пула фермента крови от необратимого связывания с ФОВ. В СССР в качестве профилактических средств использовали софален-31, софален-58, морсафен-44, морсафен-56, входившие в состав аптечки индивидуальной (АИ)-1, и антидоты серии «П» - П-3 и П-6 (в составе АИ-2). Создание современных профилактических антидотов было сопряжено с заменой галантамина на синтетический аминостигмин и разработкой пролонгированной формы последнего - ионостигмина [10]. На сегодняшний день в Российской Федерации профилактическим антидотом ФОВ служит препарат П-10М [4]. Для профилактики отравлений по факту выявления угрозы в странах НАТО применяют пиридостигмина бромид, который не лишен побочного действия. Эти обстоятельства послужили предпосылкой разработки комбинированных профилактических средств типа PANPAL (Чехия и Словакия), в состав которого кроме пиридостигмина (30 мг) входят холиноблокаторы бенактизин и тригексифенидил [1]. Практическим воплощением совершенствования средств применения профилактических антидотов наряду с модернизацией автоинъекторов и аэрозольных баллончиков для интраназального введения стала разработка в Чехии трансдермального антидота TRANSANT в виде накожного пластыря, пропитанного растворами пиридостигмина и реактиватора ХЭ HI-6. В США, наоборот, экспериментальные исследования по замене пиридостигмина на конкурентный ингибитор галантамин, вытесняемый с активного центра избытком ацетилхолина [8, 24], начаты в 2006 г. Определенные успехи связывают с использованием в профилактических антидотах гуперзина А, который селективно взаимодействует с ацетилхолинэстеразой (АХЭ) [29, 30]. Учитывая различную токсичность ФОВ для мужской и женской популяции, при разработке средств профилактики отравлений определенные перспективы связывают с использованием антагонистов гонадотропных гормонов (тамоксифен, ципротерона ацетат, мифепристон), андрогенных нейростероидов (аналоги тестостерона) и прогестерона. В отечественных исследованиях показана эффективность ретаболила и эстрадиола, применяемых до отравления крыс ФОВ [5]. Установлена противосудорожная активность эстриола, эстрадиола и нейростероидов (прегнанолон, аллопрегнанолон). К числу средств профилактики отравлений ФОВ следует заслуженно отнести бензодиазепины. Посредством реализации периферических эффектов они модулируют потенциал концевой пластинки, предупреждая формирование нервно-мышечного блока [9]. В результате исследований, проведенных в США, Канаде, Китае и других государствах, показана возможность получения лечебно-профилактических антидотов на основе как нативных (АХЭ, бутирилхолинэстераза - БХЭ, карбоксил-и фосфотилэстераза, ФОС-гидролаза, параоксоназа и др.), так и рекомбинантных (прокариотные и эукариотные экспрессирующие системы, генетические конструкции трансгенных животных и растений, а также бесклеточные биосинтетические системы) ферментов. В качестве наиболее вероятного биоскавенджера рассматривают рекомбинантную БХЭ человека, выделенную из молока трансгенных коз, а в качестве каталитического фермента - параоксоназу и пролидазу человека [20]. В рамках реализации этого направления разработан и прошел клинические испытания в США препарат PROTEXIA («Baxter», Inc.). Первая фаза клинических испытаний проведена с разработанным в Израиле препаратом «PRX-105» (Protalix). Важное направление оптимизации профилактических мероприятий отравлений ФОВ состоит в создании и использовании инновационных материалов. Так, в США разработан твердый деконтаминирующий материал, содержащий фермент, иммобилизованный на губке из полиуретановой пены. В эксперименте продемонстрирована способность таких губок эффективно (защитный индекс на порядок больше, чем у табельного комплекта М-291) детоксицировать и удалять ФОВ с кожи животных [22]. Современные схемы этиотропной терапии отравлений ФОВ предусматривают одномоментное введение трехкомпонентных рецептур на основе холиноблокатора, РХЭ и бензодиазепина. При этом РХЭ отводят ведущую роль в обеспечении защитного действия [26]. В Вооруженных Силах РФ антидотом ФОВ остается пеликсим (шприц-тюбик 1 мл), а в гражданском здравоохранении - карбоксим (15% раствор для инъекций). За рубежом рекомендованы и коммерчески доступны следующие PХЭ: пралидоксима хлорид (2-PAM Cl), пралидоксима метансульфонат (P2S), дипироксим (TMB-4), метоксим (MMB-4), обидоксим (LuH-6) и HI-6, которые входят в состав лечебных антидотов в автоинъекторах (см. таблицу ). Для лечения отравлений ФОВ доказана эффективность назначения пралидоксима (антидот MARK I), P2S (COMBOPENS-L4A1), Великобритания), HI-6 (в настоящее время входит в состав антидота в Чехии, Канаде, Швеции), ICD-585 и имидазолинового оксима ICD-467. В то же время для лечения отравлений фосфорорганическими пестицидами целесообразно назначение токсогонина, тримедоксима и реактиваторов, синтезированных в братиславской лаборатории, в частности К027 [26]. В связи с низкой эффективностью пралидоксима, начиная с 2010 г. в США и Чехии проводится его замена на метоксим (MMB-4), который отличается универсальностью реактивирующего действия. В рамках оценки зарубежных схем лечения отравлений ФОВ подтверждена эффективность HI-6, обладающего хорошей переносимостью и защитной эффективностью [25]. Установлено, что его применение в концентрациях (і 2 ммоль/л) обеспечивает двукратный рост Kr до 6100 моль ґмин-1 по сравнению с меньшими концентрациями (Ј1 ммоль/л) препарата. Изучение оксим-индуцированной реактивации ХЭ в присутствии HI-6 позволило подтвердить данные о необходимости достижения терапевтической концентрации препарата в плазме крови на уровне не менее 1 мМ [23]. Перспективы повышения защитных свойств реактиваторов ХЭ связаны с использованием препаратов, обеспечивающих аллостерическую модификацию активных центров фермента, в частности четвертичных аммониевых соединений [15]. В опытах in vitro установлена способность декаметония и амбенония в подпороговых дозах замедлять фосфорилирование ХЭ и ускорять процессы оксим-индуцированной реактивации фермента (рис. 1). Установлено, что в присутствии HI-6 достоверно увеличивается активность БХЭ в пробах, содержащих амбеноний и декаметоний. Очевидно, что взаимодействие этих препаратов с активными центрами БХЭ обеспечивает такие структурные изменения, которые снижают тропность молекул органофосфата к эстеразному сайту фермента. Усиление центрального действия антидотов возможно при улучшении их пенетрантных свойств в отношении гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). На сегодняшний день для увеличения доли препарата в центральной нервной системе (ЦНС) рассматривают возможность использования циклических олигосахаридов - циклодекстринов (ЦД) [14]. Показано, что включение амбенония в комплекс с 5% метилированным b-ЦД изменяло кинетику препарата по параметрам угнетения холинэстеразы эритроцитов и головного мозга у интактных животных [15]. В рамках совершенствования схем терапии отравлений ФОВ проведен поиск новых М-холинолитических препаратов. В течение длительного времени препаратом выбора служит атропина сульфат, который выпускается в виде раствора для автоинъекторов в большинстве стран и аэрозоля для наполнения баллончиков (MANAA) в США. В Китае в качестве лечебного антидота рассматривают ANISODAMINE как комбинацию холиноблокатора и a1-адреноблокатора 7-b-гидроксигиосциамина, обладающего антиоксидантными и вазодилятирующими эффектами. Однако недостаточная эффективность атропина может быть обусловлена действием ФОВ на системы возбуждающих аминокислот (ВАК), активацией холинацетил-трансферазы и снижением чувствительности холинорецепторов [23]. В качестве альтернативы атропину за рубежом рассматривают скополамин, апрофен, азапрофен, гиосцин гидробромид. Показано [6], что атропин может быть заменен пентифином - центральным М- и Н-холиноблокатором с высоким сродством к М1 и М4-подтипам холинорецепторов, защитный эффект которого в эксперименте намного превышает защитный эффект атропина. Высокой эффективностью обладают неселективные блокаторы М- и Н-ХР с выраженным центральным действием: тригексифенидил и бенактизин при применении в дозах, эквимолярных дозе атропина 10 мг/кг [27]. Для этих препаратов выявлена не только холиноблокирующая, но и NMDA-блокирующая активность [19]. Результаты собственных исследований свидетельствуют о том, что тригексифенидил и бенактизин, наряду с выраженной противосудорожной активностью, характеризуются достаточной переносимостью. В исследованиях маркёров повреждения головного мозга бенактизин обеспечивал достоверное снижение активности нейронспецифической енолазы и концентрации в крови белка S-100 по сравнению с группой животных, получавших атропин в эквимолярной дозе (рис 2). Полученные данные свидетельствуют о способности препарата уменьшать повреждение нейронов и глии в постинтоксикационный период. Это служит основанием для заключения о большей полноте защитного действия бенактизина по сравнению с атропином. При лечении отравлений органофосфатами наряду с этиотропными препаратами немаловажную роль играют средства патогенетической и симптоматической терапии, предупреждающие и купирующие судорожную активность, дыхательную недостаточность, гемодинамические расстройства и др. В вооруженных силах стран НАТО на снабжении стоят противосудорожные средства на основе диазепама, а начиная с 2014 г. в США разрабатывают противосудорожное средство на основе мидазолама на замену Convulsive Antidote Nerve Agent (CANA). В Российской Федерации диазепам (сибазон) служит единственным противосудорожным средством, выпускаемым для оказания медицинской помощи пациентам с судорожным синдромом, в виде 1% раствора в ампулах по 2 мл [2]. В СССР в качестве противосудорожного средства рассматривали феназепам в виде 3% раствора для парентерального введения в шприц-тюбиках. Однако в настоящее время его производство остановлено. В результате экспериментальных исследований показано, что альтернативой диазепаму можно рассматривать мидазолам, чья эффективность превышает показатели других бензодиазепинов (рис. 3). Выраженные липофильные свойства мидазолама, и, как следствие, его высокая проницаемость через ГЭБ, обуславливают возможность введения препарата не только внутримышечно, но и интраназально. Данные о подкреплении судорожной активности системами ВАК и отсутствии лечебного действия бензодиазепинов при их отсроченном введении указывают на необходимость использования блокаторов глутаматных рецепторов (GluR). Их эффективность в качестве антиконвульсантов продемонстрирована в исследованиях (рис. 4) [17, 11]. Показано, что применение блокаторов GluR (кетамина и мемантина) значимо увеличивало латентный период развития судорожного синдрома у крыс, а введение препаратов этого класса через 30 минут после отравления достоверно сокращало длительность его клинической картины. В отдельное направление поиска средств симптоматической терапии отравлений ФОВ выделены аналоги аденозина - препараты, которые применяют при лечении церебральной ишемии. Тем не менее агонисты аденозиновых рецепторов не нашли широкого применения при отравлении органофосфатами, а единственным показанием для их применения может служить наличие «промежуточного синдрома», который проявляется нарушениями со стороны внешнего дыхания [13]. Для предупреждения промежуточного синдрома могут быть использованы холиноблокаторы (ипратропия бромид, тиотропия бромид и т. п.), a2-адреноблокаторы (сальбутамол, фенотерол, формотерол и т. п.), производные теофиллинов (эуфиллин) [12]. В США для борьбы с нарушениями дыхания разработан индивидуальный ингалятор сухих порошков на основе атропина (Medical aerosolized nerve agent antidote - MANAA). С этой же целью предлагается использовать ампакины, относящиеся к классу «СХ», и аллостерические модуляторы AMPA-рецепторов. Результаты собственных исследований указывают на возможность использования препаратов в схемах лечения органофосфат-индуцированной дыхательной недостаточности (рис. 5). Установлено, что совместное применение атропина и HI-6 c ампакином СХ-546 снижало проявления дыхательной недостаточности с нормализацией минутного объема дыхания. В заключение краткого анализа состояния и дальнейших направлений совершенствования медицинских средств защиты на основе достигнутых результатов зарубежных и отечественных разработок следует отметить, что создание профилактических и лечебных антидотов продолжает оставаться актуальной проблемой экспериментальной и клинической токсикологии. Отсутствие единого направления разработки антидотов отравлений ФОВ в Российской Федерации, а также исключение из государственного реестра фармакологических средств (например, бенактизин), которые могут быть использованы в качестве фармакологических зондов при оценке различных схем лечения острых отравлений ФОВ, замедлило совершенствование фармакологии неотложных состояний. В то же время открытие новых аспектов патогенеза отравлений ФОВ и их последствий расширило арсенал лекарственных препаратов, повышающих эффективность ранее разработанных лечебных схем. На сегодняшний день для повышения эффективности лечебных рецептур при острых отравлениях ФОВ наиболее рационально использование комбинаций фармакологических средств из группы блокаторов Н-ХР и М2,3-ХР центрального действия и реактиваторов ХЭ с препаратами адъювантной терапии. В свете проблем несоответствия фармакокинетического профиля и недостаточной способности препаратов проникать через ГЭБ актуальность представляют работы по направленному транспорту препаратов, а также по воздействию на системы обратного транспорта лекарственных средств в ЦНС. В качестве самостоятельного направления можно рассматривать ингаляционное или интраназальное введение противосудорожных средств и блокаторов GluR для предупреждения постинтоксикационных осложнений (промежуточный синдром, отставленная нейропатия).
×

References

  1. Баклицкий А.А., Бужинский Е.П., Лысенко М.Н. Россия и США в лабиринтах нераспространения ОМУ и физической ядерной безопасности и др. // Индекс безопасности. - 2014. - Т. 20, № 1 (108). - С. 89-94.
  2. Инструкция по применению сибазона в схеме комплексной неотложной терапии поражений высокотоксичными веществами, сопровождающихся развитием судорожного синдрома / Н.Ю.Буслаев, С.А.Куценко, Н.Н.Плужников, Л.А.Покровская, В.Б.Прозоровский, В.П.Федонюк, С.В.Чепур / ГВМУ МО РФ. - М., 2000. - 6 с.
  3. Капашин В.П. Выполнение завершающего этапа уничтожения запасов химического оружия // Теоретическая и прикладная экология. - 2014. - № 4. - С. 11-13.
  4. Методические указания по порядку применения медицинских средств противохимической защиты. - М.: ГВМУ МО РФ, 2011. - 40 с.
  5. Мясников В.А., Тарумов Р.А. Изучение эффективности b-эстрадиола, индометафена и генистеина в качестве радиопротекторов при остром облучении // Вестн. новых мед. технологий. - 2012. - Т. 19, № 2. - С. 244-246.
  6. Нечипоренко С.П., Зацепин Э.П. Антидоты фосфорорганических отравляющих веществ // Тр. ин-та токсикологии, посвящ. 75-летию со дня основания. - СПб, 2010. - С. 119-127.
  7. Прозоровский В.Б. Проблема лечебно-профилактического антидота фосфорорганических соединений // Вопросы обеспечения химической безопасности в Российской Федерации. - СПб, 2007. - С. 72-75.
  8. Прозоровский В.Б., Великова В.Д., Пшенкина Н.Н. и др. Сравнительная клинико-экспериментальная характеристика аминостигмина и галантамина, используемых для лечения отравлений холиноблокирующими веществами // Эксперим. и клин. фармакология. - 1996. - Т. 59, № 1. - С. 64-67.
  9. Прозоровский В.Б., Чепур С.В. Являются ли бензодиазепины обязательными компонентами ранней патогенетической терапии при отравлении антихолинэстеразными веществами // Обзоры по клин. фармакологии и лекарственной терапии. - 2003. - Т. 2, № 2. - С. 52-57.
  10. Прозоровский В.Б., Чепур С.В., Воробев-Десятовский Н.В. и др. Новые данные о фармакокинетике аминостигмина // Эксперим. и клин. фармакология. - 1998. - Т. 61, № 5. - С. 46-49.
  11. Субботина С.Н., Юдин М.А., Кузьмин А.А., Иванов И.М. К вопросу о применении NMDA-литических средств в схемах терапии органофосфат-индуцированного судорожного синдрома // Medline.ru. Российский биомедицинский журнал. - 2012. - Т. 13, № 2. - С. 583-596.
  12. Тюнин М.А., Чепур С.В., Гоголевский А.С. и др. Проблема промежуточного синдрома при отравлениях антихолинэстеразными соединениями // Токсикол. вестн. - 2017. - № 4. - С. 40-49.
  13. Чепур С.В., Тюнин М.А., Ильинский Н.С. и др. Промежуточный синдром при отравлениях фосфорорганическими соединениями: изучение патогенеза и подходы к профилактике // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. - 2017. - № 4 (60). - Прил. 1. - С. 101-104.
  14. Чепур С.В., Тюнин М.А., Кузьмин А.А. и др. Применение нанотехнологий в создании современных лекарственных средств и систем их направленной доставки (Обзор литературы) // Воен.-мед. журн. - 2017. - Т. 338, № 3. - С. 59-67.
  15. Юдин М.А., Иванов И.М., Никифоров А.С. и др. Применение комплекса включения циклодекстрин-амбеноний для повышения эффективности терапии отравлений антихолинэстеразными соединениями // Бюлл. эксперим. биол. и мед. - 2013. - Т. 155, № 2. - С. 184-187.
  16. Юдин М.А., Субботина С.Н., Быков В.Н. и др. Перспективы применения бензодиазепинов в комплексной терапии отравлений антихолинэстеразными соединениями // Бюлл. эксперим. биол. и мед. - 2013. - Т. 155, № 3. - С. 331-336.
  17. Юдин М.А., Чепур С.В., Быков В.Н. и др. Особенности противосудорожной активности мемантина при отравлении модельным органофосфатом // Эксперим. и клин. фармакология. - 2013. - Т. 76, № 2. - С. 3-5.
  18. Bajgar J., Fusek J., Sevelova L. et al. Prophylactic antidotes against nerve agents of the Czech army (PANPAL and TRANSANT) // CB Medical Treatment Symposium. - Spiez, Switzerald, 2004. - P. 7-10.
  19. Bajgar J., Karasova J.Z., Kassa J. Tabun-inhibited rat tissue and blood cholinesterases and their reactivation with the combination of trimedoxime and HI-6 in vivo // Chem. Biol. Interact. - 2010. - Vol. 187. - P. 287-290.
  20. diTargiani R.C., Chandrasekaran L., Belinskaya T. In search of a catalytic bioscavenger for the prophylaxis of nerve agent toxicity // Chem. Biol. Interact. - 2010. - Vol. 187, N 1-3. - P. 349-354.
  21. Ganesan K., Raza S.K., Vijayaraghavan R. Chemical warfare agents // J. Pharm. Bioallied Sci. - 2010. - P. 166-178.
  22. Gordon R.K., Maxwell D.M., Lenz D. Polyuretane foam linked mammalian cholinesterase’s for decontamination and detection of OP NA // CB Medical Treatment Symposium. - Spiez, Switzerland, 2000. - P. 43.
  23. Gupta R.C. Handbook of toxicology of chemical warfare agents: 2nd Ed. / R.C.Gupta. - Academic Press, 2015. - 1198 p.
  24. Kowal N.M., Ahring P.K., Liao V.W.Y. et al. Galantamine is not a positive allosteric modulator of human a4b2 or a7 nicotinis acetylcholine receptors // Br. J. Pharmacol. - 2018. - Vol. 175, Is. 14. - P. 2911-2925.
  25. Marrs T.C., Rice P., Vale J.A. The role of oximes in the treatment of nerve agent poisoning in civilian casualties // Toxicol. Rev. - 2006. - Vol. 25, N 4. - P. 297-323.
  26. Musilek K., Dolezal M., Gunn-Moore F. et al. Design, evaluation and structure-activity relationship studies of the AChE reactivators against organophosphorus pesticides // Med. Res. Rev. - 2011. - Vol. 31, N 4. - P. 548-575.
  27. Myhrer T., Enger S., Aas P. Anticonvulsant efficacy of drugs ester-induced chronic neurotoxicity with cholinergic and/or glutamatergic antagonism microinfused into area tempestas of rats exposed to soman // Neurochem Res. - 2008. - Vol. 33. - P. 348-354.
  28. Patent US 20090176802. Antidotes to exogenous neurotoxic agents / J. Greeson, L. Lecanu, V. Papadopoulos // Pub. 09.07.2009.
  29. Rydzewski J., Jakubowski R., Nowak W. et al. Kinetics of Huperzine A dissociation from acetylcholinesterase via multiple unbinding pathways // J. Chem. Theory Comput. - 2018. - Vol. 14, N 6. - P. 2843-2851.
  30. Samnaliev J., Kassa J. A comparison of protective and anticonvulsive efficacy of two prophylactic mixtures in soman-poisoned rats // J. Appl. Biomed. - 2004. - Vol. 2, N 2. - P. 117-122.

Statistics

Views

Abstract: 28

PDF (Russian): 21

Dimensions

Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2019 Eco-Vector

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies