Changes in the serum concentrations of adhesion molecules and vascular endothelial growth factor in active ankylosing spondylitis patients taking amtolmetin guacil: Results of a 56-week prospective ореn-label controlled observational study

Full Text

АД — артериальное давление АМГ — амтолметина гуацил АС — анкилозирующий спондилит ГК — глюкокортикоиды НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты НЯ — нежелательные явления СРБ — С-реактивный белок ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания ФР — факторы риска sICAM-1 — растворимая молекула межклеточной адгезии 1-го типа sVCAM-1 — растворимая молекула сосудистой адгезии 1-го типа VEGF-A — фактор роста эндотелия сосудов Анкилозирующий спондилит (АС) представляет собой заболевание, ассоциирующееся как со снижением качества жизни из-за поражения опорно-двигательного аппарата, так и с уменьшением ее продолжительности в основном из-за сердечно-сосудистых причин [1, 2]. Число препаратов, используемых для лечения больных АС, невелико. В настоящее время в лечении АС применяются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и при их неэффективности антагонисты фактора некроза опухоли α или ингибиторы интерлейкина 17А [2—5]. В соответствии с рекомендациями ASAS/EULAR синтетические базисные препараты и глюкокортикоиды (ГК) применяются только для лечения периферической формы АС и играют незначительную роль в лечении аксиальной формы АС [2—5]. С учетом указанных причин существует острая необходимость в разработке новых терапевтических стратегий для пациентов с активным А.С. Вместе с тем трудности лечения больных АС обусловлены не только малой численностью эффективных препаратов, но и сложностями в обеспечении безопасности лечения. Безопасность лечения непросто обеспечить в первую очередь из-за хронического, непрерывно рецидивирующего характера течения заболевания, что обусловливает необходимость длительного (годами) лечения [2—8]. Ни одно из существующих лекарственных средств не продемонстрировало способность вызывать безлекарственную ремиссию [2—5]. Это приводит к разработке и появлению на фармацевтическом рынке новых препаратов, обладающих повышенным профилем безопасности. Так, амтолметина гуацил — АМГ (найзилат, фирмы «Др. Реддис») показал наличие одновременной противовоспалительной и гастропротективной активности, обусловленной стимуляцией препаратом синтеза оксида азота (NO) слизистой оболочкой желудка, известного как важнейшее звено локальной гастропротекции [9]. Собственная гастропротективная активность АМГ является важной составляющей обеспечения безопасности лечения пациентов с АС [9]. Если желудочно-кишечная безопасность АМГ изучена в большом числе работ, то влияние АМГ на сосудистую стенку, функцию эндотелия и сердечно-сосудистую безопасность нуждается в дополнительном изучении [9—11]. Ранее в научной программе КОРОНА мы впервые продемонстрировали достаточную клиническую безопасность АМГ и его нейтральность в отношении вазорегулирующей функции эндотелия [10, 11]. Цель настоящей работы — изучение изменения концен-траций молекул адгезии и факторов роста эндотелия при 30-дневном применении АМГ у пациентов с активным АС, не ответивших на лечение НПВП в течение года. Материалы и методы Основу статьи составили результаты двух последовательно выполненных научных программ — ПРОГРЕСС и ГИАЦИНТ. Научная программа ГИАЦИНТ (изменение концентрации молекул адГезии, фактора роста эндотелия в сыворотке крови при прИменении Амтолметина гуаЦила у пацИентов с активным аНкилозирующим спондилиТом — 56-недельное проспективное открытое контролируемое наблюдение) зарегистрирована в ЕГИСУ 17.02.2016, регистрационный номер: АААА-А16−116021760052−9 и явилась продолжением научной программы ПРОГРЕСС (ПРОГрамма монитоРинга активности и функционального статуса пациЕнтов со Спондилоартритами в Саратовской области — проспективное когортное одноцентровое исследование, регистрационный номер 01201376830), пациенты которого согласились участвовать в исследовании ГИАЦИНТ, в том числе предоставить ранее собранные биологические и информационные материалы. Обследованная популяция. Суммарно в исследование включили 30 человек. Основную группу составили 20 пациентов с активным АС, группу сравнения — 10 относительно здоровых добровольцев. Критерии включения в основную группу: возраст ≥18 лет; АС согласно модифицированным Нью-Йоркским критериям [12]; индекс BASDAI (the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) ≥4,0 [13]; возможность и желание пациента дать письменное информированное согласие на участие в исследовании и соблюдение требований программы; для женщин: невозможность деторождения (менопауза в течение года или хирургическая стерилизация) или желание и возможность использовать надежные методы контрацепции в течение времени наблюдения; для мужчин: хирургическая стерилизация (например, вазэктомия) или наличие желания и возможности применять надежные методы контрацепции в течение времени наблюдения; если пациент принимает ГК: доза (эквивалентная преднизолону) не должна превышать 10 мг/сут и должна быть стабильной в течение 2 нед или более, предшествовавших исходному визиту; если пациент принимает метотрексат, доза не должна превышать 25 мг/нед и должна быть стабильной в течение 4 нед и более, предшествовавших исходному визиту; если пациент принимает сульфасалазин, доза не должна превышать 3 г/сут и должна быть стабильной в течение 4 нед и более, предшествовавших исходному визиту; если пациент принимает анальгетики, доза должна быть стабильной в течение недели, предшествовавшей исходному визиту; если пациент принимает антигипертензивные препараты, доза должна быть стабильной в течение 4 нед и более, предшествовавших исходному визиту. Критерии исключения: беременность или кормление грудью; непереносимость препарата или появление побочных эффектов; лечение внутривенными, внутримышечными или интра/периартикулярными ГК за 4 нед и менее до исходного визита; язвы пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки или кишечника или желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе; артериальная гипертония; ишемическая болезнь сердца, стенокардия, инфаркт миокарда, инфаркт мозга или преходящие нарушения мозгового кровообращения, артериальные и венозные тромбозы в анамнезе; cердечная недостаточность (III—IV функциональный класс по классификации NYHA); большие хирургические вмешательства (например, на грудной и брюшной полостях) в период меньше 12 нед до исходного визита; наличие бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких или гиперреактивность бронхов; наличие любой другой тяжелой неконтролируемой патологии желудочно-кишечного тракта, печени, мочевыделительной, дыхательной, сердечно-сосудистой, нервной или эндокринной систем; наличие любой активной вирусной, бактериальной или грибковой инфекции на момент обследования, наличие интеркуррентных, клинически значимых инфекционных заболеваний в анамнезе, инфекций, потребовавших применения антибактериальной терапии менее чем за 4 нед до исходного визита; хронические инфекции, такие как вирусный гепатит B или C этиологии, ВИЧ-инфекция; первичный или вторичный иммунодефицит; любые другие состояния, несовместимые, по мнению исследователя, с участием в настоящей программе; пациенты с наличием в анамнезе острых психических заболеваний, которые могут повлиять на способность пациента понимать требования; фибромиалгия; алкогольная зависимость или употребление наркотических веществ в течение 12 мес, предшествовавших исследованию; вакцинация живыми вакцинами менее чем за 12 нед до исходного визита; наличие гиперчувствительности к любому компоненту исследуемого препарата; одно из следующих изменений лабораторных показателей на этапе скринингового обследования: гемоглобин <85 г/л, число тромбоцитов <125·109/л, глюкоза крови натощак ≥7 ммоль/л, креатинин сыворотки крови >140 мкмоль/л для женщин или 160 мкмоль/л для мужчин, повышение активности аспартатаминотрансферазы или аланинаминотрансферазы или щелочной фосфатазы или γ-глута-милтран-спептидазы более чем в 3 раза относительно верхней границы нормы; пациенты, находящиеся в уголовном преследовании. Структура исследования. Открытое, проспективное контролируемое наблюдение. В программу включены пациенты с активным АС, получавшие стандартное лечение АС в течение 52 нед, но не достигшие индекса BASDAI<4 (исходно — 52-я неделя), данные о которых собирали в рамках научной программы ПРОГРЕСС. На 52-й неделе (относительно вступления в программу ПРОГРЕСС) пациентам назначали АМГ в суточной дозе 1200 мг (по 600 мг 2 раза в сутки) внутрь строго натощак (за 30—60 мин до еды). Основные критерии оценки («первичные конечные точки») у пациентов определяли через 4 нед после назначения 1200 мг АМГ (56-я неделя). У лиц группы контроля (здоровые лица) исследовали сыворотку исходно и на 4-й неделе для определения концентрации молекул адгезии и факторов роста эндотелия. Состояние пациентов, эффективность лечения, концентрация маркеров адгезии (sICAM-1 — растворимая молекула межклеточной адгезии 1-го типа, sVCAM-1 — растворимая молекула сосудистой адгезии 1-го типа) и факторов роста (VEGF-A — фактор роста сосудистого эндотелия) суммарно оценивали в ходе 3 визитов (исходно, 52-я, 56-я неделя). Контроль безопасности терапии выполнен путем учета нежелательных явлений (НЯ), контроля состояния жизненно важных функций, физического обследования и лабораторного контроля (рис. 1). Рис. 1. Структура исследования: изменение концентрации молекул адгезии, фактора роста эндотелия в сыворотке крови при применении АМГ у пациентов с АС (ГИАЦИНТ) — 56-недельное проспективное открытое контролируемое наблюдение. * — индекс BASDAI ≥4; ** — 30-й день после назначения АМГ; контроль. Определение активности АС. Для определения активности АС рассчитывали индекс активности BASDAI (the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) [13], индекс активности ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) [14—16], изучали уровень С-реактивного белка (СРБ), определяемого высокочувствительным методом с применением реактивов фирмы «Diasis» (аппарат Hitachi). Для оценки функционального статуса определяли индекс BASFI (the Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) [17]. Концентрацию молекул адгезии и факторов роста определяли в сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментного анализа с применением реактивов ELISA. Статистическую обработку полученных данных выполняли с применением пакета статистических программ SPSS17 и GraphPadPrism и методов описательной статистики, корреляционного, дисперсионного и регрессионного анализа. Для сравнения показателей связанных групп применяли критерий Вилкоксона [18]. Проведение научных программ одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ В.О. Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России. Результаты Клинические и лабораторные характеристики больных АС и здоровых на момент вступления в исследование отражены в табл. 1 и свидетельствуют о сопоставимости больных АС и здоровых по традиционным факторам риска (ФР) развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Таблица 1. Характеристика участников научной программы ГИАЦИНТ на момент скринингового обследования Примечание. Данные представлены в виде абсолютного числа больных (%) или M±SD. АД — артериальное давление. В ходе программы установлена клиническая и лабораторная эффективность АМГ, в том числе у пациентов, длительно получавших НПВП, показано снижение как клинических, так и лабораторных показателей активности АС (табл. 2). Таблица 2. Показатели клинической и лабораторной активности АС (исходно, 52-я неделя, 56-я неделя) Примечание. * — исходно—52-я неделя; ** — исходно—56-я неделя. Продемонстрировано повышение концентрации молекул адгезии у пациентов с АС относительно их концентрации у здоровых лиц (как исходно, так и на фоне лечения НПВП). Показано, что лечение АМГ и связанное с ним снижение активности АС ассоциируется с уменьшением концентрации некоторых молекул адгезии в сыворотке крови, причем концентрация sICAM на фоне лечения становится сопоставимой с ее концентрацией у здоровых лиц (табл. 3). Исходный уровень VEGF-A не отличался от уровня у здоровых, тем не менее отмечено снижение его уровня на фоне лечения НПВП (см. табл. 3). Таблица 3. Концентрация молекул адгезии и факторов роста в сыворотке крови больных АС и здоровых лиц Примечание. * — для различий больных АС со здоровыми; ** — для различий итогового и исходного показателя; *** — для различий показателя на 52-й и 56-й неделях. Путем выполнения корреляционного анализа показано наличие статистически значимых связей между показателями активности АС, ФР развития ССЗ и концентрацией молекул адгезии/факторов роста (табл. 4). Изменения концентрации VEGF-A связаны с изменением индексов активности ASDAS (R Cпирмена=0,59; p=0,008), не связаны с исходным индексом BASDAI (R Cпирмена=0,47; p=0,38) и исходной концентрацией СРБ (R Cпир-мена=0,47; p=0,38), но связаны с изменениями концентрации CРБ (R=0,56; p=0,043). Установлены прямые связи между исходными концентрациями фактора роста эндотелия, молекул адгезии и их изменениями (R= 0,57, 0,61 и 0,88 для VCAM, sICAM и VEGF-A соответственно; p<0,001 для всех). Таблица 4. Взаимосвязи показателей активности АС, ФР развития ССЗ и концентрации молекул адгезии/факторов роста Примечание. p Пирсона, в рамках регрессионного анализа; R — коэффициент корреляции Спирмена. Методом логистической регрессии путем пошагового принудительного включения зависимых переменных из числа указанных ранее построено уравнение, показавшее сохранение устойчивости модели для зависимых переменных VCAM, sICAM и VEGF-A при применении в качестве независимой переменной СРБ (коэффициент b=0,49, 0,18 и 0,59; p=0,04, 0,04 и 0,02 соответственно). Многофакторный анализ показал независимую однонаправленную связь между степенью изменения концентрации СРБ и изменением концентрации молекул адгезии (рис. 2). Рис. 2. Кумулятивная вероятность изменения концентрации sICAM (а), VEGF (б) и VEGF-A (в) при изменении концентрации СРБ. Выполнен анализ безопасности лечения АМГ. Серьезных НЯ в ходе исследования не выявлено. Зафиксированные Н.Я. легкой и умеренной степени (n=16) не привели к отмене препарата, полностью купировались в ходе наблюдения за пациентами и дальнейшего лечения. Обсуждение Известно, что дисфункция эндотелия и изменение концентрации молекул адгезии являются этапами поражения сердечно-сосудистой системы, в итоге приводящими к ССЗ. Значение изменений функции эндотелия, проявляющееся в изменении концентрации молекул адгезии, заключается в ее обратимости. Соответственно изучение факторов, способных влиять на концентрацию молекул адгезии, представляется важным, в том числе и как фактора профилактики сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в ряде популяций [19]. В настоящей работе показан ряд важны аспектов. Во-первых, у больных с высокой активностью АС показано повышение концентрации молекул адгезии и факторов роста эндотелия, т. е. нарушение функции эндотелия. Можно предположить, что данное нарушение является одним из факторов повышения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у данной категории пациентов. Во-вторых, установили возможность снижения концентрации молекул адгезии на фоне приема НПВП и АМГ [20]. Снижение концентрации молекул адгезии ассоциируется с уменьшением клинической и лабораторной активности АС, а основным предиктором нормализации функции эндотелия является уменьшение концентрации СРБ. Следует отметить, что в ряде работ показаны связи между VEGF-A и структурным прогрессированием при А.С. Неясно, являются ли молекулы адгезии непосредственными участницами ремоделирования кости или лишь отражают неблагоприятное влияние на опорно-двигательный аппарат высокой активности системного воспаления [20]. В работе показана возможность благоприятного воздействия на эндотелий НПВП. Создается впечатление, что на фоне приема НПВП у пациентов с АС уменьшается выраженность воспаления, ассоциирующаяся с нормализацией функции эндотелия, что может предотвращать сердечно-сосудистые события. В нескольких исследованиях показано, что именно отказ от приема или редкий прием НПВП при АС ассоциируется с повышением сердечно-сосудистой смертности. Полученные в этих работах сведения хорошо согласуются с нашими результатами [21, 22]. Безусловным ограничением работы является малое число включенных пациентов. Вместе с тем полученные результаты представляются клинически значимыми — они важны как предпосылка для последующих исследований в целях оценки влияния НПВП на разные аспекты функции эндотелия в условиях персистирующего системного воспаления. Заключение В ходе научной программы ГИАЦИНТ продемонстрировано увеличение концентрации молекул адгезии у пациентов с АС относительно их концентрации у здоровых лиц (как исходно, так и на фоне лечения НПВП). Установлена клиническая и лабораторная эффективность лечения амтолметина гуацилом пациентов с АС, в том числе получавших ранее НПВП в течение года, предшествовавшего назначению препарата. Показано, что лечение НПВП/АМГ и связанное с ним снижение активности АС ассоциируются с уменьшением концентрации некоторых молекул адгезии в сыворотке крови, причем концентрация sICAM в ходе лечения становится сопоставимой с концентрацией sICAM у здоровых лиц. Предикторами снижения концентрации молекул адгезии является изменение концентрации СРБ. Исходный уровень VEGF-A не отличался от его уровня у здоровых лиц, тем не менее выявлено снижение его уровня на фоне лечения НПВП. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

I Z Gaydukova

E V Khondkaryan

A V Aparkina

A P Rebrov

References

Supplementary files