LONG-ACTING ERYTHROPOETIN EFFICACY IN THE TREATMENT OF NEPHROGENIC ANEMIA IN PATIENTS WITH CHRONIC KIDNEY DISEASE AT A PREDIALYSIS STAGE

Full Text

Анемия является модифицируемым фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у больных с хронической болезнью почек (ХБП). Коррекция анемии, особенно ранняя, еще на додиализном этапе не только улучшает качество жизни (КЖ) больных, но и может способствовать замедлению прогрессирования ХБП и профилактике ССО на этапе программного гемодиализа (ГД) [1—8]. В связи с этим коррекция нефрогенной анемии становится важным и обязательным этапом лечения больных ХБП. С 1989 г. с этой целью стали применять эритропоэ-тинстимулирующие препараты (англ. ESAs) — эри-тропоэтины (ЭП). Несмотря на то что благодаря этой тактике у больных ХБП (и пациентов других категорий с не уступавшей лечению анемии) удалось достичь основной цели — уменьшения потребности в гемотрансфузиях и улучшения КЖ больных, многие вопросы остаются нерешенными. Прежде всего они касаются оптимального безопасного целевого уровня гемоглобина (Hb), целесообразности применения ЭП на додиализных стадиях ХБП, оценки последствий вариабельности уровня Hb для больного ХБП с анемией. Стандартная практика ведения анемии при ХБП претерпела значительные изменения после опубликования в 2007 г. переработанных рекомендаций рабочей группы NKF-KDOQI. Согласно полученным новым данным, целевой уровень Hb у пациентов, получающих ЭП, в целом должен составлять 110— 120 г/л и не > 130 г/л, "поскольку возможности причинения вреда от высокого уровня Hb превышают потенциальную пользу от улучшения КЖ и уменьшения трансфузий" [8]. По мнению большинства исследователей, значительную трудность составляет удержание этого узкого коридора целевого уровня Hb [9—14]. При ретроспективном анализе результатов применения ЭП короткого действия у 281 пациента, получающего лечение ГД, в течение года отмечено примерно 3 цикла, которые характеризовались увеличением среднего уровня Hb до 128 г/л и его снижением до 103 г/л. При этом наиболее частой причиной (84%) были изменения дозы ЭП, которую меняли в среднем 6 раз в год [15]. Применение препаратов железа, удлинение интервалов введения стимуляторов эритропоэза, обладающих коротким периодом полувыведения, также способствовали циклическим колебаниям уровней Hb. В другом крупном обсервационном исследовании [11] (152 846 пациентов на ГД, получавших терапию стимулятором эритропоэза короткого действия) оценена связь между вариабельностью содержания Hb и неблагоприятными исходами за 6-месячный период. Найдена ассоциация между вариабельностью уровня Hb и неблагоприятными исходами, но среди всех рассмотренных групп наиболее высокий риск госпитализаций и заболевания отмечен у пациентов с постоянно низким уровнем Hb. В недавно проведенном исследовании [16] (5037 пациентов на ГД) в многофакторной модели также выявлено значение как факторов риска высокоамплитудных колебаний уровня Hb и постоянно высокого Hb (> 130 г/л), но в стандартизованной модели это не подтвердилось. Более длительное снижение уровня Hb < 110 г/л до начала применения ЭП, а также продолжительный период достижения целевого уровня Hb 110—120 г/л повышают риск госпитализаций и летального исхода [16—19]. Это следует учитывать при выборе препарата ЭП. Несмотря на некоторую противоречивость, результаты этих исследований в совокупности позволяют сделать вывод о том, что важной задачей при лечении анемии у больных ХБП является уменьшение во времени колебаний (вариабельности) оптимального диапазона целевого уровня Hb как в сторону снижения, так и в сторону его повышения. Одним из подходов к решению этой задачи может быть применение для лечения почечной анемии ЭП длительного действия, в частности дарбепоэтина альфа (аранесп) [20—26]. Молекула дарбепоэтина альфа содержит 2 дополнительные N-связанные углеводные цепочки, придающие ему большую метаболическую активность in vitro, имеет конечный период полураспада в 3 раза длиннее, чем у ЭП альфа, что позволяет вводить его характеристика больных хБП III—IV стадии после рандомизации в группы лечения анемии ЗП длительного и короткого действия Характеристика Эритропоэтинстимулирующий препарат аранесп (1-я группа) рекормон (2-я группа) Возраст, годы 38 (19—65) 38 (18—68) Пол: м/ж, % 45,5/54,5 50/50 ИМТ, кг/м2 20,5 (18—22) 20,0 (19—23) Сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе (ИМ, ОНМК, ХСН), % 4,5 4,5 САД, мм рт. ст./ДАД, мм рт. ст. 145 (140—160)/90 (80—95) 145 (130—160)/87,5 (75—90) Уровень креатинина в сыворотке крови, мг/дл 2,9 (2,2—5,6) 2,8 (2,0—5,8) Hb, г/л 94 (90—102) 97 (92—105) Тромбоциты, • 109/л 305 (241—350) 282,5 (220—390) Альбумин, г/дл 3,9 (3,6—4,2) 3,75 (3,5—4,4) Холестерин, мг/дл 182,5 (169—200) 190 (165—220) Ферритин, мкг/л 185 (35—254) 182,5 (30—263) TSAT, % 25 (20—30) 26 (22—35) СКФ, мл/мин/1,73 м2 29 (35—22) 30 (34—25) П р и м е ч а н и е. Данные приведены в виде числа больных в процентах или медианы (диапазон значений). ИМ — инфаркт миокарда, ОНМК — острое нарушение мозгового систоличекровообращения, ХСН — хроническая сердечная недостаточность; ское артериальное давление (АД), ДАД — диастолическое АД. САД 1 раз в 1—2 нед больным как на ГД, так и в преддиа-лизный период. Результаты открытых рандомизированных исследований дарбепоэтина альфа подтвердили безопасность и эффективность подкожного и внутривенного его применения с кратностью введения соответственно 1 раз в 1—2 нед и 1 раз в месяц [22—26]. Мы приводим результаты нашего первого опыта длительного (в течение 12 мес) использования дар-бепоэтина альфа у больных ХБП с анемией на до-диализном этапе. Цель нашего исследования — сравнение эффективности 12-месячного лечения анемии у больных ХБП III—IV стадии препаратом длительного действия (дарбепоэтин альфа — аранесп) и короткого действия (ЭП бета — рекормон). Материалы и методы В исследование включили 44 больных ХБП III—IV стадии: 24 — с хроническим гломерулонефритом и 20 — с тубулоин-терстициальным нефритом с диагностированной нефрогенной анемией. Стадии ХБП определяли по критериям NKF K/DOKI (2002), при этом скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывали по уравнению CKD-EPI (2009). Больные были разделены на 2 группы: 1-ю группу составили 22 больных, у которых применяли ЭП длительного действия дарбепоэтин альфа (ара-несп) в начальной дозе 0,75 мкг на 1 кг массы тела каждые 2 нед подкожно. Во 2-ю группу включено 22 больных, сопоставимых по возрасту, полу, тяжести анемии и почечной недостаточности с больными 1-й группы, ранее в течение 12 мес получавших эри-тропоэтин короткого действия ЭП бета (рекормон) в начальной дозе 20 МЕ 3 раза в неделю подкожно (см. таблицу). На момент включения в исследование у всех пациентов отсутствовали признаки активности нефрита и нарушения статуса питания; в исследование не включали больных с быстропрогрессирующим течением почечной недостаточности. У 5 больных 1-й и 4 больных 2-й группы с гипоферремией (процент насыщения железом трансферрина — TSAT < 20) сначала проводили коррекцию дефицита железа путем внутривенного введения ги-дроксидсахарозного комплекса железа (венофер) в дозе 200 мг/нед в течение 14—21 дней. У остальных больных с нормохромной анемией лечение ЭП начинали без предшествующей ферротерапии. Всем больным в период лечения ЭП для восполнения повышенной потребности в железе на построение гемма назначали препараты железа. При этом больным ХБП III стадии назначали гидроксидполи-мальтозный комплекс железа (мальтофер) внутрь (в дозе 200—300 мг/сут), а с ХБП IV стадией ХБП с нарушением всасывания железа в кишечнике — ги-дроксидсахарозный комплекс железа внутривенно (в дозе 100 мг/1—2 нед). Больные 1-й и 2-й (контрольной) групп получали антигипертензивные препараты (кардиоселек-тивные β-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, при необходимости — статины, диуретики — фуросемид, диувер). У всех больных удавалось поддерживать АД в пределах целевого уровня — 130/80—140/80 мм рт. ст. В фазу коррекции анемии и поддерживающей терапии гематокрит (Ht), уровень Hb, свободного железа сыворотки, ферритина, TSAT, содержание альбумина в сыворотке крови, креатинина и СКФ определяли каждый месяц. Больные самостоятельно ежедневно регистрировали АД, диурез, массу тела. Результаты До начала лечения анемии медиана уровня Hb составила 94 г/л в 1-й группе и 9,9 г/л во 2-й группе, а СКФ — 29,5 и 30 мл/мин/1,73 м2 соответственно (см. таблицу). У одного (4,5%) больного 1-й группы и у одного (4,5%) — 2-й группы в анамнезе регистрировались сердечно-сосудистые заболевания (ИБС: стенокардия напряжения II функционального класса). На момент включения в исследование состояние больных с ИБС в анамнезе было стабильным. Проводилась профилактическая терапия кардиоселективными β-адреноблокаторами (бисопролол 2,5 мг/сут), нитратами (изосорбита динитрат 20 мг 2 раза в день) и антикоагулянтами (кардиомагнил 75 мг/сут). Дарбепоэтин альфа и ЭП бета хорошо переносились больными. При использовании стандартных доз препаратов медиана дозы дарбепоэтина альфа, вводимой подкожно каждые 2 нед, составила 56,2 мкг и ЭП бета при введении 3 раза в неделю — 5 тыс. МЕ. Целевой уровень Hb 110—120 г/л достигался быстрее во 2-й группе больных, получавших ЭП бета (в течение 3 мес против 4 мес в группе дар-бепоэтина альфа;p < 0,05) (рис. 1). После достижения целевого уровня Hb (110— 120 г/л) для его поддержания дарбепоэтин альфа подкожно вводили 1 раз в месяц в дозе, в 2 раза превышающей индукционную дозу, 1 раз в 2 нед. Медиана дозы дарбепоэтина альфа при введении 1 раз в месяц оставалась практически постоянной и составляла 112 мкг (рис. 2). Во 2-й (контрольной) группе по достижении целевого уровня Hb (110—120 г/л) лечение продолжали, уменьшив дозу ЭП бета в 2 раза. Медиана дозы — 50 — Лечение нефрогенной анемии эритропоэтином длительного действия у больных ХБП Длительность исследования, мес - 1 -я группа, п=22. аранесп ........ 2-я группа, п=22. рекормон Рис. 1. Восстановление и поддержание уровня Hb у больных с анемией при использовании аранеспа и рекормона. составляла 3 тыс. МЕ/нед, оставаясь постоянной в ходе всего исследования (рис. 3). Нежелательные явления (тромбозы, аллергические реакции) у больных, получавших ЭП, не наблюдались, лишь у 3 (15,6%) больных 1-й и у 4 (18,1%) больных 2-й группы в период достижения целевого уровня Hb возникла необходимость коррекции анти-гипертензивной терапии. В исследуемых группах мы не отметили прогрессирования ССО либо новых случаев их развития. Более того, у 2 больных ИБС, получавших для профилактики приступов стенокардии нитраты, после коррекции анемии необходимость их приема отпала. К концу исследования медиана снижения (А) СКФ статистически значимо не различалась в обеих группах и составляла соответственно 3,4 и 3,6 мл/мин/1,73 м2. По ранее опубликованным нами данным, в группе больных ХБП III—IV стадии указанных этиологических форм, у которых терапию анемии не проводили, к концу года наблюдения А СКФ составляла 3,98 ± 0,13 мл/мин/1,73 м2 [27]. Обсуждение На основании результатов многих исследований, проведенных за последние годы, для большинства больных ХБП с анемией рекомендуется узкий коридор целевых уровней НЬ: 110—120 г/л и не превышающих 130 г/л [26, 28—30]. Варьирование уровня НЬ ожидаемо, но больших колебаний, а также постоянно низкого ( < 100 г/л) или постоянно высокого (> 120 г/л) значения за пределами целевого уровня следует стремиться не допускать. По опубликованным нами ранее данным [27] и данным литературы [11—14], значительным колебаниям уровня Hb подвержены больные ХБП с ХСН, системными заболеваниями, интеркуррентными инфекциями. В проведенном исследовании мы попытались минимизировать риск возможной резистентности к ЭП, исключив из исследования больных с интеркуррентными инфекциями, системными заболеваниями, ХСН, сахарным диабетом, амилоидозом, опухолями и др., чтобы использовать максимально низкие дозы дарбепоэтина альфа и ЭП бета в период восстановления и поддержания 120-1 100 -806040 20-I 01—і—і—і—і—і—і—і—і—і—і—і—і—і 0 1 23456789 10 11 12 Длительность исследования, мес Рис. 2. Медиана дозы аранеспа при подкожном введении в фазе восстановления поддержания уровня Hb. целевого уровня Hb. Тем не менее в период достижения целевого уровня Hb у 3 (15,6%) больных 1-й группы и у 4 (18,1%) больных 2-й группы возникла необходимость коррекции антигипертензивной терапии: увеличения дозы блокаторов кальциевых каналов как наиболее приемлемых антигипертензивных препаратов, используемых для коррекции эритро-поэтинсвязанной гипертонии. Коррекция антигипер-тензивной терапии позволила быстро нормализовать уровень АД и исключила необходимость снижения доз ЭП. В нашем исследовании более быстрое достижение целевого уровня Hb 110—120 г/л отмечено во 2-й группе больных, получавших ЭП бета, по сравнению с больными 1-й группы, которые получали дар-бепоэтин альфа (3 и 4 мес соответственно; p < 0,05). Напротив, в фазу поддержания целевого уровня Hb дарбепоэтин альфа обеспечивал более стабильный гемопоэтический эффект, чем ЭП бета, при этом медиана дозы дарбепоэтина альфа оставалась постоянной в ходе всего исследования. По-видимому, при планировании тактики лечения анемии у больных ХБП в фазе восстановления целевого уровня Hb терапию следует начинать с препаратов короткого действия, а в фазу поддерживающей терапии отдавать предпочтение препаратам длительного действия. У всех больных ХБП с анемией, которым планируется терапия ЭП, требуется предварительная кор Длителычость исследования, мес Рис. 3. Медиана дозы рекормона при подкожном введении в фазе восстановления поддержания уровня Hb. — 51 — Ю. С. Милованов и соавт. рекция дефицита железа. По данным литературы и результатам нашего исследования, адекватное поступление железа является важным элементом лечения ЭП, для обеспечения оживленного кроветворения (эритропоэза), позволяющим минимизировать дозу ЭП для достижения и поддержания целевого уровня Hb [11—14, 27]. Способность ЭП длительного действия восстанавливать и поддерживать стабильный уровень Hb у больных с различными стадиями ХБП в сочетании с уменьшением кратности введения препаратов обеспечивает прогнозируемый контроль его и упрощает лечение анемии для врачей и пациента. Результаты исследования S. Tolman и соавт. (9-месячное наблюдение) свидетельствуют об экономии дозы ЭП на 20% при переводе пациентов, получающих лечение ГД, на подкожное введение дарбепоэтина альфа с подкожного введения ЭП бета [31]. Для европейских пациентов с нефрогенной анемией расчет дозы, исходя из соответствия 200 МЕ эпоэтина альфа или бета, равного 1 мкг препарата дарбепоэтин альфа, является подходящим соотношением при переводе пациентов с ЭП на дарбепоэ-тин альфа. В настоящее время дарбепоэтин альфа (аранесп) разрешен для клинического применения и доступен на территории нашей страны.

About the authors

Yu S Milovanov

I.M. Sechenov Moscow State Medical University, University hospital N 3

Email: yumil2010@rambler.ru

L Yu Milovanova

I.M. Sechenov Moscow State Medical University, University hospital N 3

Email: lussya2000@mail.ru

References

Supplementary files