MYOCARDIAL REMODELING RISK FACTORS AT STAGE II-IV CHRONIC KIDNEY DISEASE

Full Text

Еще в начале XIX века Р. Брайт описал особый характер изменений сердечно-сосудистой системы (гипертрофию миокарда левого желудочка — ГЛЖ сердца и утолщение стенок аорты) у больных с уремией. Современные данные о высокой распространенности структурных изменений миокарда и сосудов, сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), а также неблагоприятного влияния гемодинамических нарушений на прогрессирование нефросклероза позволили сформировать концепцию кардиоренального континуума, работающего по принципу порочного круга и определяющего высокую смертность больных с нарушенной функцией почек [1, 2]. Один из важнейших компонентов этого континуума — развитие ГЛЖ. При начальной и умеренной степени снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) распространенность ГЛЖ составляет 40—48%, при выраженной степени и терминальной стадии — 76—92% [3, 4], тогда как в общей популяции ГЛЖ регистрируется в 17—20% случаев [5]. ГЛЖ является фактором высокого риска развития ССО в общей популяции и у пациентов с ХБП [6]. При ХБП геометрические модели ГЛЖ варьируют и могут быть представлены как концентрическими, так и эксцентрическими вариантами, прогностически наиболее неблагоприятными. Природа ГЛЖ при ХБП сложная. По-видимому, играют роль как традиционные (общепопуляционные), так и специфические "почечные" факторы риска (ФР), соотношение которых меняется на разных стадиях ХБП. Цель настоящего исследования — оценить частоту и ФР развития ГЛЖ у больных ХБП II—IV стадии. Материалы и методы В исследование включили 83 больных: 42 (51%) мужчин и 41 (49%) женщину на II—IV стадии ХБП недиабетической этиологии. Причинами ХБП в 66% случаев был хронический гломерулонефрит, в 28% — интерстициальные поражения почек и в 6% — сосудистые нефропатии (гипертонический нефросклероз и ишемическая болезнь почек). Средний возраст больных составлял 46,7 года (95% доверительный интервал — ДИ от 43,7 до 49,8 года). Всем больным проведено общеклиническое обследование с определением уровня гемоглобина (Hb), альбумина, холестерина, триглицеридов, концентраций в крови мочевой кислоты, натрия, калия, кальция, фосфора. Уровень креатинина в крови в среднем достигал 2,9 мг/дл (95% ДИ от 2,6 до 3,2 мг/дл). СКФ, рассчитанная по формуле Кокрофта—Гоулта, составляла 37,7 мл/мин (95% ДИ от 33,9 до 41,4 мл/мин). Продолжительность хронической почечной недостаточности (ПН) равнялась в среднем 2,7 года (95% ДИ от 2,0 до 3,3 года). Артериальная гипертония (АГ) отмечена у 91 (96%) больного, ее длительность в среднем достигала 10,7 года (95% ДИ от 8,4 до 12,9 года). Лица старше 45 лет составляли 54%, 38 (40%) больных курили, избыточная масса тела (индекс массы тела — ИМТ > 25 кг/м2) имелась у 57 (60%), гиперлипидемия — у 63 (66%), отягощенная наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ) — у 51 (54%). Анемия (снижение уровня Hb < 110 г/л у женщин детородного возраста и < 120 г/л у мужчин и женщин в менопаузе) выявлена у 32 (34%) пациентов. На момент обследования никто из больных не получал препараты эритропоэтина. Гипер-фосфатемия (уровень фосфора сыворотки крови > 4,5 мг/дл) зарегистрирована у 43 (45%) пациентов. Всем больным выполняли эхокардиографию (ЭхоКГ) на аппарате "Acuson 128 xp/1083". Определяли размеры всех камер сердца, толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП), конечный диастолический размер (КДР) левого желудочка (ЛЖ), сократительную способность миокарда, состояние клапанного аппарата сердца. Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) рассчитывали по формуле Devereux и Reichek (1977): ММЛЖ = 1,04 • [(ТМЖП + ТЗСЛЖ - КДР)3 - КДР]3 - 13,6 (г), где ТЗСЛЖ — толщина задней стенки левого желудочка. Индекс ММЛЖ определяли по формуле: ИММЛЖ = ММЛЖ/ площадь поверхности тела (в г/м2). Относительную толщину стенки (ОТС) ЛЖ рассчитывали по формуле: ОТС = 2 • ТЗСЛЖ/КДР ГЛЖ диагностировали при ИММЛЖ > 134 г/м2 у мужчин и > 110 г/м2 у женщин (Levy D., 1987; Abergell E., 1995). В зависимости от величины ИММЛЖ и ОТС выделены следующие модели геометрии ЛЖ сердца: • нормальная геометрия (ОТС < 0,45; нормальный ИММЛЖ); • концентрическое ремоделирование (ОТС > 0,45; нормальный ИММЛЖ); • концентрическая гипертрофия (ОТС > 0,45; ИММЛЖ больше нормы); • эксцентрическая гипертрофия (ОТС < 0,45; ИММЛЖ больше нормы). При статистической обработке непрерывных показателей рассчитывали среднее значение по группе и 95% ДИ. Достоверность различий оценивали методом Манна — Уитни. При сравнении частотных показателей для оценки достоверности различий использовали критерий х2 Пирсона. Достоверными считали различия при р < 0,05. Значения 0,05 < р < 0,1, расценивали как наличие тенденции. Результаты ГЛЖ выявлена у 31 (37,3%) из 83 больных. Прослеживалась зависимость между частотой выявления ГЛЖ и степенью снижения функции почек. Так, при СКФ более 60 мл/мин частота развития ГЛЖ составляла 11%, при СКФ 30 — 59 мл/мин — 26%, при СКФ менее 30 мл/мин — 63%. В табл. 1 представлены факторы, влияющие на формирование ГЛЖ у больных на додиализной стадии ХБП. Среди них как "традиционные" (пол, возраст, АГ, отягощенная по ССЗ наследственность, гиперхолестеринемия), так и "почечные" (анемия, СКФ, повышение уровней креатинина, фосфора, кальция в крови). По данным оценки частоты нарушений геометрии ЛЖ у 26 (31,5%) больных геометрия ЛЖ была нормальной, концентрическое ремоделирование выявлялось у 26 (31,5%), концентрическая и эксцентрическая ГЛЖ — у 16 (19%) и 15 (18%) пациентов соответственно. По мере снижения СКФ увеличилось число больных с концентрической и эксцентрической ГЛЖ. В то же время число больных с нормальной геометрией миокарда и концентрическим его ремоделированием уменьшилось (табл. 2). Факторы риска ремоделирования миокарда на II—IV стадии ХБП Таблица 1 Сравнительная характеристика больных без гипертрофии сердца (ГЛЖ-) и с гипертрофией сердца (ГЛЖ+) ГЛЖ- ГЛЖ+ Показатель число больных среднее (95% ДИ) число больных среднее (95% ДИ) Пол, м/ж 52 62%/48% 31 32%/68%# Возраст, годы 52 42,15 (от 38,42 до 45,88) 31 54,45 (от 50,23 до 58,68)## Отягощенная по ССЗ наследственность 52 52% 31 75%* САД, мм рт. ст. 51 130, 98 (от 127,61 до 134,36) 31 143,06 (от 138,63 до 147,50)# ДАД, мм рт. ст. 51 84,51 (от 81,97 до 87,05) 31 89,03 (от 85,88 до 92,19)** ПАД, мм рт. ст. 51 46,08 (от 43,67 до 48,48) 31 53,70 (от 49,69 до 57,73)# ОХС, мг/дл 35 223,51 (от 201,00 до 246,00) 27 268,85 (от 239,85 до 297,85)** Hb, г/л 52 131,69 (от 126,73 до 136,65) 31 114,51 (от 106,59 до 122,44)# СОЭ, мм/ч 52 19,30 (от 15,4 до 23,3) 31 27,8 (от 25,6 до 30,0)# Альбумин, г% 52 4,36 (от 4,24 до 4,48) 31 4,11 (от 3,90 до 4,32)* Креатинин, мг% 52 2,48 (от 2,22 до 2,75) 31 3,60 (от 2,90 до 4,31)# СКФ, мл/мин 52 43,15 (от 38,65 до 47,64) 31 28,43 (от 25,95 до 33,91)## Фосфор, мг/дл 51 4,42 (от 4,16 до 4,68) 30 5,10 (от 4,52 до 5,66)* Гиперфосфатемия 51 37% 30 60%** Кальций, мг/дл 42 9,81 (от 9,62 до 10,00) 25 8,88 (от 8,34 до 9,42)# Примечание. ДАД — диастолическое АД; САД — систолическое АД. Здесь и в табл. 3:* — 0,05 <р < 0,1; ** — р < 0,05; # — р < 0,01; ## — р < 0,001. При сравнении больных с различными моделями геометрии ЛЖ получены следующие данные (табл. 3). Концентрическое ремоделирование ЛЖ по сравнению с нормальной геометрией чаще выявлялось у мужчин и при более высоком уровне альбумина. Концентрическая ГЛЖ по сравнению с нормальной геометрией ЛЖ чаще встречалась у лиц старшего возраста, больных АГ, лиц с отягощенной по ССЗ наследственностью и с более выраженным снижением функции почек (низкая СКФ) и с высокой СОЭ. Больные с эксцентрической ГЛЖ по сравнению с пациентами с нормальной геометрией сердца были старше, у них отмечались избыточная масса тела, повышенная СОЭ, более выраженное нарушение функции почек (повышение уровня креатинина, снижение СКФ), анемия, ги-перфосфатемия и снижение концентрации кальция в сыворотке крови. Больные с концентрической гипертрофией по сравнению с больными с концентрическим ремоделированием были старше, имели более выраженную АГ и более выраженное снижение функции почек (низкая СКФ). У больных с эксцентрической ГЛЖ по сравнению с пациентами с концентрическим ремоделированием ЛЖ наряду с возрастом значимыми были факторы, связанные с ХПН (анемия, высокий уровень креатинина, сниженная СКФ, повышение содержания фосфора и снижение концентрации кальция в сыворотке крови). При эксцентрической ГЛЖ по сравнению с концентрической чаще отмечались анемия и более низкие систолическое и пульсовое артериальное давление (АД). Таким образом, концентрическая ГЛЖ характеризовалась самыми высокими показателями систолического АД, а эксцентрическая — более выраженным нарушением функции почек, анемией, гиперфосфатемией. О бсужде ние По нашим данным, среди больных ХБП II—IV стадии ГЛЖ диагностирована у 31 (37,3%) из 83. По мере прогрессирования ПН частота ее развития нарастала. Так, при снижении СКФ со II до IV стадии ХБП отмечалось почти 6-кратное увеличение частоты развития ГЛЖ — 11 и 63% соответственно. Эти результаты совпадают с данными других исследователей о распространенности ГЛЖ на додиализной стадии ПН [7, 8], что подтверждает наличие связи между ГЛЖ и снижением функции почек. По нашим данным, больные с ГЛЖ были старше, имели более выраженное снижение функции почек, анемию (более низкий уровень Hb), более высокое АД (наиболее отчетливые различия отмечались по уровню систолического и пульсового АД), уровень общего холестерина, гиперфосфатемию. Обращали внимание также более низкий уровень кальция и альбумина и более высокая СОЭ у больных с повышенным ИММЛЖ. В нашем исследовании ГЛЖ чаще отмечалась у женщин. Вероятно, это связано с тем, что они были старше и у них чаще выявлялась анемия. Основными факторами, определяющими развитие ГЛЖ у больных в додиализном периоде, являются анемия и АГ [9, 10]. Снижение уровня Hb на 0,5 г/дл повышает риск развития ГЛЖ в 1,3 раза [11]. По данным этих же авторов, у пациентов уже на начальных стадиях ХПН повышенное систолическое АД — независимый предиктор ГЛЖ и ее прогрессирования (коэффициент 1,11 для повышения АД на каждые 5 мм рт. ст.) [3]. Повышенное пульсовое АД может служить маркером артериолосклероза, что свидетельствует о Таблица 2 Геометрическая ГЛЖ в зависимости от СКФ, % Геометрическая ГЛЖ СКФ > 60 мл/мин СКФ 30 — 60 мл/мин СКФ < 30 мл/мин Нормальная геометрия 44,4 31 28,1 Концентрическое ремоделирование 44,4 42,8 12,5 Концентрическая гипертрофия 11,2 16,7 25 Эксцентрическая гипертрофия 0 9,5 34,4 — 23 — Т. Е. Руденко и соавт. факторы, влияющие на геометрическую модель ЛЖ сердца Таблица 3 Фактор Нормальная геометрия (НГ, n = 26) Концентрическое ремоделирование (КР, n = 26) Концентрическая ГЛЖ (КГ, n = 16) Эксцентрическая ГЛЖ (ЭГ, n = 15) НГ и КР НГ и КГ НГ и ЭГ КР и КГ КР и ЭГ КГ и ЭГ Возраст, годы 41,81 (от 36,54 до 47,07) 42,50 (от 36,84 до 48,16) 57,13 (от 51,44 до 62,81) 51,60 (от 44,92 до 58,28) н. д. ## ** # ** н. д. ИМТ, кг/м2 24,98 (от 23,26 до 26,69) 26,46 (от 24,95 до 27,98) 26,30 (от 23,81 до 28,79) 29,40 (от 25,60 до 33,21) н. д. н. д. ** н. д. н. д. н. д. Муж. пол 46% 77% 38% 27% ** н. д. н. д. ** # н. д. Г иперлипидемия 58% 69% 75% 67% н. д. н. д. н. д. н. д. н. д. н. д. Курение 46% 38% 38% 36% н. д. н. д. н. д. н. д. н. д. н. д. Отягощенная по ССЗ наследственность 46% 59% 80% 69% н. д. ** н. д. н. д. н. д. н. д. АД ., мм рт. ст. Г—> сист ■> г 130,80 (от 125,28 до 136, 31) 131,15 (от 126,79 до 135,52) 147,81 (от 141,66 до 53,96) 138,00 (от 132,00 до 143,99) н. д. ## * ## * ** ДАД, мм рт. ст. 84,40 (от 80,81 до 87,99) 84,62 (от 80,79 до 88,44) 89,69 (от 85,29 до 94,09) 88,33 (от 83,24 до 93,42) н. д. * н. д. * н. д. н. д. ПАД, мм рт. ст. 45,40 (от 42,38 до 50,42) 46,77 (от 42,76 до 51,78) 58,13 (от 51,98 до 64,27) 49,00 (от 44,41 до 53,59) н. д. # н. д. ## н. д. ** Hb, г/л 130,00 (от 122,51 до 137,49) 133, 38 (от 126,42 до 140,35) 120,19 (от 107,48 до 32,89) 108,47 (от 98,65 до 118,28) н. д. н. д. ## н. д. ## * Анемия 23% 23% 31% 73% н. д. н. д. # н. д. # ** СОЭ, мм/ч 19,94 (от 15,14 до 24,75) 17,74 (от 10,56 до 24,91) 24,80 (от 17,19 до 32,41) 30,35 (от 23,93 до 36,77) н. д. ** # н. д. ** н. д. Альбумин, г% 4,24 (от 4,19 до 4,40) 4,48 (от 4,31 до 4,67) 4,22 (от 3,97 до 4,48) 4,00 (от 3,64 до 4,36) ** н. д. н. д. н. д. ** н. д. Креатинин, мг% 2,53 (от 2,13 до 2, 94) 2,44 (от 2,06 до 2,81) 3,29 (от 2,35 до 4,23) 3,94 (от 2,80 до 5,09) н. д. н. д. # н. д. # н. д. СКФ, мл/мин 40,35 (от 33,78 до 46,91) 45,95 (от 39,54 до 52,36) 29,53 (от 21,23 до 37,82) 27,27 (от 19,12 до 35,40) н. д. ** ** # ## н. д. Мочевая кислота, мг% 8,05 (от 7,26 до 8,84) 8,03 (от 7,39 до 8,67) 7,71 (от 7,20 до 8, 23) 7,56 (от 6,43 до 8,68) н. д. н. д. н. д. н. д. н. д. н. д. Фосфор, мг/дл 4,48 (от 4,09 до 4, 87) 4,35 (от 4,00 до 4,73) 4,89 (от 4,11 до 5,67) 5,32 (от 4,38 до 6,26) н. д. н. д. * н. д. ** н. д. Г иперфосфатемия 38% 36% 50% 71% н. д. н. д. ** н. д. ** н. д. Кальций, мг/дл 9,71 (от 9,48 до 9,96) 9,94 (от 9,61 до 10,30) 8,73 (от 7,66 до 9,79) 9,02 (от 8,48 до 9,57) н. д. н. д. ** н. д. ** н. д. Ca P, мг2/дл2 42,70 (от 39,32 до 46,08) 41,91 (от 37,33 до 46,48) 42,27 (от 36,72 до 47,81) 47,81 (от 38,37 до 57,24) н. д. н. д. н. д. н. д. н. д. н. д. Примечание. Данные представлены в виде среднего значения (95% ДИ) либо числа больных в процентах; н. д. — недостоверно. роли повышенной сосудистой жесткости в формировании ГЛЖ до начала диализной терапии [12, 13]. Возраст — немодифицируемый фактор развития ГЛЖ; в группе больных старше 45 лет, по нашим данным, ГЛЖ диагностирована в 54% случаев. С процессами старения связаны изменения сосудистой стенки, заключающиеся в снижении количества эластических волокон и увеличении содержании коллагеновых, что приводит к потере эластичности сосудов. Утрата демпфирующей функции сосудами эластического типа приводит к значительной перегрузке сердца. В нашем исследовании на развитие ГЛЖ при ХБП влияло нарушение фосфорно-кальциевого обмена, в частности гиперфосфатемия, обусловленная дефицитом активной формы витамина D3 и вторичным гиперпаратиреозом. Это оказывает кардиотоксиче-ский эффект, вызывает развитие фиброза миокарда и кальцификацию сосудов, в том числе интрамураль ных коронарных артерий [14]. Таким образом, гипер-фосфатемия через изменения системного сосудистого сопротивления или изменения фенотипа гладких мышечных клеток миокарда может способствовать развитию ГЛЖ. Последствия нарушений фосфорнокальциевого метаболизма проявляются повышением АД, увеличением массы ЛЖ, сердечного индекса, развитием диастолической дисфункции ЛЖ [14]. В нашей работе у 31,3% больных выявлялось концентрическое ремоделирование, у 19,3% — концентрическая ГЛЖ, у 18,1% — эксцентрическая. По мере снижения СКФ частота развития эксцентрической и концентрической ГЛЖ увеличивалась. При сравнении различных геометрических моделей оказалось, что на развитие эксцентрической ГЛЖ чаще влияли факторы, связанные с ПН (сниженная СКФ, анемия, ги-перфосфатемия, гипокальциемия). Концентрическая гипертрофия характеризовалась самыми высокими — 24 — Факторы риска ремоделирования миокарда на II—IV стадии ХБП уровнями систолического АД. По данным литературы, при ПН преобладание какой-либо геометрической модели варьирует. По одним данным, на додиализной стадии ХПН чаще встречается концентрическая ГЛЖ [15, 16], по другим — у больных с низким уровнем Hb преобладает эксцентрическая ГЛЖ [17]. Так, в работе А. М. Шутова при обследовании 102 больных в возрасте 49,1 ± 18,3 года на додиализной стадии ПН (кре-атинин 0,43 ± 0,16 ммоль/л) ГЛЖ диагностирована в 84% случаев. Концентрическая ГЛЖ зарегистрирована в 62% случаев, эксцентрическая — в 21,6%, концентрическое ремоделирование — в 5,9%. Значительное преобладание концентрической ГЛЖ, основным фактором развития которой является АГ, по мнению авторов, было связано с недостаточной эффективностью гипотензивной терапии: либо с применением необоснованно низких доз антигипертензивных препаратов, либо редким использованием комбинированной терапии [15]. По данным Г. В. Волгиной и соавт., концентрическое ремоделирование на додиализной стадии ХБП выявлялось в 35,2% случаев, а при проведении терапии, замещающей функцию почек, — в 59%. ФР его развития были возраст, женский пол в отсутствие физиологического снижения АД ночью, анемия, более тяжелое нарушение функции почек, большая длительность АГ и наличие систолической и диастолической АГ [18]. Таким образом, процессы, приводящие к развитию ГЛЖ и формированию различных ее геометрических моделей при ХБП, сложны и многофакторны: изменения общего сосудистого сопротивления и податливости крупных сосудов (посленагрузка) и наличие анемии и гиперволемии (преднагрузка). Все эти факторы тесно взаимодействуют между собой, поэтому сложно установить иерархию их влияния. В то же время накапливаются данные о доминирующей роли гиповолемии, особенно у больных с выраженным снижением СКФ [6]. В последнее время среди негемодинамических ФР развития ГЛЖ обсуждается влияние хронического системного микровоспаления. У больных ХБП, в том числе находящихся на гемодиализе (ГД), повышение уровня С-реактивного белка (С-РБ) коррелировало с наличием ГЛЖ [19]. У детей на додиализной стадии нарушения функции почек повышение уровня С-РБ > 10 мг/дл было ассоциировано с развитием концентрической ГЛЖ [20]. У пациентов, получающих диализную терапию, выявлялась связь между гипоальбуми-немией и риском возникновения ГЛЖ [21]. В нашей работе также отмечена связь ГЛЖ с уровнем СОЭ. Развитие, выраженность и персистирование ГЛЖ связаны с риском смерти и развитием ССО при ХБП и терминальной стадии ПН. По данным С. Zoccali у больных с более выраженной ГЛЖ, находящихся на ГД, риск смерти и развития ССО составлял 50 и 85% соответственно [22]. Снижение массы ЛЖ уменьшало риск смерти от ССЗ на 28%, предикторами обратного развития ГЛЖ были эффективный контроль систолического АД, снижение скорости пульсовой волны и повышение уровня Hb [23]. При анализе прогноза у больных ХБП при уровне креатинина 0,43 ± 0,16 ммоль/л продолжитель ность жизни при концентрической ГЛЖ составила 48 мес, при эксцентрической — 58 мес, при эхокардиографически не измененной структуре ЛЖ — 66 мес [15]. ГЛЖ влияет не только на прогноз ССЗ при нефропатиях, но также является предиктором прогрессирования ХБП. Так, возникновение потребности в терапии, замечающей функцию почек, или смертность в течение 5 лет у 144 больных ХБП недиабетической этиологии III стадии были ассоциированы с повышением ИММЛЖ, для IV стадии ХБП дополнительным фактором наряду с ИММЛЖ было снижение СКФ [24]. Сходные данные получены в работе [25], где высокое пульсовое АД, низкий уровень альбумина и Hb, повышение произведения Са • Р, наличие про-теинурии, прием диуретических препаратов и наличие концентрической ГЛЖ были идентифицированы как факторы, приводящие к дальнейшему снижению функции почек у больных ХБП III—V стадии с необходимостью проведения диализной терапии [25]. Таким образом, у больных с нарушением функции почек часто отмечается развитие ГЛЖ, которая возникает на ранних стадиях ХБП. На ее развитие влияют как "традиционные", так "почечные" ФР.

About the authors

T E Rudenko

I.M. Sechenov Moscow State Medical University

Email: atatianaer@yandex.ru

I M Kutyrina

I.M. Sechenov Moscow State Medical University

M Yu Shvetsov

I.M. Sechenov Moscow State Medical University

References

Supplementary files