NEPHROTIC CRISIS — AN URGENT CONDITION IN PATIENTS WITH NEPHROTIC SYNDROME

Full Text

Нефротический криз (НК) — одно из наиболее грозных, нередко фатальных осложнений нефротического синдрома (НС). Он развивается преимущественно у больных с так называемым гиповолемическим вариантом НС вследствие резкого снижения объема циркулирующей крови (ОЦК < 50— 60% нормы). По этой причине данное состояние называют также гиповолемическим кризом. Нефротический (гиповолемический) криз может возникать спонтанно и непредсказуемо, но в значительной части случаев его провоцируют состояния, сопровождающиеся потерей жидкости и натрия, в том числе ятрогенного характера (массивная диуретическая терапия). В этой связи понимание механизмов, лежащих в основе развития НС, умение клинически выделять преобладающий на определенном этапе течения заболевания почек вариант НС и оценивать факторы риска (ФР) развития НК позволяют врачу выбирать правильную тактику лечения НС и предупреждать развитие его тяжелых осложнений. НС развивается у больных с различными вариантами хронического гломерулонефрита — ГН (минимальные изменения, фокальный сегментарный гломерулосклероз — классический и целлюлярный/коллапсирующий, мембранозная нефропатия, мезангиопролиферативный и мезангиокапил-лярный ГН), а также у пациентов с развернутой стадией диабетической нефропатии, амилоидоза почек [1, 2]. Независимо от этиологии определены четкие дифференциально-диагностические критерии НС, позволяющие не только выявлять этот клинически важный нефроло-гический синдром, но и оценивать его выраженность: • протеинурия более 3—3,5 г/сут; • гипоальбуминемия — снижение уровня альбумина в сыворотке крови менее 35 г/л (иногда до 8—10 г/л); • гиперлипидемия/гиперхолестеринемия — повышение концентрации общего холестерина (часто более 10 ммоль/л); • отеки вплоть до анасарки с водянкой полостей. — 68 — Вторичная задержка натрия и воды Рис. 1. Механизмы задержки натрия и воды при НС. Несмотря на длительную историю изучения НС, не существует единого мнения для объяснения задержки почками натрия и воды — характерного клинического признака НС независимо от его этиологии. Механизмы задержки натрия и воды при разных вариантах НС, их клинические проявления Согласно более ранней, лучше изученной классической "underfill" гипотезе, усиление задержки натрия и воды при НС возникает вторично в связи с гиповолемией (рис. 1). Потеря белка с мочой ведет к снижению концентрации альбумина плазмы, что в отсутствие восполнения за счет компенсаторного увеличения продукции альбумина печенью вызывает уменьшение плазменного онкотического давления в капиллярах с усилением движения жидкости из внутрисосудистого в интерстициальное пространство (по закону сил Старлинга). Снижение эффективного объема плазмы стимулирует адаптивные вазоактивные реакции, направленные на поддержание волемии — активацию симпатической части вегета тивной нервной системы (выработку катехоламинов), ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), усиление секреции вазопрессина, взаимодействие которых способствует задержке почками натрия и жидкости на разных уровнях проксимальных и дистальных канальцев [3, 4]. Начиная с середины прошлого столетия и особенно в последующие два десятилетия выполнено большое число исследований на экспериментальных моделях HС у животных и у больных с НС, на основании которых выдвинута другая, так называемая overfill гипотеза о важной роли в генезе HС первично-почечной задержки натрия и воды (см. рис. 1). Так, в экспериментах с введением в одну из почечных артерий крыс пуромицинаминонуклеозида (PAN) — интенсивно изучаемой экспериментальной модели НС — получены прямые доказательства развития односторонней протеинурии и задержки натрия, не зависящей от гипоальбуминении и повышения активности системных сохраняющих натрий гормонов, тогда как во второй, неповрежденной почке отмечался нормальный натрийурез [5]. При изучении с помощью микропункций транспорта натрия по сегментам почечных канальцев у крыс с индуцированным PAN односторонним НС установлено, что основным местом задержки натрия в поврежденной почке является дистальный отдел нефрона — собирательные трубочки. Именно в этих отделах конечная концентрация натрия в моче была снижена в 3 раза по сравнению с контралатеральной почкой [5]. Механизм повышенной реабсорбции натрия в дистальных канальцах при НС не до конца изучен, но считают, что он связан с изменением регуляции основных натриевых каналов и транспортеров, локализованных в собирательных трубоч- ПРОСВЕТ КАНАЛЬЦА Эпителиальный натриевый канал - ENaC 3Na+ ТУБУЛЯРНАЯ КЛЕТКА ПЕРИТУБУЛЯРНЫЕ КАПИЛЛЯРЫ Na, К-АТФаза 2К+ Рис. 2. Механизмы первичной задержки натрия при НС ках (рис. 2). В частности, выявлена ассоциация повышенной задержки натрия в собирательных трубочках со стимуляцией синтеза базолатеральной №,К-АТФазы и активацией нагруженных белком специфических субъединиц эпителиальных натриевых каналов (ENaC), вызывающих резистентность к действию предсердного натрийуретического пептида (ANP) [4, 6, 7]. В активации ENaC обсуждается роль плазмина, образующегося непосредственно в просвете дистального канальца из плазминогена под влиянием урокиназы, локализованной в эпителии собирательных трубочек [8]. Первичная задержка натрия в проксимальном отделе не-фрона связана с активацией основного апикального канальцевого транспортера—NHE3 (см. рис. 2). Обсуждается связь повышенной проксимальной реабсорбции натрия с высокой активностью внутрипочечной РААС [4]. Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что стимуляция NHE3 может происходить прямо под влиянием альбумина, который в избытке попадает в мочевое простран- Таблица 1 характеристика двух механизмов задержки натрия и формирования отеков при НС Механизм Основные признаки Гиповоле- Повышение в крови уровня вазоактивных гормомический нов (ренин, ангиотензин, альдостерон, катехолаunderfill мины, вазопрессин), задержка натрия на разных уровнях проксимальных и дистальных канальцев, низкий уровень ANP, ФЭН < 1%, К+/К+ + Na+ мочи > 0,6 (60%), нормальный ответ (усиление натрийуреза) на вливание альбумина, BUN/креатинин сыворотки > 10:1 Гиперволе- Первично почечная задержка натрия в дисмический тальном отделе нефрона, главным образом оverfill в собирательных трубках, нормальный или низкий уровень в крови вазоактивных гормонов, резистентность ANP, ФЭН > 1%, отсутствие ответа на вливание альбумина в виде усиления натрийуреза П р и м е ч а н и е. ФЭН — фракционная экскреция натрия, рассчитываемая по формуле: ФЭН% = (натрий мочи • креатинин крови) • 100/(натрий сыворотки • креатинин мочи). К+/(К+ + Na+) мочи — индекс активации РААС, рассчитываемый как отношение концентрации К+ к сумме К+ и Na+ в моче. BUN — азот мочевины. ство через поврежденный фильтрационный барьер у больных НС. С одной стороны, альбумин оказывает токсическое действие на канальцы, способствуя развитию тубулоинтерстициального фиброза и прогрессированию болезни почек, с другой, через стимуляцию проксимального транспортера NHE3 обусловливает задержку натрия и воды, лежащей в основе НС [3]. При большинстве других, кроме НС, состояниях, сопровождающихся задержкой натрия, отмечается высокое давление крови без развития отеков и водянки полостей. Это связано с тем, что в формировании отеков при НС имеет значение сочетание аномальной задержки натрия с повышением транскапиллярной проницаемости. У больных с НС наблюдается генерализованное повышение проницаемости капилляров, обусловливающее фильтрацию жидкости из внутрисосудистого пространства в интерстициальную ткань, причем фильтрационная способность капилляров у больных с НС повышена в 2 раза. Асимметричное расширение экстрацеллюлярного интерстициального объема при НС объясняют в большей степени изменением внутренних свойств эндотелиального капиллярного барьера, его гидравлической проводимости и проницаемости для белков, чем дисбалансом сил Старлинга [4, 6]. Оба механизма задержки натрия и формирования отеков — гиповолемический и нормо-гиперволемический — могут наблюдаться у больных с НС в зависимости от стадии его развития, степени гипопротеинемии, абсолютного коллоидно-онкотического давления плазмы крови и в конечном итоге от состояния гомеостатических реакций поддержания объема крови на максимально приближенном к нормальному уровне. Так, у детей с идиопатическим НС (главным образом при болезни минимальных изменений), с нередко быстрым нарастанием протеинурии и отечного синдрома внутрисосуди-стый объем в этой острой стадии обычно низкий (гиповоле-мия), но в более поздней стадии гиповолемия бывает менее выражена. Напротив, у пациентов с хронической формой НС (обычно у взрослых больных с мембранозной нефропатией, фокальным сегментарным гломерулосклерозом и некоторыми другими формами ГН) происходят постоянная задержка натрия и развитие отеков по механизму гиперволемии (оуєгШІ). Сравнительная характеристика различных вариантов задержки натрия при НС суммирована в табл. 1. Клинические признаки гипо- и гиперволемических вариантов НС следующие. Гиповолемический (underfill) вариант НС: — тахикардия; отсутствие артериальной гипертонии (АГ); симптомы ортостатической гипотонии; олигурия; возможны абдоминальные боли и водная диарея, признаки дегидратации; — скорость клубочковой фильтрации (СКФ) выше 50— 75% нормы; — уровень альбумина в сыворотке менее 20 г/л (часто менее 10 г/л); — ОЦК снижен; основная опасность назначения диуретиков — усугубление дефицита ОЦК и развития НК (!); — терапия диуретиками — только после восполнения ОЦК. Гиперволемический (оуєгШІ) вариант НС: — отсутствие клинических признаков гиповолемии; — уровень альбумина в сыворотке более 20 г/л; — возможность АГ; — ОЦК увеличен или сохраняется в норме — терапия — 70 — Нефротический криз у больных с нефротическим синдромом диуретиками без восполнения русла (в том числе из-за опасности перегрузки объемом и риска отека легких). На разных этапах течения НС и развития гиповолемии наблюдаются изменения почечного кровотока и СКФ, характеризующиеся разной степенью их увеличения [4]. Это объясняют компенсаторной дилатацией афферентных артериол, направленной на поддержание клубочковой фильтрации в условиях ослабления у больных с гипоальбуминемией онкотического градиента и нарушения проницаемости клубочков. В дебюте формирования НС (или в самом начале обострения НС) увеличение СКФ может составлять 50—75% от нормы. На более поздних стадиях НС, при длительном, хроническом его течении, увеличение СКФ менее выражено или сохраняется в пределах нормы. При развитии гиповолемического криза происходит нарушение компенсаторных механизмов поддержания клубочковой фильтрации, нередко наблюдаются олигоанурия и снижение СКФ. фР развития НК ФР развития НК четко не определены; кроме того, трудно однозначно выделить почечные заболевания, при которых он развивается чаще. Тем не менее можно обозначить ряд ситуаций, провоцирующих выраженную гиповолемию у пациентов с НС: • быстрое формирование НС (в среднем в течение 72 ч) с резким падением онкотического давления плазмы до 8—10 мм рт. ст. (чаще у больных с болезнью минимальных изменений и нефротической стадией амилоидоза); • дестабилизация хронического НС в фазу рецидива (при присоединении инфекций — пневмонии, инфицировании кожных покровов, кишечной инфекции и др.); • потеря жидкости и натрия (неадекватная мочегонная терапия, диарея, обильная рвота). Наиболее часто развитие НК провоцирует неадекватная терапия мочегонными средствами. Хорошо известно, что при НС значительно снижается эффективность петлевых диуретиков, в частности фуросемида, и именно отсутствие заметного прироста диуреза в ответ на парентеральное введение его первой большой дозы заставляет клинициста применять фуросемид повторно. Универсальный молекулярный механизм формирования резистентности к диуретикам — снижение чувствительности эпителиоцитов почечных канальцев к натрийуретическим пептидам — предсердному, мозговому, а также их паракрин-ным аналогам (урогуанилин) вследствие постепенного истощения экспрессии в канальцах цГМФ — вторичного мессенджера этих гормонов [9, 10]. Помимо формирования резистентности к диуретикам, фармакокинетика фуросемида у больных с НС зависит от его распределения в плазме крови, обусловленного значительным снижением концентрации в плазме альбумина — основного транспортера фуросемида к клеткам восходящего сегмента петли Генле, замедленным всасыванием препарата в кишечнике при приеме внутрь отечными больными, а также связыванием диуретика с избытком канальцевого внутрипрос-ветного альбумина, снижением почечного кровотока у больных с почечной недостаточностью. Поэтому диуретический эффект фуросемида при НС отличается неравномерностью: его неэффективное введение может сменяться периодом форсированного диуреза (особенно, если вслед за первой дозой фуросемида были введены еще несколько), именно в этот период опасность развития НК максимальна. Клинические проявления нефротического (гиповолемического) криза К клиническим проявлениям НК относятся следующие: • Мигрирующие рожеподобные эритемы на коже (дифференциальный диагноз с рожей, острым флебитом поверхностных вен). • Абдоминалгии, которые не имеют строгой локализации (дифференциальный диагноз с бактериальным перитонитом, тромбозом мезентериальных сосудов, ветвей нижней полой вены, очаговыми абдоминальными нагноениями). • Анорексия, тошнота, рвота, диарея, лихорадка. • Резкое увеличение гематокрита. • Гиповолемический шок: — прогрессирующая артериальная гипотония, тахикардия, коллапс, адинамия, ацидоз, олигурия; — возможно сочетание с диссеминированным внутрисо-судистым свертыванием крови. Формирование одного из наиболее характерных признаков НК — мигрирующей болезненной кожной эритемы, а также болей в животе — обусловлено локальной продукцией кининов, что подтверждается обнаружением повышенного содержания калликреина и брадикинина в отечной жидкости, особенно полученной из эритематозных участков кожи, а также из экссудата, локализующегося в серозных полостях. Помимо этого, наблюдается низкая активность ферментов, разрушающих кинины, что способствует их длительной циркуляции. Кожная эритема при НК локализуется на передней брюшной стенке, бедрах, имеет склонность к миграции, в отличие отрожистой эритемы, чаще располагающейся на нижних конечностях. Артериальная гипотония, возникающая или нарастающая при НК, обусловлена как вазодилатирую-щим действием кининов, так и гиповолемией, связанной со снижением онкотического давления. Артериальная гипотония приводит к снижению перфузии почечной ткани, в связи с чем при НК наблюдают снижение СКФ, которое нередко сопровождается олигоанурией. Комплекс клинических и лабораторных показателей (в том числе АД, частоты сердечных сокращений, уровня гемоглобина, гематокрита, уровня протеинурии, альбумина сыворотки, натрия сыворотки, осмолярности мочи и крови) и, как показали исследования, таких информативных индексов, как ФЭН (часто ниже 0,2%), индекс активации РААС (более 60%), BUN/креатинин сыворотки (> 10:1) позволяют дифференцировать состояние гипо- или гиперволемии у больных НС и в зависимости от этого определять тактику их ведения [11, 12]. Это демонстрирует одно из недавних наших клинических наблюдений (рис. 3). У молодого человека 22 лет с идиопатическим НС (морфологически — минимальные изменения) за время болезни (2006—2011 гг.) отмечено четыре обострения нефрита (после ОРВИ и/или резкой отмены преднизолона, приема алкоголя), протекавших стереотипно. Быстро формировался крайне выраженный НС с олигурией, быстрым нарастанием отеков (периферических и полостных — гидроторакс, асцит), большой протеинурией (до 9,9—31 г/сут), резким (критическим) снижением уровня общего белка (39—36 г/л) и альбумина сыворотки крови (16—8,4 г/л), гиперхолестеринемией при высокой СКФ, высоком гематокрите, нормальном АД (120—100/70—60 мм рт. ст.). НС развивался по гиповолеми-ческому типу, о чем свидетельствовали, кроме особенностей клинической картины (выраженность гипоальбуминемии, повышение СКФ, отсутствие АГ, высокий гематокрит), резко положительные индексы гиповолемии: чрезвычайно низкая ФЭН (0,01—0,009%), высокий индекс активации РААС (96,3—97,1%), которые рассматривают как ФР развития нефротического (гиповолемического) криза. Развитие НК наблюдалось у больного дважды (в 2007 и 2009 гг.) при нарастании НС, проявляясь повышением температуры тела до 38oC, появлением болезненной разлитой эритемы в области бедер (в отсутствие симптомов тромбофлебита и рожистого воспаления), вздутием и болями в животе. Дальнейшее прогрессирование в сторону неуправляемой гипотонии и коллапса удавалось предотвратить оба раза введением с целью восполнения ОЦК растворов декстрана, бессолевого 10% альбумина, повторными введениями свежезамороженной плазмы, увеличением дозы низкомолекулярных гепаринов для профилактики тромботических осложнений. Одновременно проводилась патогенетическая терапия (высокие дозы преднизолона). После 6—7 дней лечения наблюдался быстрый положительный ответ — увеличивался диурез, умень- 71 Л. В. Козловская и соавт. Больной К., 22 лет, ХГН нефротического типа (морфологически МИ, биопсия от 06.04.11) 2006 2007 2009 2011 Отеки, анасарка ОРВИ I 14^ §"7нк * *"Тнк Протеинурия, г/сут 9,9 —► 0,19 §17,6—► 0,33 5 31 -► 0,68 19 —► 1,2 Общий белок, г/л 39 53 s" 36 66 33 66 38 60 Альбумин, г/л 29 £ 8,4 43 11 42 16 40 BUN, ммоль/л 11 14 8,5 14,4 Креатинин, мг/дл 1,4 0,77 0,68 1,08 СКФ, мл/мин 254 172 247 151 Hct, % 49 57 56 54 50 ФЭН, % 0,01 1,61 0,87 0,009 0,2 1,0 Индекс РААС, % Б 97 10 35 96 48 28 Лечение П370_ -50 30- 60- -30J -20- 60- 20—I Реополиглюкин Реополиглюкин Альбумин Альбумин 10% ..-60-60 40 і_ HES 1 л СЗП 3,5 л Рис. 3. Клиническое наблюдение гиповолемического НС с повторными НК. шалась протеинурия, повышались уровни белковых фракций крови, отмечалась нормализация индексов гиповолемии), в последующем наблюдалось полное купирование НС. Мы проанализировали частоту развития НК у больных с НС, наблюдавшихся в клинике нефрологии им. Е. М. Тареева Первого МГМУ им. И. М. Сеченова за разные периоды времени. Среди 1000 пациентов за период с 1967 по 1984 г. НК был диагностирован у 62 (6,2%), т. е. в среднем 3—4 за год [12]. В основном преобладали пациенты с хроническим ГН и волчаночным нефритом; амилоидоз как причина НК констатирован у 6 больных. Гиповолемический шок и коллапс развились у 4 больных, из них 3 умерли. В настоящее время, несмотря на расширение наших знаний о механизмах развития НС, получение новых средств патогенетической и диуретической терапии, НК по-прежнему остается реальностью в практической деятельности нефролога и серьезным осложнением НС. Так, среди 1068 больных, наблюдавшихся в нефрологическом отделении клиники им. Е. М. Тареева с 2008 по 2010 г., НК развился у 11 больных (в среднем тоже 3—4 в год). Одна пациентка умерла от гипо-волемического шока (наблюдались выраженная гипоальбу-минемия, кожная эритема, боли в животе, прогрессирующая артериальная гипотония, коллапс, ацидоз, олигурия), который сочетался с синдромом ДВС. Лечение НК • Основу лечения НК составляет восполнение объема системного сосудистого русла — инфузии декстранов, бессолевого альбумина, (5% или 20% раствора медленно в течение 1—4 ч без разбавления или разбавленного в физиологическом растворе или 5% растворе глюкозы для увеличения объема инфузии), плазмы крови. • При тенденции к артериальной гипотонии допустимо досаливание пищи, парентеральное введение солевых растворов. • Внутривенное введение глюкокортикостероидов до 1 г/сут в течение 2—3 дней не показано при тромботических осложениях НС. • Введение гепарина (как ингибитора калликреина) в сочетании с антикининовыми препаратами внутрь (продектин, пирикарбат до 2 г/сут). • На область эритемы — компрессы с гепариновой и бу-тадионовой мазью на 6 ч 2 раза в сутки. • Бинтование конечностей и их приподнятое положение в постели. Эффективный подход к коррекции ОЦК при НК — трансфузия плазмы крови. Целесообразность внутривенного введения больших объемов солевого раствора альбумина для повышения его концентрации и улучшения ответа на мочегонные средства подвергается в настоящее время сомнению. Это связано с быстрым переходом инфузируе-мого альбумина в интерстициальную ткань и потерей с мочой, а также в связи с тем, что дополнительная нагрузка натрием при инфузии солевого раствора альбумина несопоставимо больше, чем его выведение с мочой. Поэтому вливания альбумина (желательно бессолевого) показано в основном только больным с резкой гиповолемией и артериальной гипотонией (НК), когда необходимо быстро повысить ОЦК и АД для предотвращения осложнений, хотя этот подход менее эффективен, чем ин-фузии плазмы [13, 14]. Нейтрализация эффектов кинина при лечении НК имеет дополнительное значение. Селективные антикининовые препараты не разработаны. Свойствами подавлять активность калликреин-кининовой системы, преимущественно брадики-нина, обладают продектин (пармидин), пирикарбат. Препараты этой группы уменьшают проницаемость сосудистой стенки, препятствуют агрегации тромбоцитов, уменьшают отек эндотелиальных клеток, обладают противовоспалительной активностью, оказывают умеренное антигиперлипидемическое действие. Пармидин или пирикарбат назначают внутрь в дозе 0,25—0,75 г 3—4 раза в день (до 2 г/сут). Больные с НК характеризуются очень высоким риском венозных тромбозов и эмболий, в связи с чем показаны гепари-ны (у больных с НС преимущества имеют низкомолекулярные гепарины), вливания свежезамороженной плазмы (СЗП). В целом эффективность лечения НК во многом определяется своевременностью его распознавания. Особую актуальность приобретает выделение среди больных НС групп риска развития гиповолемического криза с целью проведения у них мероприятий по предупреждению данного осложнения. В частности, необходимы четкое определение показаний к диуретической терапии и оптимизация ее проведения. Диуретическую терапию у больных с гиповолемическим НС применяют при выраженных отеках, особенно полостных, затрудняющих работу органов (гидроторакс, гидроперикард и др.), при этом обязательным является восполнение вну-трисосудистого объема. Однако именно гиповолемический НС — одна из наиболее трудных ситуаций для подбора дозы петлевых диуретиков. В свете современных представлений о механизмах задержки натрия и воды при НС при лечении резистентного к действию петлевых диуретиков (в частности, фуросемиду) НС большое значение придают ингибированию дистальной реабсорбции натрия с помощью амилори-да [3]. Эффективным подходом оптимизации диуретической терапии при НС является комбинация фуросемида с конкурентным антагонистом альдостерона — спиронолактоном (верошпироном). У больных с гиповолемическим вариантом НС снижение ОЦК с сопутствующим увеличением уровня вазоактивных гормонов может обусловить развитие гиперре-нинемического гиперальдостеронизма. Этот феномен вносит свой вклад в увеличение задержки натрия с одновременным усилением экскреции калия, а также в формирование резистентности к петлевым диуретикам. Назначение верошпиро-на нивелирует последствия гиперальдостеронизма, способствует увеличению эффекта петлевых диуретиков и предупреждает развитие резистентности к ним. — 72 — Терапевтический архив, 2012, № 6, С. 73—76 Дальнейшее изучение патогенеза НК, в том числе расшифровка механизмов волюморегуляции и поддержания водно-солевого гомеостаза, остается одной из актуальных задач современной нефрологии, имеющей не только научное, но и практическое значение. Особый интерес приобретает создание препаратов, селективно уменьшающих проницаемость базальной мембраны клубочков для альбумина, а также новых групп безопасных и эффективных диуретиков.

About the authors

L V Kozlovskaya

I.M. Sechenov Moscow State Medical University

Email: irbo.mma@mail.ru
Chair of therapy and occupational diseases

I N Bobkova

Research Institute of Uronephrology and Human Reproductive Health, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Nephrology Department

N V Chebotareva

Research Institute of Uronephrology and Human Reproductive Health, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: natasha_tcheb@mail.ru
Nephrology Department

V V Fomin

I.M. Sechenov Moscow State Medical University

Email: fomin_vic@mail.ru
Chair of therapy and occupational diseases

S V Roschupkina

E.M. Tareev clinic of I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

References

Supplementary files