Bronchial asthma: new prospects in therapy

Abstract

The article reviews original and literature data on the use of monoclonal antibodies (MAB) for treatment of patients with severe bronchial asthma (BA), methods of MAB obtaining. Biomolecule targets in BA are some immunoglobulins, CD4 lymphosytes and TNFalpha. Successful use of monoclonal anti-IgE antibodies in BA by Russian clinicians in 1980s and current experience with administration of foreign MAB drugs (omalizumab, mepolizumab, infliximab, etc.) are considered.

Full Text

В современной клинической практике достигнуты определенные успехи в лечении больных, страдающих бронхиальной астмой (БА). Программа лечения, позволяющая обеспечивать эффективный контроль за течением болезни, включает следующие группы лекарственных средств: ß-агонисты ко -роткого и длительного действия, ингаляционные и системные глюкокортикостероиды, модификаторы метаболизма лейкотриенов, антихолинергические препараты короткого и длительного действия, кро-моны, теофиллин и специфическую иммунотерапию аллергенами. Все перечисленные группы лекарственных препаратов являются симптоматическими средствами. При этом накоплена обширная научная информация, которая с позиций медицины, основанной на доказательствах, свидетельствует о высокой их эффективности. Однако, несмотря на достижения в лечении больных БА, остро стоит вопрос о терапии тяжелых форм этой болезни. За последние 10 лет Российское респи раторное общество дважды проводило эпидемиологические исследования, целью которых являлся анализ эффективности программ лечения при БА. Согласно полученным данным, доля больных с тяжелой формой БА превышала 20%, что означает предельно низкую эффективность существующих медикаментозных методов терапии БА (поздняя диагностика и позднее начало базисной терапии, неадекватный выбор лекарственных средств, низкий уровень сотрудничества врача и пациента и др.). Аналогичные данные опубликованы исследователями из Западной Европы и США. Современные исследования по созданию нового поколения антиастматических лекарственных средств направлены на разработку биологических Контактная информация: Чучалин Александр Григорьевич — д-р мед. наук, проф., акад. РАМН, дир. НИИ пульмонологии, тел. 8-496-465-52-64, e-mail: chuchalin@inbox.ru — 5 — А. Г. Чучалин агентов, которые потенциально могли бы влиять на аллергические и воспалительные механизмы БА, а также на процесс ремоделирования дыхательных путей. Таким направлением в современной медицинской науке и практике стала разработка биомолекул, которые в отличие от всех других существующих лекарственных групп являются лекарствами, близкими по структуре и функции к существующим в организме человека биологическим структурам и обладают свойством селективно взаимодействовать с клетками-мишенями или с их рецепторами. К биомолекулам как лекарственным средствам относятся интерферон-а (при гепатите С), моноклональные антитела — МАТ (ритуксан при неходжкинской лим-фоме, авастин при раке легкого и колоректальном раке), колонийстимулирующий фактор (при нейтро-пении), антагонисты α-фактора некроза опухоли — α-ФНО, TNF-alpha (при ревматоидном артрите — РА, болезни Крона, анкилозирующем спондилите, псориатическом артрите). Здесь приводятся собственные данные и обзор научной информации по применению МАТ для лечения больных с тяжелой формой БА. МАТ, или иммуноглобулины (ИГ), относятся к семейству гликопротеинов, синтезируемых В-лимфоцитами. Каждая молекула ИГ состоит из 2 легких и 2 тяжелых цепей. В их структуре выделяют 2 участка: вариабельный (V — amino-terminal variable region) и ему противоположный — стабильный (C — carboxyl-terminal constant region). Основные биологические эффекты ИГ осуществляются через участок С [1]. ИГ человека подразделяются на IgG, IgA, IgM, IgD, IgE, каждый из которых содержит 2 функциональные единицы: фрагмент, распознающий антиген (Fab), и фрагмент — Fc (crystallizable fragment). Фрагмент Fab содержит добавочную гипервариа-бельную зону, которая функционально специализирована на связи со специфическим антигеном. Аббревиатура названия этой зоны фрагмента Fab — CDRs (complementarily-determining regions). МАТ могут быть получены несколькими путями, однако все они объединены технологией рекомбинантной биоинженерии [2]. Антиген человека может быть введен в организм животного, в процессе иммунизации которого В-лимфоциты продуцируют МАТ. Последующий этап связан с тем, что из органов иммунной системы иммунизированного животного могут быть выделены лимфоциты, продуцирующие МАТ. Эти клетки вносят в клеточную линию несекретирующей миеломы. Так реализуется процесс образования гибридом. Однако затем предстоит еще осуществить очистку МАТ от примесей, которые могут привести к образованию аутоантител, способствующих развитию аллергических реакций. С помощью методов генной инженерии осуществляется процесс гуманизации МАТ. Химерические МАТ (mAb) состоят из фрагмента Fab, полученного от иммунизированного животного, и фрагмента Fc ИГ человека. В этой биологической конструкции гуманизированные mAb состоят из CDRs ИГ животных и более чем 95% ИГ человека. Рис. 1. Схема получения специфического иммуносорбента. Последующие биотехнологические процедуры позволяют поддерживать продукцию mAb, что может быть достигнуто за счет иммунизации трансгенных животных, репертуарного клонирования и другими методами. МАТ как лечебное средство (см. выше) активно исследуются при разных заболеваниях. Эту группу лекарственных средств иногда характеризуют как средства, модифицирующие течение болезни. В данной статье речь пойдет о применении МАТ с целью лечения тяжелых форм БА. Мишенью биомолекул при БА являются IgE, интерлейкин (ИЛ) 5, ИЛ-4, лимфоциты CD4 и α-ФНО. Следует подчеркнуть, что одной из наиболее сложных задач в клинических исследованиях является формирование групп сравнения, а также, что тяжелая форма БА представлена гетерогенной группой синдромов с разными механизмами развития. История применения моноклональных анти-IgE-антител в нашей стране началась с исследований, проведенных в лабораториях кафедры терапии 2-го МОЛГМИ им. Н. И. Пирогова в начале 80-х годов прошлого столетия. Целью той работы было осуществление специфической иммуносорбции IgE [3—7]. В комплексной работе приняли участие А. Р Татарский, Т. Кормаш, К. Раудла, Ю. С. Лебедин и Р. Василов. Последний получил гибридому, специализированную на продукции анти-IgE-антител. Панель моноклональных анти-IgE-антител включала четыре класса, но в модельных опытах были отобраны второй и четвертый классы, так как они обладали наибольшей способностью связываться с IgE. На рис. 1 схематически изображен этап иммобилизации специфических анти-IgE-антител. Таким образом, был получен специфический анти-IgE-иммуносорбент. Лабораторные исследования показали его высокую эффективность в отношении фиксации на поверхности иммуносорбента циркулирующих молекул IgE. Экспериментальные исследования подтвердили исходное предположение об устойчивой связи комплекса IgE и МАТ против этого ИГ. В плазме, которая приходила в соприкосновение с поверхностью колонки, содержалась повышенная концентрация IgE, а в плазме после ее фильтрации через колонку иммуносорбента содержание IgE было лишь следовым. Необходимо подчеркнуть, что при этом также не определялись анти-IgE-антитела, т. е. была получена информация о фиксации комплек— 6 — Бронхиальная астма: новые перспективы в терапии Plasma separator Б і -1_ґ да Рис. 2. Схематичное изображение процедуры специфической иммуносорбции противIgE. са на поверхности сорбента и отсутствовали данные о сходе с него и поступлении в кровоток комплекса анти-^Е-антитела с IgE (рис. 2). Специфическая иммуносорбция состояла из этапа сепарации плазмы крови больного человека, ко -торая в последующем фильтровалась через колонку сорбента. Концентрация IgE мониторировалась в процессе проведения процедуры, и иммуносорбция заканчивалась в момент выравнивания градиента концентраций IgE на входе колонки и выходе из нее. Предполагалось, что емкость колонки позволит сорбировать данное количество плазмы. Обычно выравнивание градиента концентраций ИГ происходило при фильтрации около 1 л плазмы. Колонка подвергалась регенерации и использовалась повторно у одного и того же больного (колонка, содержащая иммуносорбент, готовилась индивидуально для каждого больного). В клиническое исследование были включены 40 больных с тяжелой стероидозависимой БА. Каждому из больных проводили 2—3 процедуры иммуносорбции. Лечебный эффект был положительным, о чем свидетельствовали клинические признаки стабильной и длительной ремиссии, снижение интенсивности поддерживающей терапии системными глюкокортикостероидами (ГКС) и значительное улучшение вентиляционной функции легких. Наблюдения за больными, которым проводили сеансы иммуносорбции, велись на протяжении более 5 лет. У всех больных сохранялась устойчивая ремиссия, большинство их них перестали получать поддерживающее лечение ГКС. Таким образом, клинический опыт позволил судить о высокой эффективности специфической анти-^Е-иммуносорбции. В 90-е годы прошлого столетия развитие получило клиническое применение МАТ, разработанных в научно-исследовательских лабораториях компании "Novartis". Препарат этой компании омализумаб зарегистрирован в Российской Федерации для лечения тяжелых форм БА как у детей, так и у взрослых. Механизм действия моноклональных анти-^Е-антител в случаях иммуносорбции и системного назначения омализумаба различается. Если при иммуносорбции происходит экстракорпоральная фиксация циркулирующего пула IgE, то при системном способе доставки МАТ они вступают во взаимодействие как с IgE, так и с высокоаффинными рецепторами его, экспрессированными на биологических мембранах базофилов и тучных клеток. В последние годы подробно изучались молекулярно-биологические и генетические механизмы участия в аллергических реакциях IgE, а также фармакокинетика омализумаба. Ключевым механизмом действия, обусловливающим эффективность омализумаба, является способность моноклональных анти-^Е-антител связывать молекулы свободного циркулирующего IgE в области домена Се3, что предотвращает последующее взаимодействие IgE с высокоаффиными рецепторами FcsRI. Они экспрессированы на поверхности базофи-лов и тучных клеток [8]; комплекс анти-^Е-антитело и ^Е ингибирует функциональную активность FcsRI, тем самым значительно снижается способность эф-фекторных клеток к дегрануляции и последующему высвобождению медиаторов аллергического воспаления [9]. Моноклональные анти-^Е-антитела неспособны взаимодействовать c ^Е, связанным с рецепторами на поверхности клеток, так как вследствие конформационных изменений молекулы ^Е после связывания ее с FcsRI-рецептором эпитоп становится недоступным для взаимодействия с ^Е. Эти биологические механизмы свидетельствует о неспособности моноклональных анти-^Е-антител вызывать анафилактическую реакцию [9]. Терапия с использованием анти-^Е ведет к снижению содержания свободного циркулирующего ^Е с одновременным возрастанием содержания общего ^Е сыворотки. Существует две возможные причины увеличения уровня общего ^Е. Первая заключается в том, что комплексы омализумаб — ^Е элиминируются медленнее, чем свободный ^Е, из-за способности молекулы IgG, входящего в состав иммунных комплексов, связываться с рецепторами FcRn. Таким образом, предохраняется их лизосомальная деградация. Второй возможной причиной является высокая молекулярная масса образовавшегося комплекса (340—1000 кД); они медленнее, чем свободные IgG и ^Е, фильтруются через эндотелий сосудов [11]. В настоящее время накоплен большой материал по клиническим исследованиям эффективности и безопасности омализумаба. Н. Lin и соавт. продемонстрировали, что у 96% больных через 72 ч после введения моноклональных анти-^Е-антител концентрация этого ИГ в сыворотке крови снижается. Такие изменения концентрации ^Е связывают со снижением функциональной активности высокоаффинных рецепторов FcsRI. При длительном введении омализумаба в организм больного БА этот феномен приобретает устойчивый характер. В одном их первых сообщений, в котором приведены результаты многоцентровых исследований [12], установлено, что омализумаб обладает высокой клинической эффективностью и дает минимальное число нежелательных реакций на его введение. Согласно данным, опубликованным в 2008 г. в научном докладе корпорации Genentеch "Omalizumab for subcutaneous use", концентрация препарата в сыворотке крови достигала своего пика к 7—8-му дню после его подкожного введения; интервал между введением последующей дозы составлял 19—22 дня. Эффективность ома7 А. Г. Чучалин лизумаба достигалась при снижении концентрации свободного IgE в сыворотке до 50 нг/мл и меньше1. В клинических исследованиях было показано, что при дозе омализумаба 450 мг, который вводили каждые 4 нед, дневные симптомы БА редуцировались у 76% больных, ночные симптомы — у 84%, профилактика обострения заболевания достигнута у 82% включенных в исследование. В последние 10 лет в клинике Института пульмонологии омализумаб назначали больным с тяжелой формой БА (т. е. инвалидам II группы), и отдаленные результаты применения этого препарата подтвердили его высокую эффективность. В процессе лечения произошли качественные изменения в состоянии больных. В течение 6 мес удалось снизить дозы, а у отдельных больных и вовсе отменить лечение ГКС, а бронхорасширяющими лекарственными средствами больные пользовались очень редко. Большинство больных смогли вернуться к полноценной работе. Однако через 4 года лечение омализумабом было приостановлено по техническим причинам. После этого у больных, включенных в данное исследование, постепенно стали появляться симптомы БА, и большинство из них вынуждены были вернуться к регулярному приему антиастматических лекарственных средств. Когда же лечение омализумабом было возобновлено, то вновь удалось добиться хорошего эффекта. Таким образом, опыт нашей клиники позволяет констатировать высокую эффективность омализумаба и необходимость продолжительного введения его человеку. В наших наблюдениях в одном случае возникала преходящая тромбоцитопения, при которой не потребовалась отмена препарата, и у одной больной был диагностирован колоректальный рак. Больная была успешно оперирована и в последующие годы продолжила прием омализумаба с хорошим эффектом. Трудным вопросом при лечении омализумабом остается прогнозирование его возможной эффективности. Другим сложным вопросом является определение продолжительности лечения этим препаратом. В современных рекомендациях ориентируют врачей на период до 12—16 нед, чтобы решить вопрос о целесообразности дальнейшего продолжения лечения им [13]. Наш опыт показал, что большинство больных нуждались в применение омализумаба на протяжении всех 10 лет наблюдения за ними. Однако вопрос, является ли лечение омализумабом пожизненным, остается открытым. В литературе обсуждалась возможность развития анафилактической реакции на лечение этим препаратом. Вероятность ее развития не превышала 0,2% [14]. У наблюдаемых больных мы не встретили подобного рода реакции, хотя со всеми предосторожностями приступали к возобновлению введения омализумаба после полуторагодичного перерыва. С учетом того, что анафилактическая реакция может развиться спустя 2 ч и более, т. е. может протекать по типу замедленных реакций, рекомендуется после введения препарата 1 Т. В. Casale и соавт. отметили, что эффективность омализумаба у больных аллергическим ринитом достигается при молярном соотношение 15: 1 или 20: 1 к базальной концентрации ^Е (J. Allerg. Clin. Immunol. 1997; 100: 110—121). продолжить наблюдение за больным как минимум в течение 2 ч. В литературе также имелись сообщения о возможном развитии синдрома Чурга (Чёрга)— Строуса (Churg—Strauss)2. При тяжелых формах БА у больных, резистентных к лечению ГКС, в крови обнаруживается высокая концентрация ^Е и поэтому всегда необходимо исключать наличие легочного васкулита типа синдрома Чурга—Строуса, прежде чем приступить к лечению омализумабом. Другой биологической мишенью при лечении БА является ИЛ-5. Этот цитокин играет важную роль в процессах созревания эозинофилов, их миграции и апоптоза. На протяжении последних 10 лет ведутся экспериментальные и клинические исследования, в которых предпринимаются попытки определить место МАТ против рецепторов ИЛ-5 при лечении больных БА. Меполизумаб (в Российской Федерации данное лекарственное средство не зарегистрировано) — это МАТ класса IgG1, гуманизированные с помощью современных биотехнологических методов. Меполизумаб блокирует на поверхности эози-нофилов а-рецептор цепи ИЛ-5. Патогенетическая роль ИЛ-5 хорошо изучена. Установлена высокая концентрация ИЛ-5 в бронхоальвеолярной лаваж-ной жидкости [15]. В экспериментах на животных продемонстрировано значительное снижение числа эозинофилов в слизистой оболочке дыхательных путей после введения МАТ против рецептора ИЛ-5 [16]. В первых клинических испытаниях меполизу-маба не было получено данных о его эффективности. Но результаты этих исследований были подвергнуты критике, так как считалось, что их дизайн содержал системные ошибки: конечная точка, по которой оценивали эффективность препарата, была выбрана неверно [17]. В последующем были проведены рандомизированные контролируемые исследования, позволившие значительно повысить уровень доказанности эффективности этого препарата. В одном из них меполизумаб вводили внутривенно (на курс лечения 3 инъекции за 8 нед). Эозинофилы были элиминированы из циркулирующей крови, значительно снизилась их концентрация в слизистой оболочке дыхательных путей. Однако не было позитивных изменений в вентиляционной функции легких по таким показателям, как объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), пиковая скорость выдоха, и другим параметрам, которые используют для оценки степени обструкции дыхательных путей. По данным гистологического исследования биоптатов из слизистой оболочки удалось выявить снижение содержания депозитов в области базальной мембраны эпителиального покрова [18]. Таким образом, было показано, что лечение маполизумабом приводит к редукции как тканевой, так и сывороточной эозино-филии, оказывает благоприятное влияние на процесс ремоделирования дыхательных путей. Сходные данные были получены в исследовании, включавшем больных с тяжелыми формами БА. Результаты его свидетельствуют о том, что эозинофилия, резистент2 Транскрипция в полном соответствии с транскрипциями, приведенными в Webster’s New World Dictionary. В российских печатных изданиях они по-разному искажены. (Примеч. редакции). 8 Бронхиальная астма: новые перспективы в терапии ная к лечению ГКС, подвергалась значительной редукции как в тканях, так и в сыворотке крови [19]. Однако улучшения показателей функции внешнего дыхания (ФВД) у больных не отмечалось. Годичное наблюдение больных с тяжелой формой БА и повышенным содержанием эозинофилов при лечении маполизумабом позволило существенно уменьшить число обострений заболевания. Хотя улучшения ФВД не происходило, но отмечено значительное улучшение качества жизни больных [20]. Накопленный опыт экспериментального и клинического исследования меполизумаба явился стимулом к поиску модифицированных МАТ против рецептора Ig-1 к ИЛ-5 (MEDI-563). Проводили, в частности, клинические испытания рекомбинантных гуманизированных МАТ (IgG1K), которые связывают эпитоп с доменом 1 а-цепи ИЛ-5 [21]. Недавно проведено многоцентровое исследование оценки эффективности MEDI-563. Группе из 348 больных БА вводили МАТ внутривенно в дозах от 0,0003 до 3 мг на 1 кг массы тела в течение около 30 мин. Количество эозинофилов в крови снижалось, и степень его снижения находилась в прямой зависимости от дозы вводимых МАТ. Снижение содержания эозинофилов в крови продолжалось на протяжении 12 нед. Были отмечены положительная клиническая динамика, повышение активности КФК и существенное снижение уровня С-реактивного белка; при этом не зарегистрировано заметных нежелательных реакций [22]. Ключевую роль в воспалительных реакциях играет α-ФНО. Ингибирование биологической активности этого цитокина оказывает активное противовоспалительное действие при целом ряде заболеваний. Наибольший опыт применения ингибиторов α-ФНО был накоплен в клинических исследованиях при РА и некоторых других ревматических и неревматических заболеваниях. Было проявлено внимание и к возможности лечения ингибиторами α-ФНО тяжелых форм БА. Эффективность МАТ против α-ФНО отмечена при нейтрофильной воспалительной реакции слизистой оболочки дыхательных путей у больных с тяжелой формой БА [23]. В современной клинической практике применяют целый ряд ингибиторов α-ФНО. Приводим их генерические и торговые названия, а также годы начала их клинического применения: Infliximab (remicade), 1998; Etanercept (enbrel), 1998; Adalimumab (humira), 2002; Certolizumab (cimzia), 2008; Golimumab (simponi), 2008. Наибольший опыт накоплен по применению ин-фликсимаба (ремикейда) при РА, анкилозирующем спондилите, псориатическом артрите, болезни Крона, язвенном колите. В респираторной медицине исследования этого препарата проводили при саркои-дозе и хронической обструктивной болезни легких, а также при тяжелой форме БА. Инфликсимаб представлен химерическими МАТ, биологическое действие которых направлено против α-ФНО. Препарат вводят внутривенно каждые 4 нед. Клинические испытания его были проведены на небольшой группе больных [24]. Инфликсимаб вводили из расчета 5 мг на 1 кг массы тела больным со стероидзависимой БА. Он оказывал существенное положительное влияние на вентиляционную функцию легких (снижалась вариабельность пиковой скорости выдоха), при этом удалось снизить поддерживающую дозу ГКС и суточную потребность в приеме ß-агонистов. При достижении положительного клинического эффекта отмечалось снижение уровня α-ФНО в крови, что рассматривается как противовоспалительное действие МАТ. Другим представителем класса МАТ, направленных против провоспалительной активности α-ФНО, является голимумаб, который изучали в двойном слепом рандомизированом исследовании у 300 больных БА. Их разделили на 4 группы: 3 группа получали препарат в дозах 50, 100 и 250 мг; 4-я — плацебо. Исследователи не нашли положительного влияния препарата на течение БА; не было получено данных по профилактике обострения заболевания, а также по его позитивному влиянию на ФВД. У нескольких больных возникали угрожающие жизни инфекционные заболевания [25]. Клиническое испытание голи-мумаба при БА решено прекратить. Клинические испытания при БА проходил и эта-нерсепт, который в прямом смысле не является МАТ, но его относят к группе биомолекул. Этанерсепт был получен при соединении рецепторов второго типа α-ФНО и участка фрагмента Fc IgG человека, что позволяет ему связывать одновременно как α-ФНО, так и ß-ФНО [2]. В первых клинических испытаниях (15 больных БА средней степени тяжести) были получены положительные результаты, что отмечено в тесте с метахолином. Так, исходная доза его, при которой происходило снижение ОФВ1 более чем на 12%, составила 0,21 мг/мл, в то время как после 12-недельного курса лечения доза метахолина превысила 1,91 мг/мл и даже 2,16 мг/мл. Это влияние на гиперреактивность дыхательных путей может рассматриваться как доказательство активного противовоспалительного действия этанерсепта. В ходе исследования уровня α-ФНО в жидкости, полученной при проведении бронхоальвеолярного лаважа, удалось показать, что экспрессия гена α-ФНО значительно выше у больных с тяжелым течением БА, чем у здоровых лиц и больных с легким течением БА. В двойном слепом рандомизированном исследовании с этанерсептом, который назначали больным с БА, рефрактерной к лечению ГКС, препарат вводили еженедельно. Эффективность этанерцепта оценивали по клиническим параметрам, проводили тест с метахолином до и после курса лечения, а также молекулярно-биологические исследования: определяли уровень α-ФНО и экспрессию его рецепторов на биологических мембранах эффекторных клеток. Было показано, что при тяжелой форме БА увеличивается экспрессия на этих мембранах рецепторов, связывающих α-ФНО, его рецепторов первого типа и фермента, конвертирующего α-ФНО. Тщательно спланированное исследование не выявило заметного влияния этанерсепта на молекулярно-биологические механизмы воспалительного процесса [26]. До настоящего времени еще четко не определено место этанерсепта в лечении больных БА. 9 А. Г. Чучалин Другими МАТ со свойствами ингибиторов α-ФНО являются адалимумаб (гуманизированные МАТ против α-ФНО) и сертализумаб (пегилированные гуманизированные МАТ против фрагмента Fab α-ФНО). Клинических испытаний их при БА не проводилось. MEDI-528 являются МАТ против ИЛ-9 (anti-IL-9-mAb). Экспериментальные исследования проводили на мышах — воспроизводили аллергическую реакцию. При этом было показано участие ИЛ-9 в регуляции образования слизи в просвете дыхательных путей животных. Возможно, это влияние этого ИЛ осуществляется опосредованно через ИЛ-13, с которым ассоциируют воспалительную активизацию тучных клеток. В фазе I клинических исследований на ограниченной группе больных БА и здоровых добровольцах нежелательные побочные реакции не зарегистрированы [27]. Даклизумаб представляют собой гуманизированные МАТ, которые связывают а-субъединицу CD25 (ИЛ-2). В процессе связи высокоаффинного рецептора блокируется биологическая активность ИЛ-2. Препарат нашел применение при трансплантации почек, его применяют также для профилактики синдрома отторжения, который возникает вследствие пролиферации Т-лимфоцитов. Высказано предположение о возможном его применении у больных БА. В двойном слепом рандомизированном плацебо контролируемом исследовании отмечено положительное влияние на клинические проявления болезни: редуцировались дневные симптомы БА и значительно снижалась потребность в использовании ингаляционных ß-агонистов. Побочные реакции были отмечены у 3 из 88 больных: анафилактоидная реакция (у одного) и менингит, вызванный varicellae-zoster virus (у 2) [28]. Исследование этого препарата при БА продолжается. Пасколизумаб представлен гуманизированными МАТ, биологическая активность которых направлена против ИЛ-4 (anti-IL-4-mAb); они ингибируют связывание ИЛ-4 с его специфическим рецептором [29]. ИЛ-4 играет важную патогенетическую роль на ранних стадиях развития БА, с ним связаны пролиферация Т-лимфоцитов, повышенная продукция IgE и хемотаксис эозинофилов. Биологическая ингиби-ция ИЛ-4 при БА влияет на аллергический характер воспалительного процесса. На начальных этапах исследования anti-IL-4-mAb они были изучены на обезьянах, а в последующем (в фазе I) клиническое исследование было проведено с участием 24 пациентов. Авторы не зарегистрировали побочных реакций на введение пасколизумаба, однако и не отметили существенного его влияния на течение БА [30]. Люмиликсимаб представляет собой гуманизированные МАТ (anti-CD23-Mab), полученные с помощью биотехнологических методов путем соединения антител обезьяны и человека. CD23 играют биологическую роль в регуляции синтеза IgE и воспалительных реакциях, протекающих с участием IgE. Препарат был апробирован при однократном введении 24 больным с БА средней степени тяжести. При наблюдении за больными в течение 12 нед толерантность к препарату была хорошей. У 40% боль ных отмечалось снижение уровня IgE в сыворотке. В исследованиях in vitro отмечено снижение уровня ИЛ-ф и α-ФНО [31]. Келиксимаб — химерные гуманизированные МАТ, биологическая активность которых направлена на лимфоциты CD4. При планировании исследования предполагали, что с помощью МАТ можно будет добиться снижение числа клеток CD4, аккумулированных в морфологических структурах дыхательных путей. При проведении плацебо-контролируемого исследования препарата у 22 больных БА было отмечено повышение пиковой скорости выдоха, однако другие спирографические показатели остались без изменений. Исследование с келиксимабом было приостановлено [32]. Amg-317 — блокатор рецептора ИЛ-4, блокирует биологический эффект как ИЛ-4, так и ИЛ-13. Оба ИЛ играют важную патогенетическую роль в формировании аллергического воспаления. Amg-317 относится к группе лекарственных средств, которые рассматриваются как биомолекулы; он представляет собой полностью человеческие антитела. В клиническом исследовании (фаза II) с различными дозами Amg-317 отмечены положительные изменения в клинических проявлениях БА, а также снижение уровня IgE в сыворотке крови [33]. Заключение Биологические молекулы — новый класс биологических лекарственных средств, среди которых доминирующую роль играют МАТ. Достигнуты положительные клинические результаты их применения при лечении тяжелых форм БА, что связано с внедрением в современные программы лечения применения моноклональных анти-^Е-антител. В настоящее время существует 3 метода, с помощью которых можно влиять на биологическую активность IgE. Исторически сложилось так, что в России впервые был реализован проект иммуносорбции IgE. С помощью специфических иммуносорбентов удавалось удалять значительную часть циркулирующих в кровяном русле IgE. Затем был создан омализумаб, с помощью которого удается создать комплекс анти-IgE — антитело + циркулирующий IgE и оказывать блокирующий эффект на высокоаффинные рецепторы (FcsRI). По применению омализумаба накоплен обширный клинический материал, свидетельствующий о его высокой эффективности и относительной безопасности. Еще одним направлением является апробация антител человека против CD23 (люмиликсимаб), с помощью которых удается добиться снижения в крови концентрации IgE. Другие МАТ имеют разные механизмы воздействия на аллергический воспалительный процесс. Складывается впечатление, что необходимо продолжить работу по дифференцированному подходу в выделении фенотипов БА. В будущем можно будет назначать лекарственные средства этого нового класса, основываясь на выделенные фенотипы заболевания. Возможно даже, что одному и тому же больному БА потребуется сочетанная терапия МАТ разных классов.