New markers of cardio-renal links in chronic kidney disease


Cite item

Full Text

Abstract

AIM: To study the clinical significance of determining the serum concentration of phosphorus and calcium metabolism regulators - the morphogenetic proteins FGF-23 and Klotho in patients with different stages of chronic kidney disease (CKD)/MATERIAL AND METHODS: The serum levels of FGF-23 (a human FGF-23 ELISA kit with full-length anti-FGF-23 monoclonal antibodies) and Klotho (a human alpha-K1 ELISA with anti-Klotno antibodies) were investigated in 70 patients with Stages I-VD CKD (41 patients with chronic glomerulonephritis, including 10 with nephritis in systemic diseases, 22 with tubulointerstitial nephritis, and 7 with hypertensive nephroslerosis). The morphogenetic proteins were studied by the specialists of the LiTECH diagnostic laboratory according to the standard protocol/RESULTS: As CKD progressed from Stage I to VD, there were increased FGF-23 concentrations and decreased Klotho levels in the examinees' serum. The highest FGF-23 level and low Klotho concentration were noted in the group of patients on regular hemodialysis treatment (Stage VD). There was a strong inverse correlation between Klotho levels and proteinuria, C-reactive protein, and protein-energy insufficiency, which suggests that these factors influence the serum level of Klotho. The serum levels of FGF-23 and intact parathyroid hormone correlated with these values to a lesser degree. Analysis of the content of the morphogenetic proteins in patients with anemia versus those with CKD of the same stages and target hemoglobin values revealed low Klotho concentrations and high FGF-23 levels (r=0.602; p<0.01 and r=-0.450; p<0.01, respectively). Forty-nine hypertensive patients showed a direct strong relationship between elevated serum FGF-23 levels and an inverse strong one between the reduced serum Klotho levels and the increased posterior left ventricular wall (r=0.552; p<0.01 and r=-0,587; p<0.01, respectively). The same strong association was found between the higher serum level of FGF-23 (r=0.492; p<0.01) and the concentration of Klotho (r=-0.537; p<0.01) and peripheral vascular resistance index (as evidenced by Doppler ultrasound study)/CONCLUSION: Along with the active participation of the morphogenetic proteins (FGF-23 and Klotho) in mineral metabolism and its disturbances in CKD, their role is apparent in the development of cardiovascular events (in particular, through the involvement in the processes of vascular calcification and cardiac remodeling), anemia (through the possible effect on iron metabolism, enhanced ischemia of renal interstitial tissue with impaired Klotho production), and protein-energy insufficiency (through the participation in the processes of inflammation, oxidative stress, and protein synthesis).

Full Text

Новые маркеры кардиоренальных взаимосвязей при хронической болезни почек. - Резюме. Цель исследования. Изучить клиническое значение определения в сыворотке крови концентрации регуляторов фосфорно-кальциевого обмена - морфогенетических белков FGF-23 и Klotho у больных с разными стадиями хронической болезни почек (ХБП). Материалы и методы. У 70 больных ХБП I-VD стадии (41 с хроническим гломерулонефритом, в том числе 10 с нефритом при системных заболеваниях, 22 - с тубулоинтерстициальным нефритом и 7 - с гипертензивным нефросклерозом) изучен уровень FGF-23 (Human FGF-23 ELISA kit с использованием моноклональных антител к полной молекуле FGF-23) и Klotho (Human alpha-Kl ELISA с использованием анти-Klotho-антител) в сыворотке крови. Исследование морфогенетических белков проведено по стандартному протоколу специалистами диагностической лаборатории ЛиТЕХ. Результаты. У обследованных больных по мере прогрессирования ХБП от I к VD стадии в сыворотке крови увеличивалась концентрация FGF-23 и снижалась концентрация Klotho. Наиболее высокий уровень FGF-23 и низкий Klotho отмечен в группе больных, получавших лечение регулярным гемодиализом (стадия VD). Между уровнем Klotho и протеинурией, уровнем С-реактивного белка, белково-энергетической недостаточностью выявлена сильная обратная корреляция, что свидетельствует о влиянии этих факторов на уровень Klotho в сыворотке крови. Уровень FGF-23 и интактного паратгормона в сыворотке крови коррелировал с данными показателями в меньшей степени. При анализе содержания морфогенетических белков у больных с анемией по сравнению с больными ХБП тех же стадий с целевым уровнем гемоглобина выявлены более низкие концентрации Klotho и более высокие FGF-23 (r=0,602; p<0,01 и r=-0,450; p<0,01 соответственно). У 49 больных артериальной гипертонией определена прямая сильная связь между повышением уровня FGF-23 и обратная сильная связь между снижением уровня Klotho в сыворотке крови и увеличением толщины задней стенки левого желудочка (r=0,552; p<0,01 и r=-0,587; p<0,01 соответственно). Такая же сильная связь обнаружена между повышенным уровнем в сыворотке крови FGF-23 (r=0,492; p<0,01) и концентрацией Klotho (r=-0,537; p<0,01) и индексом периферического сосудистого сопротивления (по данным ультразвуковой допплерографии). Заключение. Наряду с активным участием морфогенетических белков (FGF-23 и Klotho) в минеральном обмене и его нарушениях при ХБП очевидна их роль в развитии сердечно-сосудистых осложнений (в частности, через участие в процессах кальцификации сосудов и ремоделирования сердца), анемии (посредством возможного влияния на метаболизм железа, усиление ишемии интерстициальной ткани почек с нарушением выработки Klotho), белково-энергетической недостаточности (через участие в процессах воспаления, оксидантного стресса и синтеза белка).
×

References

  1. Sarnak M.J. Cardiovascular complications in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2003; 41: 11-17.
  2. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evalution, prevention, and treatment of chronic kidney disease-mineral and bone disorder (CKD-MBD). Kidney Int 2009; 76 (Suppl.113): S1-S130.
  3. Национальные рекомендации по минеральным и костным нарушениям при хронической болезни почек. Российское диализное общество (май 2010). Нефрол и диал 2011; 1: 33-51.
  4. Budoff M.J, Rader M.P. Reilly et al Relationship of Estimated GFR and Coronary Artery Calcification in the (CRIC) Chronic Renal Insufficiency Cohort Study. Am J Kidney Dis 2011; 58: 519-526.
  5. Coresh J., Astor B.C., Greene T. et al. Prevalence of chronic kidney disease and decreased kidney function in the adult US population: Third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Kidney Dis 2003; 41: 1-12.
  6. Coresh J., Selvin E., Stevens L.A. et al. Prevalence of chronic kidney disease in the United States. JAMA 2007; 298: 2038-2047.
  7. Damsgaard E.M., Mogensen C.E. Microalbuminuria in elderly hyperglycaemic patients and controls. Diabet Med 1986; 3: 430-435.
  8. Menon V., Shlipak M.G., Wang X. et al. Cystatin C as a risk factor for outcomes in chronic kidney disease. Ann Intern Med 2007; 147: 19-27.
  9. Hu M.C., Shi M., Zhang J. et al. Klotho deficiency causes vascular calcification in chronic kidney disease. Am J Soc Nephrol 2011; 22 (1): 124-136.
  10. Gutierrez O., Isakova T., Rhee E. et al. Fibroblast growth factor-23 mitigates hyperphosphatemia but accentuates calcitriol deficiency in chronic kidney disease. Am J Soc Nephrol 2005; 16: 2205-2215.
  11. Chung-Yi C., Makoto K., Mohammed S. Razzaque Molecular Regulation of Phosphate Metabolism by Fibroblast Growth Factor-23 - Klotho System: Adv Chronic Kidney Dis 2011; 18: 91-97.
  12. Hu P., Xuan Q., Hu B. et al. Fibroblast Growth Factor-23 Helps Explain the Biphasic Cardiovascular Effects of Vitamin D in Chronic Kidney Disease. Biol J Sci 2012; 8 (5): 663-671.
  13. Mirza M.A., Larsson A., Lind L. et al. Circulating fibroblast growth factor-23 is associated with vascular dysfunction in the community. Atherosclerosis 2009; 205: 385-390.
  14. Maltese G., Karalliedde J. The Putative Role of the Antiageing Protein Klotho in Cardiovascular and Renal Disease. Int J Hypertens 2012; 757: 469.
  15. Kuroo M. Klotho in chronic kidney disease - What's new? Nephrol Dialys Transplant 2009; 24 (6): 1705-1708.
  16. Semba R.D., Cappola A.R., Sun K. et al. Plasma klotho and cardiovascular disease in adults. Am J Geriatr Soc 2011; 59 (9): 1596-1601.
  17. Gutiérrez O. M., Januzzi J.L., Isakova T. et al. Fibroblast Growth Factor-23 and Left Ventricular Hypertrophy in Chronic Kidney Disease. Circulation 2009; 119 (19): 2545-2552.
  18. Cavalli L., Mazzotta C., Brandi M.L. Phosphatonins: physiological role and pathological changes. Clin Cases Miner Bone Metab 2012; 9 (1): 9-12.
  19. Rodriguez-Benot A., Martin-Malo A., Alvarez-Lara M. et al. Mild hyperphosphatemia and mortality in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2005; 46: 68-77.
  20. Gutiérrez O.M., Mannstadt M., Isakova T. et al. Fibroblast growth factor 23 and mortality among patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2008; 359: 584-592.
  21. Шутов Е.В. Значение фактора роста фибробластов-23 у больных хронической болезнью почек (обзор современных исследований). Леч врач 2012; 8: 12-18.
  22. Hruska K.A., Mathew S., Lund R. Hyperphosphatemia of Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2008; 74 (2): 148-157.
  23. Ramon I. FGF-23 and its role in phosphate homeostasis. Eur J Endocrin 2010; 62 (I): 1-10.
  24. Levin A. Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic kidney disease prior to dialysis. Semin Dial 2003; 16 (2): 101-105.
  25. Levin A., Singer A.J., Thompson C.R. et al. Prevalent left ventricular hypertrophy in the predialysis population: identifying opportunities for intervention. Am J Kidney Dis 1996; 27: 347-354.
  26. Middleton R.J., Parfrey P.S., Foley R.N. Left ventricular hypertrophy in the renal patient. Am J Soc Nephrol 2001; 12: 1079-1084.
  27. Faul C., Amaral A.P., Oskouei B. et al. FGF23 induces left ventricular hypertrophy. Clin J Invest 2011; 121: 4393-4408.
  28. Haruna Y., Kashihara N., Satoh M. et al. Amelioration of progressive renal injury by genetic manipulation of Klotho gene. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104: 2331-2336.
  29. Mitani H., Ishizaka N., Aizawa T. et al. In vivo klotho gene transfer ameliorates angiotensin II-induced renal damage. Hypertension 2002; 39: 838-843.
  30. Wang Y., Sun Z. Klotho Gene Delivery Prevents the Progression of Spontaneous Hypertension and Renal Damage. Hypertension 2009; 54: 810-817.
  31. Donate-Correa J., Mora-Fernández C., Martínez-Sanz R. et al. Expression of FGF23/KLOTHO system in human vascular tissue. Int J Cardiol 2011; [Epub ahead of print].
  32. Milovanova L.Yu., Milovanov Yu.S., Kozlovskaya L.V. The place of paricalcitol in nephroprotrctive strategy of predialysis chronic kidney disease due to systemic diseases. Arh Evromed 2011; 3: 69-78.
  33. Tripepi G., Mallamaci F., Zoccali C. Inflammation markers, adhesion molecules, and all-cause and cardiovascular mortality in patients with ESRD: searching for the best risk marker by multivariate modeling. Am J Soc Nephrol 2005; 16: S83- S88.
  34. Добронравов В.А. Современный взгляд на патофизиологию вторичного гиперпаратиреоза: роль фактора роста фибробластов 23 и Klotho. Нефрология 2011; 4: 11-20.
  35. Borst M.H., Vervloet M.G. Cross Talk Between the Renin-Angiotensin-Aldosterone System and Vitamin D-FGF-23-klotho in Chronic Kidney Disease. Am J Soc Nephrol 2011; 22 (9): 1603-1609.
  36. Milovanova L., Milovanov Y., Plotnikova A. Phosphorus and Calcium Metabolism Disorders Assosiated with Chronic Kidney Disease Stage III-IV (Systematic Rewiew and Meta-Analysis). Chronic Kidney Disease and renal Transplantation. Ed. by Manisha Sahay. INTECH 2012; 95-118.
  37. Милованова Л.Ю., Милованов Ю.С., Плотникова А.А., Добросмыслов И.А. Эктопическая минерализация при хронической болезни почек - механизмы, патогенез, современные возможности профилактики и лечения. Современ мед наука 2012; 1: 16-33.
  38. Милованова Л.Ю., Козловская Л.В., Милованов Ю.С. и др. Механизмы нарушения фосфорно-кальциевого гомеостаза в развитии сердечно-сосудистых осложнений у больных хронической болезнью почек. Роль фактора роста фибробластов-23 (FGF-23) и klotho. Тер арх 2010; 6: 66-72.
  39. Милованова Л.Ю., Милованов Ю.С., Козловская Л.В., Мухин Н.А. Сывороточные показатели морфогенетических белков - фактора роста фибробластов-23(FGF-23) и клото (Klotho) при ХБП: клиническое значение. Клин нефрол 2013; 2: 45-50.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2013 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
 

Address of the Editorial Office:

  • Novij Zykovskij proezd, 3, 40, Moscow, 125167

Correspondence address:

  • Alabyan Street, 13/1, Moscow, 127055, Russian Federation

Managing Editor:

  • Tel.: +7 (926) 905-41-26
  • E-mail: e.gorbacheva@ter-arkhiv.ru

 

 © 2018-2021 "Consilium Medicum" Publishing house


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies