CURRENT TRENDS IN CLASSIFICATION AND TREATMENT OF SYSTEMIC VASCULITIS ASSOCIATED WITH ANTI-NEUTROPHILIC CYTOPLASMIC ANTIBODIES: RESULTS OF 2011

Full Text

AНЦA-СВ — системные васкулиты, ассоциированные с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами ЫПО — миелопероксидаза АЗА — азатиоприн АНЦЛ — антинейтрофильные цитоплазматические антитела ГВ — гранулематоз Вегенера ГКС — глюкокортикостероиды ГПА — гранулематоз с полиангиитом МПА — микроскопический полиангиит ПР-3 — протеиназа-3 РТМ — ритуксимаб СВ — системные васкулиты СЧС — синдром Черджа—Строс ЦФ — циклофосфан Изменения в номенклатуре системных васкулитов, ассоциированных с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами Классификация системных васкулитов (СВ) в течение многих десятилетий оставалась сложной, не решенной окончательно задачей, что в первую очередь было связано с недостаточным пониманием патогенетических процессов, лежащих в основе этих заболеваний [1]. Обнаружение в 1985 г. F. Van der Woudе и соавт. [2] отчетливой связи между продукцией антинейтрофиль-ных цитоплазматических антител (ÄB^A) и гранулематозом Вегенера (ГВ) с последующим подтверждением патогенетического потенциала этих аутоантител позволило модифицировать классификацию СВ и ввести в клиническую практику понятие "системные васкулиты, ассоциированные с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами" (ABЦЛ-СВ), что было зафиксировано в 1994 г. на конференции в Chapel Hill (США) [3]. Группа АНЦА-СВ объединила ГВ, микроскопический поли-ангиит (МПА) и синдром Черджа—Строс (СЧС) как заболевания, тесно взаимосвязанные наличием общих патогенетически значимых антител, аналогичными морфологическими изменениями поражения почек в виде малоиммунного некротизирую-щего гломерулонефрита с экстракапиллярными "полулуниями", едиными закономерностями клинического течения со склонностью к быстрому прогрессированию полиорганного поражения и общей тактикой лечения. АНЦА-СВ являются тяжелой патологией, при которой ранняя диагностика и неотложное лечение способны решающим образом влиять на прогноз заболевания, в то время как недостатки имеющейся номенклатуры могут способствовать поздней диагностике. Некоторые ключевые аспекты терминологии и классификации в настоящее время воспринимаются как определенно устаревшие, и к настоящему времени сформировалось единодушное мнение ведущих экспертов о необходимости пересмотра существующих определений, номенклатуры и разработки новых критериев. На протяжении 2010—2011 гг. активно обсуждались вопросы изменения классификации СВ [4, 5], и ведущие эксперты подготовили платформу для разработки новой классификации с участием более 50 медицинских центров Европы, Америки, Австралии, Китая и Японии [6]. Первым практическим шагом в этом направлении стало предложение замены ГВ альтернативным термином "гранулематоз с полиангиитом (Вегенера)" [7]. Необходимость такого переименования обсуждалась периодически на протяжении последнего десятилетия [8]. Первое наблюдение заболевания, носящего название ГВ, принадлежит Хайнцу Клингеру (Heinz Klinger) из Берлина, снимавшему комнату вместе с Фридрихом Вегенером (Friedrich Wegener). В 1931 г. Х. Клингер описал мужчину 70 лет с нефритом, артритом и хроническим синуситом, у которого при морфологическом исследовании были обнаружены васкулит и образование гранулем с разрушением носовой перегородки и костей черепа [9]. Х. Клингер полагал, что патологический процесс начинается в сосудах, ранее претерпевших наибольшие повреждения (например, в дыхательных путях после воздействия экзогенных раздражителей), и рассматривал его в качестве варианта узелкового периартери-ита, а не как самостоятельное заболевание. В 1933 г. Роберт Рес-сле (Robert Rössle), директор Института патологии Берлинского университета, где описал свои случаи Х. Клингер, опубликовал наблюдения еще 2 больных с васкулитом и некрозом слизистой оболочки верхних дыхательных путей [10]. Заслугой Ф. Вегенера стало выделение нозологической самостоятельности заболевания, впоследствии названного его именем. Первое описание Ф. Вегенера в 1936 г. [11] включало 3 пациентов (мужчину 38 лет и 2 женщин 33 и 36 лет). Заболевание, длившееся 4—7 мес, начиналось симптомами простуды с последующим некротическим поражением носа и глотки, лихорадкой и прогрессирующей почечной недостаточностью с летальным исходом. Гистологическая картина характеризовалась гранулематозными изменениями с генерализованным васкулитом и гломерулонефритом. Отмечая сходство сосудистых изменений с узелковым периартериитом, Ф. Вегенер и в работе 1936 г. и при подробном всестороннем анализе, проведенном в 1939 г., рассматривал приведенные им случаи как уникальную по клиническому течению и морфологическим изменениям "ревматоидную" болезнь [11, 12]. Ф. Вегенер был знаком с недавно опубликованными работами Х. Клингера и Р. Рессле, но не соглашался с выдвинутой ими гипотезой инфекционно-аллергической природы процесса: он считал источником патологического процесса ткани слизистой оболочки носа и назвал заболевание "риногенный гранулематоз" [13]. Проблемы терминологии, несомненно, не сводятся лишь к вопросу первенства описания болезни. Происходящие изменения в представлениях об особенностях клинического течения, этиологии и патогенеза заболеваний получают естественное продолжение в модификации диагностических критериев и трансформации наименований. Термин "гранулематоз с полиангиитом" соответствует тенденциям современной классификации отражать в названиях представления об этиологии и патогенезе заболеваний, а не историю их изучения [14]. В дальнейшем изменения, видимо, коснутся и таких нозологий, как СЧС и болезнь Бехчета. Развернутая форма этого заболевания в первую очередь характеризуется воспалительным процессом во многих сосудах мелкого и среднего калибра различной локализации, т. е. поли-ангиитом. Второй отличительной чертой является формирование в ходе деструктивно-продуктивных васкулитов особого некротического воспалительного процесса, который традиционно называют гранулематозом. На раннем этапе такого полиморфно-клеточного гранулематозного воспаления в центральной зоне некроза наблюдается массивная инфильтрация нейтрофилами. Своеобразной реакцией на острое некротическое поражение становится аккумуляция многоядерных гигантских клеток, в цитоплазме которых обнаруживают фагоцитированные нейтрофи-лы и продукты распада клеток [15]. Таким образом, название "гранулематоз с полиангиитом", которое вмещает две отличительные патоморфологические черты заболевания, является уместным альтернативным термином для ГВ. Кроме того, оно соответствует логике общей классификации АНЦА-СВ, в которой рядом соседствует другая нозологическая форма — МПА, при котором преимущественно поражаются соСведения об авторах: Насонов Евгений Львович — д-р мед. наук, проф., акад. РАМН, дир. НИИР РАМН Контактная информация: Бекетова Татьяна Валентиновна — канд. мед. наук, ст. науч. сотр. НИИР РАМН, e-mail: TVBEK@rambler.ru — 69 — Т. В. Бекетова, Е. Л. Насонов Таблица 1 Сравнительная характеристика испытаний RITUXVAS и RAVE Параметр RITUXVAS RAVE Метод исследования Рандомизированное 3:1, открытое Рандомизированное 1:1, двойное слепое, плацебо-контролируемое Цель Оценка частоты поддержания ремиссии через 12 мес и частоты побочных явлений Оценка частоты полной ремиссии с отменой ГКС через 6 мес Число больных 44 197 (через 6 мес 165) Характеристика больных Впервые диагностированный АНЦА-СВ с поражением почек 49% — впервые диагностированный АНЦА-СВ, 51% — рефрактерный или тяжелое обострение Диагнозы ГПА — 22 МПА — 16 Идиопатический АНЦА-ГН — 6 ГПА — 148 МПА — 48 Недифференцированный — 1 СКФ РТМ: 20 мл/мин (5—44) ЦФ: 12 мл/мин (9—33) РТМ: 53,8 ± 29,8 мл/мин ЦФ: 68,9 ± 41,6 мл/мин Специфичность АНЦА РТМ: сАНЦА — 20, пАНЦА — 13 ЦФ: сАНЦА — 5, пАНЦА — 6 РТМ: сАНЦА — 66, пАНЦА — 33 ЦФ: сАНЦА — 62, пАНЦА — 34 Индекс клинической активности РТМ = 19 (14—24) РТМ = 8,5 ± 3,2 (BVAS) ЦФ = 18 (12—25) ЦФ = 8,2 ± 3,2 Доза РТМ 375 мг/м2 4 раза 375 мг/м2 4 раза Индукционная терапия РТМ + ЦФ + ГКС ЦФ + ГКС Всем больным до начала лечения РТМ внутривенно вводили МП (суммарно 1—2 г) + ПАФ РТМ + ГКС ЦФ + ГКС Всем больным до начала лечения РТМ внутривенно вводили МП (суммарно 1—3 г) Поддерживающая терапия РТМ: ГКС, снижение дозы до 5 мг/сут через 6 мес ЦФ: АЗА 2 мг/кг/сут + ГКС со снижением дозы до 5 мг/с через 6 мес РТМ: плацебо + ГКС с отменой через 6 мес ЦФ: АЗА + ГКС с отменой через 6 мес Результаты оценки эффективности Эффективность РТМ не превышала ЦФ. РТМ: ремиссия — 76% ЦФ: ремиссия — 82% Эффективность РТМ не уступала ЦФ. РТМ: ремиссия с отменой ГКС — 64% ЦФ: ремиссия с отменой ГКС — 53% Побочные явления: Группа РТМ Группа ЦФ n (%) n (%) Группа РТМ Группа ЦФ n (%) n (%) выраженные 14 (42%) 4 (36%) 22 (22%) 32 (33%) все инфекции 12 (36%) 3 (27%) —— клинически значимые инфекции 6 (18%) 2 (18%) 7 (7%) 7 (7%) инфузионные реакции 2 (6%) 0 1 (1%) 0 анемия 2 (6%) 2 (18%) —— нейтропения 2 (6%) 1 (9%) 3 (3%) 10 (10%) злокачественные опухоли 2 (6%) 0 4 (4%) 1 (1%) Результаты оценки безопасности Частота выраженных побочных явлений сопоставима в двух группах РТМ: 42% ЦФ: 36% Выраженные побочные явления отмечались реже в группе РТМ РТМ: 22% ЦФ: 33% Примечание. АНЦА-ГН — гломерулонефрит, ассоциированный с АНЦА; МП — метилпреднизолон; ПАФ — плазмаферез. суды микроциркуляторного русла и отсутствует гранулематозная воспалительная реакция. В апреле 2011 г. Американской коллегии ревматологов (ACR), Американским обществом нефрологов (ASN) и Европейской лигой против ревматизма (EULAR) для пересмотра терминологии была созвана группа международных экспертов в области СВ, которая поддержала решение заменить название ГВ термином "грануле-матоз с полиангиитом (Вегенера)/Granulomatosis with polyangiitis (Wegener’s)", сокращено ГПА [16, 17]. Планируется, что через несколько лет, после того как новое название получит повсеместное распространение, упоминание в скобках имени Вегенера будет прекращено. При формулировке диагноза заболеваний из группы АНЦА-СВ следует указывать патогенетические маркеры, а именно АНЦА со специфичностью к миелопероксидазе (ЫПО) или протеиназе-3 (ПР-3). Например, ПР-3-АНЦА-ассоциированный ГПА или МПО-АНЦА-ассоциированный МПА. Современные принципы лечения при АНЦА-СВ Эффективность циклофосфана (ЦФ) при лечении этих фатальных заболеваний была продемонстрирована в начале 70-х годов прошлого века [18, 19]. Примечательно, что ЦФ был предложен как препарат, способствующий подавлению В-клеток [20], и это направление терапии оказалось исключительно перспективным [21]. С внедрением в практику ЦФ в сочетании с глюкокортикостероидами (ГКС) стало возможным добиться клинической ремиссии у 85—90% больных. Однако это не дало оснований прекращать дальнейшие поиски эффективной и безопасной терапии, поскольку смертность в течение первых 2 лет лечения ЦФ сохраняется высокой (15—20%), почечная недостаточность достигает терминальной стадии у 20% пациентов с АНЦА-ассоциированным поражением почек, а в ходе последующей поддерживающей терапии у 35—65% больных развиваются рецидивы. Кроме того, лечению ЦФ часто — 70 — Современные представления о классификации и лечении системных васкулитов сопутствуют осложнения (40%), в первую очередь инфекционные. Только за первый год стандартной терапии выраженные побочные явления отмечаются у каждого четвертого пациента [22]. Начиная с 2001 г. [23] стали накапливаться многочисленные неконтролируемые наблюдения, свидетельствовавшие об эффективности химерных моноклональных анти-CD20-антител (ритуксимаб — РТМ) при ГВ, МПА и СЧС. В 2010 г. опубликованы результаты 2 рандомизированных сравнительных испытаний РТМ и ЦФ у больных АНЦА-СВ [24, 25]: RITUXVAS (international, randomised, open label trial comparing a rituximab based regimen and a standard cyclophosphamide/azathioprine based regimen in the treatment of active ‘generalised’ ANCA-associated vasculitis) и RAVE (international рhase II/III double-blind, placebocontrolled trial of the anti-CD20 monoclonal antibody rituximab in ANCA-associated vasculitis). Они продемонстрировали аналогичные эффективность и безопасность при использовании РТМ или стандартной терапии ЦФ у больных ГПА и МПА, что открыло новые перспективы лечения этих заболеваний и дало возможность разработать научно обоснованные европейские рекомендации по применению РТМ при АНЦА-СВ [26, 27]. Предпосылкой к применению РТМ при АНЦА-СВ в первую очередь стала способность РТМ вызывать истощение (деплецию) пула В-клеток CD20 — предшественников плазматических клеток, секретирующих АНЦА. Показано, что активация В-клеток тесно связана с активностью васкулита [28]. Впоследствии стало ясно, что эффективность РТМ при АНЦА-СВ может объясняться и другими механизмами. Так, B-клетки способны продуцировать провоспалительные цитокины и проявлять качества клеток, презентирующих антиген. Недавно показано, что РТМ влияет на Т-клетки, в том числе Th17, которые играют заметную роль в патогенезе ГПА [29, 30]. Наконец, при гранулематозной воспалительной реакции в поврежденных тканях у больных ГПА имеются фокусы аутоантигенспецифичных В-лимфоцитов CD20 и плазматических клеток, способных продуцировать АНЦА, что дает основание рассматривать гранулему при ГПА как эктопическую лимфоидную структуру [31]. Эта особенность может объяснять повышенную склонность к рецидивам ГПА в отличие от МПА и случаи прогрессирования поражения легких с образованием не-кротизирующих гранулем при отрицательных результатах исследования АНЦА в сыворотке крови у больных рефрактерным ГПА. Таким образом, проведение рандомизированных испытаний РТМ по сравнению с ЦФ при АНЦА-СВ было патогенетически обосновано и подкреплялось положительными результатами предварительных исследований у больных АНЦА-СВ, а также благоприятным профилем безопасности РТМ при других аутоиммунных заболеваниях. В международное рандомизированное открытое испытание RITUXVAS были включены 44 пациента с дебютом АНЦА-СВ и поражением почек [25]. Все больные получали ГКС. В основную группу вошло 33 пациента, которым назначали РТМ (4 еженедельных инфузии 375 мг/м2) и проводили 2 внутривенных пульсовых введения ЦФ (15 мг/кг). Группу сравнения составили 11 больных, получавшие внутривенные пульсовые введения ЦФ в течение 3—6 мес с последующим присоединением азатиопри-на (АЗА). Длительность наблюдения составила 12 мес. В итоге обе схемы лечения оказались высокоэффективными (табл. 1), полная ремиссия достигнута у 76% пациентов при лечении РТМ и у 82% пациентов, получавших ЦФ (p = 0,68). Выраженные побочные эффекты наблюдались у 42% больных основной группы и у 36% группы ЦФ (p = 0,68). Клинически значимые инфекции встречались одинаково часто (18%), летальность также была сходной (18%). В ходе наблюдения у 2 больных, получавших РТМ, диагностированы злокачественные опухоли (меланома и рак молочной железы). В многоцентровое рандомизированное двойное слепое пла-цебо-контролируемое исследование RAVE вошло 197 больных с дебютом или обострением АНЦА-СВ [24]. На протяжении 1,5 года сравнивались результаты индукционной терапии РТМ (4 инфузии, 375 мг/м2 в неделю) с приемом ЦФ, при этом все пациенты получали ГКС. Следует подчеркнуть, что в этом исследовании у больных отмечалось менее тяжелое, чем в испытании RITUXVAS, течение АНЦА-СВ (см. табл. 1). Кроме того, ЦФ назначали внутрь, что сопряжено с более высокой частотой побочных явлений, чем при внутривенном пульсовом введении. В итоге отмечено, что на фоне монотерапии РТМ полная ремиссия ГПА с отменой ГКС наблюдалась чаще (64%), чем в группе ЦФ (53%; р < 0,001). У больных с рецидивирующим течением АНЦА-СВ различия были еще значительнее: в группе РТМ полная ремиссия достигнута у 67% больных, в то время как при лечении ЦФ — у 42% (р = 0,01). Побочные явления у больных, леченных РТМ, развивались реже (22%), чем ЦФ (33%; р = 0,01). В связи с развитием нежелательных явлений терапия была прервана у 17% пациентов в контрольной группе и у 14% в группе РТМ (в одном случае вследствие реакции на инфузию). Отсутствовали различия по частоте развития клинически значимых инфекционных осложнений (7%) и летальных исходов (1—2%). Злокачественные образования различных локализаций (щитовидной железы, матки, предстательной железы, толстой кишки, мочевого пузыря, легких) диагностированы у 4 больных, получавших лечение РТМ, и 2 больных в группе ЦФ (предстательной железы, легких). Полученные положительные результаты позволили обосновать включение РТМ, сопоставимого по эффективности с ЦФ, в самостоятельную схему индукционной терапии. Поскольку небольшая продолжительность исследований RITUXVAS и RAVE не позволяет делать долгосрочные выводы, особое значение приобретает последующее наблюдение за больными, включенными в эти испытания. В мае 2011 г. на XV международном семинаре, посвященном АНЦА-СВ, в Chapel Hill (США) были представлены дальнейшие результаты двух рандомизированных исследований [32, 33]. Так, через 2 года наблюдения за больными в исследовании RITUXVAS, несмотря на отсутствие поддерживающей терапии, рецидивы зафиксированы лишь у 21% больных, леченных РТМ, что существенно не отличалось от результатов контрольной группы (18%), пациенты которой постоянно принимали АЗА. В свою очередь через 18 мес после включения в исследование RAVE у 36% из группы РТМ сохранялась безмедикаментозная ремиссия, в то время как в контрольной группе (ЦФ с последующим добавлением АЗА) ремиссия отмечена у 31% больных. Вскоре после публикации результатов 2 рандомизированных исследований в апреле 2011 г. Управление США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) зарегистрировало РТМ в комбинации с ГКС для лечения ГПА и МПА. Таким образом, РТМ, изначально лицензированный для лечения В-клеточных лимфом и ревматоидного артрита, стал первым препаратом с зарегистрированными показаниями к лечению при АНЦА-СВ. В ближайшие годы ожидается регистрация РТМ European Medicines Agency (EMA) в Европе [26]. В нашей стране в апреле 2011 г. на II Всероссийском конгрессе ревматологов в Ярославле доложено о создании НИИР РАМН и АРР Национального объединенного регистра применения маб-теры (РТМ) при аутоиммунных заболеваниях (НОРМА), который должен суммировать общероссийский опыт использования анти-В-клеточной терапии при АНЦА-СВ наряду с СКВ, системной склеродермией и дерматомиозитом/полимиозитом. Регистр НОРМА не только отражает огромный научный интерес к анти-В-клеточной терапии, но и обладает исключительной практической важностью в современных российских условиях, поскольку лечение РТМ, проявляющее высокую эффективность при этих заболеваниях, проводится вне зарегистрированных показаний. Анализ материалов регистра позволит накопить очень важную информацию об эффективности и безопасности РТМ в клинической практике, что, с нашей точки зрения, имеет не меньшее значение для создания научно обоснованных рекомендаций по ведению пациентов с аутоиммунными заболеваниями, чем результаты рандомизированных плацебо-контролируемых исследований. В мае 2011 г. опубликованы Европейские показания по применению РТМ при АНЦА-СВ [27]. Взяв в основу систематический обзор литературы и данные рандомизированных исследований, 11 ведущих экспертов в области СВ сформулировали 15 рекомендаций, отвечавших на 5 главных вопросов (табл. 2). Сила (обоснованность) рекомендаций оценивалась по шкале от 1 (убедительное доказательство) до 4 (слабое доказательство). Авторам удалось выделить 2 основные рекомендации с высшим уровнем доказательности (1в): РТМ был назван альтернативой ЦФ в качестве индукционной терапии у больных АНЦА-СВ, ранее не получавших лечение, а также высокоэффективным препаратом при рефрактерном и рецидивирующем течении. Остальные рекомендации, например касающиеся использования РТМ для лечения СЧС или применения в педиатрии, имеют низкие уровни доказательности, поскольку основывались исключительно на данных немногочисленных наблюдений. 71 Т. В. Бекетова, Е. Л. Насонов Европейские рекомендации по применению РТМ при АНЦА-СВ (2011 г.) [27] Таблица 2 Рекомендации Уровень доказательности* 1. Показания к на 1.1. Эффективность РТМ для индукции ремиссии АНЦА-СВ у больных, ранее не получавших 1в значению РТМ при лечение, сопоставима с ЦФ. РТМ может быть предпочтителен в случаях, когда нежелательно АНЦА-СВ назначение ЦФ 1.2. РТМ эффективен при рефрактерном и/или рецидивирующем течении АНЦА-СВ. Может быть рекомендован в отсутствие ответа на стандартное лечение 1в 1.3.1. РТМ эффективен при рефрактерном течении локальной формы ГПА. Можно рекомендовать в отсутствие ответа на стандартное лечение 2в 1.3.2. В педиатрической практике у больных АНЦА-СВ назначение РТМ следует рассматривать при рефрактерности к стандартной терапии ГКС и ЦФ, при рецидивирующем течении с высокой кумулятивной дозой ГКС и/или ЦФ 4 1.3.3. Эффективность РТМ при рефрактерном/рецидивирующем СЧС сходна с эффективностью при других АНЦА-СВ. Назначение РТМ может рассматриваться в отсутствие ответа на стандартное лечение 4 2. Оптимальный ре2. Сходную эффективность для индукции ремиссии АНЦА-СВ проявляют оба часто используе4 жим дозирования РТМ мых режима введения РТМ: 375 мг/м2 в неделю в течение 4 нед или 1000 мг два раза с интервалом 2 нед. Сравнительных исследований не проводилось, могут быть рекомендованы оба режима введения РТМ 3. Эффективность 3.1. Общая эффективность РТМ при рефрактерном АНЦА-СВ может превышать другие альтер 4 лечения РТМ при нативные методы лечения. У больных с впервые диагностированным АНЦА-СВ недостаточно АНЦА-СВ данных об отдаленных результатах лечения РТМ в отличие от стандартной терапии. После лечения РТМ возможно развитие рецидива АНЦА-СВ, пациенты должны находиться под наблюдением 3.2. Надежные предикторы развития рецидива АНЦА-СВ не установлены 3 3.3. Повторное введение РТМ рекомендовано при развитии рецидива АНЦА-СВ после ремиссии, индуцированной РТМ. Для снижения риска рецидива можно рассматривать превентивное повторное назначение РТМ 4 4. Сопутствующая 4.1. Не рекомендовано стандартное сочетание ЦФ и РТМ. Назначение ЦФ можно рассматривать 4 терапия при назначепри тяжелом течении АНЦА-СВ (таком, как БПГН) для ускорения эффекта от лечения нии РТМ 4.2. Имеющиеся данные не позволяют делать выводы относительно назначения других иммуно-депрессивных препаратов в сочетании с РТМ 4.3. Высокие дозы ГКС внутривенно или внутрь могут быть назначены при проведении первого курса РТМ для ускорения эффекта от лечения 4 5. Безопасность лече5. Отсутствуют убедительные доказательства увеличения частоты тяжелых инфекционных 4 ния РТМ осложнений при назначении РТМ больным АНЦА-СВ. Другие нежелательные явления встречаются с той же частотой, что и при использовании других схем лечения АНЦА-СВ 5. Рекомендовано проведение вакцинации по крайней мере за месяц до первой инфузии РТМ 3 6. Перспективы 6. Необходимо проведение дальнейших исследований: экономических аспектов лечения РТМ; — изучения РТМ при изучения роли РТМ в поддержании ремиссии АНЦА-СВ; возможности отмены ГКС; отдаленной АНЦА-СВ безопасности лечения РТМ; изучения случаев АНЦА-СВ, рефрактерных к РТМ; показаний к назначению РТМ при других СВ Примечание. *уровень доказательности: 1а — согласно результатам метаанализа рандомизированных контролируемых исследований; 1в — по крайней мере одного рандомизированного контролируемого исследования; 2а — по крайней мере одного контролируемого исследования без рандомизации; 2в — по крайней мере одного экспериментального исследования; 3 — по данным описательных исследований, таких как сравнительные, корреляционные или отдельные наблюдения; 4 — по мнению компетентных экспертов. БПГН — быстропрогрессирующий гломерулонефрит. Показания к назначению РТМ при АНЦА-СВ в первую очередь включают рефрактерное или рецидивирующее течение заболевания (уровень доказательности 1в), в том числе при локальной форме ГПА (уровень доказательности 2в) и СЧС (уровень доказательности 4). Нуждается в уточнении эффективность РТМ при непрерывно рецидивирующей локальной форме ГПА с поражением ЛОР-органов, ретроорбитальной гранулемой или подсвязочной гранулемой гортани. Общая эффективность РТМ при рефрактерном АНЦА-СВ, возможно, превышает эффективность других альтернативных методов лечения (уровень доказательности 4). Так как сравнительные исследования различных режимов дозирования РТМ не проводились, могут быть рекомендованы оба часто используемых режима: 375 мг/м2 в неделю в течение 4 нед или 1000 мг 2 раза с интервалом 2 нед (уровень доказательности 4). У больных с дебютом АНЦА-СВ в качестве индукционной терапии РТМ сопоставим по эффективности с ЦФ (уровень доказательности 1 в), вместе с тем схемы его применения при этих заболеваниях окончательно не разработаны, отсутствуют данные относительно отдаленных результатов лечения. Существует мнение, что до тех пор, пока не появятся результаты длительного наблюдения, у больных с дебютом АНЦА-СВ препаратом первого ряда должен оставаться ЦФ в комбинации с ГКС [34]. РТМ в качестве препарата первого ряда может быть предпочтителен в случаях, когда по различным причинам нежелательно назначение ЦФ (из-за потенциальной тератогенности, канцерогенности или при наличии сопутствующей инфекции). Возможность назначения РТМ у пациентов с риском развития злокачественных заболеваний или с сопутствующей инфекцией отражает существующее убеждение, что РТМ обладает лучшим профилем безопасности, чем ЦФ. В то же время отдаленные результаты применения РТМ в гематологии и онкологии свидетельствуют, что в долгосрочной перспективе лечение РТМ способно вызывать такие побочные явления, как тяжелые инфекции [35] или солидные опухоли [36]. Эти данные дают импульс к дальнейшему длительному мониторированию безопасности РТМ. — 72 — Современные представления о классификации и лечении системных васкулитов Главным вопросом, требующим решения, является необходимость сопутствующего назначения ЦФ при индукционной терапии РТМ. Видимо, РТМ следует сочетать с ЦФ при высокой активности АНЦА-СВ, в то время как при более благоприятных вариантах возможно использование монотерапии РТМ. По мнению европейских экспертов, следует избегать стандартного сочетания ЦФ и РТМ, однако при тяжелом течении АНЦА-СВ, в том числе при быстропрогрессирующем гломерулонефрите, для ускорения лечебного эффекта возможно сочетание РТМ и ЦФ. Недавно опубликован опыт успешного применения РТМ в сочетании с уменьшенными дозами (10 мг/кг) внутривенного ЦФ (6 на курс) и последующего поддерживающего приема АЗА и низких доз ГКС у 23 больных с АНЦА-СВ и нетяжелым поражением почек [37]. Средняя длительность наблюдения составила 39 мес, ремиссия достигнута во всех случаях, последующие рецидивы диагностированы у 5 пациентов и успешно купировались повторным введением РТМ (у 3 больных) или повышением дозы ГКС (у 2). В одном случае отмечено клинически значимое инфекционное осложнение, в другом выявлен рак кожи, один больной умер через 19 мес. В настоящее время недостаточно данных, чтобы делать выводы относительно комбинации РТМ с другими иммунодепрес-сивными препаратами. Для ускорения эффекта от лечения при проведении первого курса РТМ могут назначаться высокие дозы ГКС (уровень доказательности 4). Особый интерес представляет вопрос об эффективности и безопасности повторных курсов РТМ, в том числе превентивного введения РТМ на этапе субклинически протекающего повреждения сосудов. При повторном введении эффективность РТМ потенциально может ограничиваться образованием анти-химерных антител человека. Вызывает справедливые опасения риск развития инфекционных осложнений при возникновении гипогаммаглобулинемии или нейтропении в ходе длительного лечения РТМ. Прежде всего это касается таких тяжелых инфекций, как прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопа-тия, случаи которой зафиксированы у больных системной красной волчанкой, получавших РТМ. В исследовании, обобщившем 10-летний опыт применения РТМ при АНЦА-СВ, сроки повторных превентивных инфузий РТМ (в общей сложности 138 курсов) определялись количеством В-клеток в циркуляции и уровнем АНЦА; такая тактика обеспечила поддержание ремиссии во всех случаях [38]. Недавно опубликованные результаты ретроспективного анализа поддерживающего лечения РТМ (2—10 курсов на протяжении 21—97 мес) у 28 больных АНЦА-СВ [39] также свидетельствуют об эффективности и безопасности превентивных повторных курсов РТМ как в сочетании с цитостатиками (АЗА, метотрексат), так и в режиме монотерапии. При этом рецидивы АНЦА-СВ отмечены у 2 (7%) из 28 больных, отсутствовали случаи инфузионных реакций, инфекционные осложнения наблюдались у 3 больных (по одному случаю абсцесса кожи, отита и фатальной ЫШ1-инфекции на фоне нормального уровня иммуноглобулинов). Еще в одном исследовании 49 больным АНЦА-СВ после индукционных инфузий РТМ (1 г 2 раза с интервалом 2 нед) на протяжении 2 лет каждые 6 мес вводили 1 г РТМ. На фоне такого лечения обострения наблюдались у 22% больных [40]. При использовании другой схемы [41] с повторным введением РТМ каждые 4 мес (в среднем на протяжении 28 мес) рецидивы диагностированы у 9 (7%) из 72 пациентов. При этом у всех наблюдалось снижение концентрации IgG в сыворотке крови, что в 2 случаях стало причиной прекращения лечения РТМ. Нейтропения развивалась крайне редко (у 3 из 72 больных). Отмечено одно клинически значимое инфекционное осложнение (сепсис), причиной смерти 3 больных стали обструкция дыхательных путей (вследствие прогрессирования ГВ у пациента 36 лет), рак легкого (71 год), аортальный стеноз (90 лет). Согласно Европейским рекомендациям, РТМ можно назначать повторно в случае рецидива АНЦА-СВ после ремиссии, индуцированной РТМ, или превентивно для снижения риска обострения (уровень доказательности 4). Тем не менее требуется тщательная медико-экономическая оценка преимуществ различных схем лечения, что придется учитывать при выборе тактики лечения, особенно в странах или учреждениях, где ограничены возможности дорогостоящего лечения, каким является применение биологических препаратов. У больных АНЦА-СВ должны проводиться дальнейшие крупные контролируемые исследования, направленные на изучение отдаленной безопасности, оптимизацию схем лечения РТМ (включая дозу и кратность введения препарата, назначение сопутствующей индукционной терапии), определение показаний к проведению повторных курсов лечения. В заключение необходимо подчеркнуть, что в 2011 г. сделан решающий шаг к научно обоснованному внедрению анти-В-клеточной терапии в клиническую практику у больных АНЦА-СВ и, очевидно, началась новая эра эффективной целенаправленной терапии будущего.

About the authors

T V Beketova

Research Institute of Rheumatology

Email: TVBEK@rambler.ru

E L Nasonov

Research Institute of Rheumatology

Email: sokrat@irramn.ru

References

Supplementary files