ENTEROPATHY INDUCED BY NONSTEROID ANTI-INFLAMMATORY DRUGS: PATHOGENESIS, DIAGNOSIS, TREATMENT

Full Text

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт н-НПВП — неселективные нестероидные противовоспалительные препараты НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты ПГ — простагландины с-НПВП — селективные нестероидные противовоспалительные препараты СО — слизистая оболочка Т4 — тироксин ТК — тонкая кишка ТТГ — тиреотропный гормон ЦОГ — циклооксигеназа Нестероидные противовоспалительные препараты (ННВП) относятся к числу наиболее часто используемых лекарственных средств, особенно при лечении ревматических болезней [1—4]. Это определяется уникальным сочетанием противовоспалительных, анальгетических, жаропонижающих и антитромботиче-ских свойств, перекрывающих почти весь спектр основных симптомов, наиболее характерных для заболеваний ревматической природы. Такого одновременного сочетания положительных эффектов не наблюдается ни у одного из известных в медицине лекарственных средств. Основными показаниями к назначению НПВП являются воспалительные процессы различного генеза, боль, лихорадка, профилактика тромбозов (аспирин). Поэтому НПВП чрезвычайно широко используются не только в ревматологии, но и в других областях медицины (кардиология, неврология, онкология и др.) [4—6]. Важной проблемой у больных, принимающих НПВП, остается развитие осложнений. Неблагоприятное влияние НПВП на верхние отделы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) хорошо известно, поскольку связано с высокой частотой развития осложнений. Изменения в более дистальных отделах ЖКТ, возникающие под влиянием НПВП, изучены значительно меньше, в частности, это касается поражения тонкой кишки (ТК). Несмотря на относительно редкое обсуждение в литературе, токсическое воздействие НПВП на ТК встречается значительно чаще, чем принято считать. По данным N. Davies [7], у больных, длительно принимающих НПВП, частота развития воспаления ТК составляет от 40 до 70%. Патогенез. В основе механизма, определяющего как эффективность, так и токсичность НПВП, лежит подавление активности циклооксигеназы (ЦОГ) — фермента, регулирующего биотрансформацию арахидоновой кислоты в простаглан-дины (ПГ), простациклин и тромбоксан [1, 8]. Фермент ЦОГ имеет две основные изоформы: ЦОГ-1 является конституциональной и содержится в нормальных условиях в большинстве тканей. Напротив, ЦОГ-2 в норме в большинстве тканей не обнаруживается, но ее уровень существенно увеличивается на фоне воспаления. Ингибиция ЦОГ-2 рассматривается как один из важных механизмов противовоспалительной и анальгетиче-ской активности ННВП, а ЦОГ-1 — развития побочных реакций [4, 5, 9, 10]. За исключением набуметона (пролекарство в форме основания), ННВП являются органическими кислотами со сравнительно низким pH. Благодаря этому они активно связываются с белками плазмы и накапливаются в очаге воспаления. Вследствие быстрого достижения равновесного связывания с альбумином уровень НПВП в кровяном русле в меньшей степени влияет на эффективность, чем на токсичность. В связи с этим увеличение дозы неселективных ННВП (н-ННВП) больше рекомендуемой приводит к нарастанию токсичности, но не эффективности лечения. Прием селективных ННВП (с-ННВП) в "супратерапевти-ческих" дозах также ведет к потере селективности в отношении ингибиции ЦОГ-2 и увеличению частоты развития побочных эффектов [2, 5]. К дополнительным механизмам противовоспалительной и анальгетической активности НПВП, не связанным с ингибицией ЦОГ, относятся подавление функций нейтрофилов, взаимодействие лейкоцитов с эндотелием сосудов, ингибиция активации фактора транскрипции NF-kB (регулятор синтеза провоспали-тельных медиаторов), центральные антиноцицептивные или даже опиоподобные эффекты, регуляция апоптоза клеток. Появились новые факты о роли зависимого от ЦОГ синтеза ПГ в норме и патологии и независимых от ЦОГ механизмах эффективности и токсичности ННВП. Точка зрения о том, что ЦОГ-1 является "физиологическим", а ЦОГ-2 — "патологическим" ферментом, пересмотрена. Получены данные о физиологической роли зависимого от ЦОГ-2 синтеза простагландинов в заживлении язв, "адаптивной цитопротекции" клеток ЖКТ к токсичным веществам и стрессу, регуляции овуляции, функции почек, синтеза ПП2 клетками эндотелия сосудов, репарации переломов костей скелета [5]. Важнейшим звеном патогенеза поражения кишечника считают повреждение естественного защитного барьера ТК Сведения об авторах: Загребина Екатерина Александровна — канд. мед. наук, врач Контактная информация: Вахрушев Яков Максимович — д-р мед. наук, проф., зав. каф. пропедевтики внутренних болезней, тел.: +7(3412)452006 Я. М. Вахрушев, Е. А. Загребина вследствие нарушения межклеточных контактов энтероци-тов с последующей транслокацией бактериальной флоры в кишечную стенку с развитием хронического воспаления ТК [4, 5, 11]. В силу активных метаболических процессов слизистая оболочка (СО) ТК чувствительна к воздействию эндогенных и экзогенных факторов агрессии. НПВП, всасываясь в ТК, оказывают локальное повреждающее воздействие на СО. Наиболее уязвимым звеном в обеспечении эпителиального кишечного барьера является состоятельность клеточных контактов. Это всецело энергозависимый процесс, который определяется структурно-функциональной способностью митохондрий, поставляющих энергию в форме АТФ при окислительном фосфорилировании [12]. НПВП оказывают негативное воздействие на ферментные системы митохондрий эпителиоцитов, блокируя процесс окислительного фосфори-лирования и провоцируя каскад некробиотических изменений. Это существенно снижает устойчивость клеток к повреждающему действию факторов агрессии. Влияние н-НПВП на субклеточные структуры подтверждено in vivo и in vitro данными электронной микроскопии. Этот патологический механизм влияния указанных препаратов на СО ЖКТ относится к числу важнейших, которые могут быть не связаны с блокадой ЦОГ-1 и развиваются при контактном воздействии НПВП на СО ЖКТ [13—15]. Таким образом, локальное влияние на СО ТК НПВП представляется основным в развитии повреждения кишечника, в то время как циклооксигеназный путь имеет меньшее значение [16]. Проведенные рядом ученых исследования [17—19] выявили достоверно меньшую частоту развития признаков ассоциированной с НПВП энтеропатии на фоне использования с-НПВП, в терапевтических дозах не оказывающих существенного влияния на концентрацию структурных ПГ. На основании этого авторы делают вывод о роли блокады ЦОГ-1 в развитии повреждений ТК. В двух проспективных исследованиях была проведена оценка влияния селективных ингибиторов ЦОГ-2 нимесулида и рофекоксиба по сравнению с на-проксеном и индометацином на состояние ТК. Исследования проводились на здоровых добровольцах [17, 19]. При этом ни-месулид и рофекоксиб по сравнению с классическими НПВП не оказывали существенного влияния на динамику маркеров воспаления и повышение проницаемости СО ТК. Эти данные подтверждены результатами экспериментальных исследований на крысах. По данным электронной микроскопии, под влиянием индометацина ультраструктурные изменения энте-роцитов выявлялись у 60—70% животных, тогда как на фоне приема нимесулида — только у 10—30%, при этом выраженность изменений коррелировала с изменением уровня ПГ в СО [13, 18]. Значительность системного воздействия НПВП на СО ТК подтверждается данными, отражающими возможность развития повреждения при ректальном применении НПВП [20]. При этом в случае применения НПВП в свечах также возможно повышение проницаемости СО ТК [21]. L. Maiden и соавт. [22], изучившие поражение ТК методом капсульной энтероскопии на фоне длительного приема с-НПВП и н-НПВП, установили, что у больных, длительное время использующих н-НПВП или с-НПВП, в 68 и 50% случаев соответственно отмечались макроскопически выраженные и заметные при капсульной энтероскопии повреждения стенки кишечника в виде петехий и гиперемии складок. Кроме того, у этих больных выявлены обнажение (отсутствие ворсинок без явного дефекта эпителия, с гиперемией окружающей зоны или без таковой) и дефекты СО в виде эрозий и язв. У 2 больных, принимавших н-НПВП, выявлены клапано подобные стриктуры ТК. Между патологическими изменениями, обусловленными приемом н-НПВП и с-НПВП, достоверных различий выявлено не было, хотя частота поражения ТК на фоне приема с-НПВП была несколько ниже. Дефекты СО встречались чаще при непродолжительном приеме препаратов, обнаженные участки — при длительном лечении, стриктуры наблюдались только после длительного приема препаратов. Авторы согласны с тем, что при краткосрочном лечении с-НПВП не вызывают или вызывают минимальные изменения в ТК, что подтверждается рядом исследований [23], однако длительное лечение с-НПВП также сопровождается высокой частотой поражения ТК. Таким образом, блокада ЦОГ и разобщение окислительного фосфорилирования в митохондриях эпителиоцитов ТК ведут к нарушению межклеточных контактов между эпители-оцитами, повышению проницаемости ТК, нарушению микроциркуляции и повышению чувствительности СО ТК к факторам агрессии [13]. Не исключена возможность того, что дефект митохондрий предрасполагает индивидуума отвечать на резидентную симбиотическую микрофлору, как на угрожающий провоспалительный стимул [12]. В то же время повреждение межклеточных контактов, опосредованная этим миграция бактерий в межклеточное пространство, и накопление в стенке ТК бактериального липо-полисахарида вызывают вторичную воспалительную реакцию. При этом инфильтрирующие СО нейтрофилы активно выделяют медиаторы воспаления, что ведет к вторичному повреждению эпителиоцитов [13]. Данный процесс, показанный для ряда НПВП, в частности индометацина, развивается в ближайшие часы после перораль-ного введения препарата [13]. У крыс прием НПВП приводил к изъязвлению ТК, развитию бактериального сепсиса и гибели животного. Однако терапия антибиотиками на фоне использования НПВП у крыс позволяла предотвратить данные негативные эффекты [24]. Одной из причин, приводящих к бактериальной транслокации, может оказаться влияние НПВП на синтез структурных ПГ — регуляторов Т-клеточного звена местного иммунитета. Было также показано усиление миграции нейтрофилов в стенку ТК на фоне приема НПВП, при этом активация и дегрануляция последних с выделением агрессивных протеаз являются одним из классических механизмов клеточной цитотоксичности [13]. Экспериментальные исследования показали, что прием индоме-тацина приводил к увеличению количества лейкоцитов (преимущественно за счет гранулоцитов) в СО и подслизистом слое ТК [25]. Подслизистые грануляции впоследствии трансформируются в рубцовые циркулярные сужения, деформирующие просвет пищеварительной трубки, формируя характерные "диафрагмоподобные стриктуры" [26, 27]. Кроме того, бактериальная транслокация, обусловленная приемом НПВП, способствует активации различных изоформ NO-синтетазы. Оксид азота при воспалении усиливает проницаемость сосудистой стенки и способствует миграции лейкоцитов в межклеточное пространство, что ведет к повреждению стенки ТК [28]. Нами проведено изучение уровня гормонов в крови больных, принимающих НПВП, при одновременном исследовании показателей функционального состояния ТК. На фоне приема НПВП выявлено достоверное повышение уровня гастрина, кортизола и тиреотропного гормона (ТТГ), а уровни инсулина и тироксина (Т4) были существенно снижены. Корреляционные исследования между отдельными гормонами и показателями функционального состояния ТК позволили выявить прямую связь средней силы между полостным пищеварением и уровнями гастрина (r = +0,61; p < 0,05), кор76 Энтеропатия, индуцированная нестероидными противовоспалительными препаратами тизола (r = +0,47; p < 0,05), Т4 (r = +0,36; p > 0,05) и инсулина (r = +0,54; p < 0,05), т. е. на фоне повышения уровня гастри-на и кортизола наблюдается усиление процессов полостного пищеварения в кишечнике. В то же время на фоне снижения уровня Т4 и инсулина наблюдается угнетение кишечного пищеварения. Умеренная прямая зависимость выявлена между мембранным пищеварением и уровнями T4 (r = +0,31; p > 0,05) и инсулина (r = +0,44; p < 0,05) крови, т. е. отмечено однонаправленное снижение мембранного пищеварения и уровней T4 и инсулина. Выявлена отрицательная средней силы корреляция между приростом гликемии после нагрузки глюкозой с уровнями гастрина (r = -0,63; p < 0,05), кортизола (r = -0,69; p < 0,01) и ТТГ (r = -0,57;p < 0,05). Напротив, между инсулином и всасывательной функцией ТК выявлена умеренная прямая зависимость (r = +0,58;p < 0,05). Таким образом, при повышении секреции гастрина, кортизола и ТТГ снижается резорбционная функция ТК на фоне активизации полостного пищеварения. При снижении секреции инсулина наблюдается угнетение пристеночного гидролиза и всасывания [29]. Приведенные данные свидетельствуют об участии гормональных факторов в нарушении функционального состояния ТК при индуцированной НПВП энтеропатии. НПВП оказывают влияние на моторику ЖКТ. В частности, прием НПВП у некоторых больных вызывает задержку эвакуации из антрального отдела желудка и билиарный рефлюкс, что ведет к неравномерному поступлению химуса в просвет кишки, нарушению кишечного пищеварения и способствует развитию повреждения ТК [13]. Известно, что способность НПВП уменьшать риск развития эпителиальных новообразований осуществляется за счет ассоциированного с НПВП апоптоза. Однако воздействие НПВП на такую метаболически активную ткань, как СО ТК, может способствовать ее повреждению и замедлять заживление возникших эрозий и язв [13, 30]. НПВП традиционно считаются препаратами, не способными накапливаться в организме человека. В то же время экспериментальные исследования показали, что диклофенак натрия и его метаболиты склонны задерживаться в клетках ТК; возможно, это связано с энтеропеченочной рециркуляцией этих соединений [26]. Подводя итог, отметим, что НПВП повышают проницаемость ТК, что при продолжении их приема приводит к ее воспалению, ведущему к экссудации плазмы (белка) и хронической кровопотере, развитию эрозий и язв ТК и их осложнений (профузное кишечное кровотечение, перфорация ТК), формированию стеноза и клапаноподобных стриктур ТК. В связи с тем что НПВП изменяют проницаемость кишечной стенки и поверхностное натяжение СО ТК, язвенный процесс в этой области сопровождается развитием диспепсии, не реагирующей на применение ингибиторов протонного насоса, развивающаяся железодефицитная анемия не поддается лечению препаратами железа [31]. Возникновением вторичного воспаления ТК объясняется персистирование потери белка и эритроцитов в течение длительного времени даже после прекращения приема НПВП [4, 5, 13]. Одним из факторов формирования НПВП-энтеропатии является усиленное изменение кишечной микрофлоры на фоне терапии НПВП, приводящее к синдрому избыточного роста бактерий [33]. Развитие дисбиоза при использовании НПВП связано с нарушением ими основных механизмов преэпителиальной защиты. Таким образом, существует 3 основных патогенетических звена негативного воздействия НПВП на СО ТК: локальное повреждающее действие НПВП на месте их всасывания при приеме внутрь; системные побочные эффекты НПВП, связанные с ингибированием ЦОГ, и повторное воздействие на СО ТК после прохождения метаболитов НПВП через энтерогепатический путь рециркуляции. Диагностика. Основными клиническими симптомами поражения кишечника при использовании НПВП являются метеоризм, нарушение стула, вздутие и урчание в животе, боли в околопупочной области, которые нарастают по мере увеличения продолжительности приема НПВП [29, 33]. На фоне приема НПВП часто развивается диарея, существенно влияющая на качество жизни больных и обусловливающая необходимость медикаментозной коррекции [34, 35]. В качестве неинвазивного метода оценки интестинального воспаления предложена абдоминальная сцинтиграфия с внутривенной инфузией нейтрофилов, меченных индием-111. Меченые нейтрофилы скапливаются в зоне активного воспаления, что позволяет оценить влияние НПВП на кишечник. Почти у 50% больных, постоянно принимающих НПВП более 6 мес, наблюдаются очаги скопления меченных 111In лейкоцитов в правой подвздошной области. Более того, в течение 4 дней после введения 111In у этих больных изотоп экс-кретируется с калом. Если сцинтиграфия является качественным методом, то экскреция 111In с калом — чувствительный количественный показатель воспаления на всем протяжении ЖКТ. От 60 до 70% больных ревматоидным артритом и остеоартрозом, принимающих НПВП, выделяют повышенное количество 111In с калом. У лиц, не использующих эти препараты, экскреция 111In находится в норме. Воспаление ТК сохраняется до 16 мес после отмены НПВП. Радиоизотопное сканирование с меченными 111In лейкоцитами позволяет выявить преобладание патологического процесса при приеме НПВП в терминальном отделе подвздошной кишки и начальном отделе тощей [36, 37]. В целом для оценки кишечной проницаемости in vivo используются различные методы, такие как пероральные углеводные тесты (лактулоза, маннитол), тесты с полимерами этилен-гликоля (полиэтиленгликоль), с помощью устойчивых к распаду радионуклеидов (51Cr-ЭДТА ), проба с овальбумином куриного яйца [13, 36—39]. Выявление поражения ТК у пациентов, длительно принимающих НПВП, остается трудной задачей. Одним из решений этого вопроса является метод капсульной видеоскопии кишечника, которая позволяет с высокой информативностью и безопасностью для пациентов проводить визуализацию характера поражения СО ТК посредством видеокамеры, заключенной в гладкую полимерную оболочку, осуществляющую непрерывную видеосъемку. Угол обзора камеры составляет около 140°. По мере продвижения капсулы по кишечнику камера выполняет снимки, которые передаются по специальному записывающему устройству, закрепленному на теле пациента. Карманный монитор позволяет увидеть эти снимки в режиме реального времени [26, 40]. Для повышения качества диагностики НПВП-энтеропатии и упрощения диагностики предложен простой метод исследования в кале кальпротектина (маркер клеточного воспаления), который является нейтрофильным цитозольным белком, не разрушающимся в процессе пищеварения. Использование этого теста позволяет с высокой степенью достоверности выявлять как НПВП-энтеропатию, так и воспалительные заболевания в кишечнике любого генеза. Чувствительность метода 75%, специфичность 84% [41, 42]. Лечение и профилактика. Важнейшим терапевтическим мероприятием при поражении ТК приемом НПВП является отмена НПВП. Это не всегда приводит к быстрому купированию проявлений хронического воспаления ТК, однако позволяет уменьшить риск развития тяжелых осложнений и ускорить — 77 — Я. М. Вахрушев, Е. А. Загребина процесс выздоровления. Использование с-НПВП по сравнению с н-НПВП снижает риск развития или рецидива патологии ТК, в том числе у больных с хроническими заболеваниями кишечника, но применение с-НПВП не устраняет полностью развития энтеропатии [4, 5]. В отдельных работах сообщалось об эффективности применения мизопростола, сульфасалазина и метронидазола при НПВП-энтеропатии. Сульфасалазин и коллоидный субцитрат висмута способны уменьшать кровопотерю, связанную с повышением кишечной проницаемости на фоне приема НПВП. Использование мизопростола позволяет уменьшить риск тяжелых поражений ТК при длительном приеме Н11ВП [5, 43—46]. Ингибиторы протонного насоса не снижают риск развития НПВП-энтеропатии [5]. Отмечено уменьшение риска развития энтеропатии на фоне курса антибиотикотерапии у лиц, длительно принимающих НПВП; при этом наиболее перспективным оказался антибиотик рифаксимин [47, 48]. Положительное терапевтическое действие по данным наших наблюдений при НПВП-энтеропатии оказывает применение хилака форте в сочетании с креоном. Хилак форте назначают в дозе 40—60 капель 3 раза в день и креон-10 000 по 1 капсуле 3 раза в день. Включение в комплексную терапию хилака форте в сочетании с креоном на фоне использования НПВП оказывает выраженный положительный клинический эффект: уменьшает болевой синдром, ликвидирует диспепсические симптомы. Помимо этого, отмечено улучшение всасывания в ТК и на уровне пищеварения как полостного, так и мембранного этапа, уменьшение явлений дисбиоза кишечника. Применение хилака форте в сочетании с креоном при индуцированной НПВП-энтеропатии способствует восстановлению структуры эпителия и снижает активность воспаления СО ТК [29, 49]. Наиболее важный метод профилактики энтеропатии — рациональное использование НПВП у больных с вероятными факторами риска. К факторам риска развития индуцированной НПВП-энтеропатии относятся пожилой возраст, сопутствующий прием глюкокортикостероидов, антикоагулянтов, дивертикулы кишечника, хронические заболевания ТК [4, 5, 13]. Следует по возможности избегать назначения НПВП больным, имеющим в анамнезе хронические неспецифические заболевания ТК, такие как целиакия или болезнь Уиппла. Известно, что НПВП способны вызывать рецидивы неспецифического язвенного колита и болезни Крона. Таким образом, НПВП-энтеропатия — патология ТК, возникающая в хронологической связи с приемом НПВП и характеризующаяся нарушением проницаемости кишечной стенки с экссудацией белка и диапедезом эритроцитов, приводящих к железодефицитной анемии и гипоальбуминемии, а также к повреждению СО с развитием эрозий, язв и их угрожающим жизни осложнениям — кровотечению, перфорации, появлению циркулярных стриктур (диафрагм) и нарушению проходимости кишечника [5]. В настоящее время нет определенных данных, основанных на результатах рандомизированных контролируемых исследований, подтверждающих эффективность тех или иных лекарственных препаратов для лечения НПВП-энтеропатии [5].

About the authors

Ya M Vakhrushev

Izhevsk State Medical Academy

E A Zagrebina

Izhevsk State Medical Academy

References

Supplementary files