Vaccination in rheumatology: Evolution of views on the problem

Full Text

АБЦ — абатацепт АВРЗ — аутовоспалительные ревматические заболевания АТ — антитела БПВП — базисные противовоспалительные препараты ГИБП — генно-инженерные биологические препараты ГКС — глюкокортикостероиды ДИ — доверительный интервал и-α-ФНО — ингибиторы α-фактора некроза опухолей КПО — коэффициент постиммунизационного ответа МТ — метотрексат ОШ — отношение шансов Пн — пневмония ППВ — пневмококковая полисахаридная вакцина РА — ревматоидный артрит РЗ — ревматические заболевания РТМ — ритуксимаб СИ — сочетанные инфекции СКВ — системная красная волчанка ТЦЗ — тоцилизумаб На протяжении всей истории человечества инфекционные болезни представляли наибольшую угрозу здоровью и жизни людей. Эпидемии буквально опустошали города и страны в древние времена и ставили на грань вымирания целые народы. Люди испытывали панический страх перед возникновением и распространением тех или иных эпидемий. Именно этим страхом были обусловлены предпринимаемые людьми особые меры (сжигание трупов умерших, их одежды и жилища, «закрытие» городов и т. д.), которые по сути являлись прообразом противоэпидемических мер, применяемых в современных условиях. В ушедшем в историю ХХ веке развернута беспрецедентно активная борьба с инфекционными заболеваниями. Он принес целую серию блестящих открытий и достижений в данной области. Однако в наступившем XXI веке общемедицинская и социальная значимость инфекционных болезней сохраняются по-прежнему. Как свидетельствуют данные Всемирной организации здравоохранения, с инфекционными и паразитарными заболеваниями связана четвертая часть летальных исходов во всем мире. Данный показатель увеличивается до 35% при учете роли инфекций в неинфекционных клиниках. Нарастающее количество новых неизвестных ранее инфекционных болезней, возрождение считавшихся ликвидированными нозологий, установление инфекционной этиологии целого ряда заболеваний — все это стало предметом повседневного внимания врачей различного профиля, включая ревматологов. Процесс эволюции инфекционной патологии открывает новые аспекты рассматриваемой проблемы, что обусловливает необходимость пересмотра ранее существовавших подходов к диагностике, лечению и профилактике. Несомненного внимания в современной ревматологии заслуживает проблема сочетанных инфекций (СИ), формирование которых обусловлено как самим РЗ, так и необходимостью применения препаратов иммуносупрессивного действия. СИ существенно влияют на заболеваемость и летальность, особенно при диффузных заболеваниях соединительной ткани. На протяжении последних 40 лет известно о высокой частоте СИ, которые осложняют течение ревматоидного артрита (РА). При этом у пациентов с РА СИ развиваются в 1,5 раза чаще, чем у в популяции, и занимают второе место (после активности болезни) в ряду причин летальных исходов этих больных [1]. Последние десятилетия ознаменовались существенными изменениями в ревматологии, обусловленными главным образом активным и нарастающим внедрением генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) в клиническую практику. Однако накопление мирового клинического опыта позволило констатировать, что применение данных лекарственных средств сопровождается увеличением риска развития инфекционных осложнений различной этиологии и локализации. В настоящее время повышенный риск развития СИ относится к нежелательным явлениям, специфичным для всех ГИБП. В структуре инфекционных осложнений у больных РЗ лидирующее место занимают пневмонии (Пн), на долю которых приходится 22—67% случаев [2—5]. В ретроспективном когортном исследовании, выполненном в Великобритании, показано статистически значимое увеличение риска развития инвазивной пневмококковой инфекции (включая Пн) среди стационарного контингента больных РА (отношение шансов — ОШ 2,47 при 95% доверительном интервале — ДИ от 2,41 до 2,52), системной красной волчанкой — СКВ (ОШ 5,0 при 95% ДИ от 4,6 до 5,4), узелковым полиартериитом (ОШ 5,0 при 95% ДИ от 4,0 до 6,0), системной склеродермией (ОШ 4,2 при 95% ДИ от 3,8 до 4,7), синдромом Шегрена (ОШ 3,2 при 95% ДИ от 2,9 до 3,5), анкилозирующим спондилитом (ОШ 1,96 при 95% ДИ от 1,07 до 3,3) [6]. Частота Пн у больных РА составляет 2,4—8,3%, или 5,9—17 случаев на 1000 человеко-лет. В исследовании, выполненном в НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой, в качестве факторов риска развития Пн у пациентов с РА фигурировали высокая активность воспалительного процесса (ОШ 15,5 при 95% ДИ от 5,3 до 45,1; р<0,001), наличие хронических заболеваний легких (ОШ 7,4 при 95% ДИ от 1,4—39,9; р=0,01), отсутствие приема базисных противовоспалительных препаратов — БПВП (ОШ 5,6 при 95% ДИ от 2,3 до 14,1; р<0,001) и применение глюкокортикостероидов (ГКС) в качестве монотерапии (ОШ 6,4 при 95% ДИ от 1,8 до 23,1; р=0,005). Следует отметить, что при сочетании первого и третьего факторов риск развития Пн увеличивался до 19,3 [7]. Летальность от Пн среди больных РЗ в целом колеблется от 11 до 22%, при РА — от 8 до 22% [2, 3, 5, 8—12]. Многочисленные проблемы, обусловленные как Пн, так и инфекциями в целом в ревматологии и иных отраслях клинической медицины, нельзя решить только путем использования большого количества антиинфекционных препаратов, которые доступны в настоящее время. Следовательно, в ближайшей перспективе важная роль будет отведена созданию, совершенствованию и быстрому (по возможности) внедрению в клиническую практику вакцин различной направленности. История свидетельствует, что вакцинация представляет собой один из наиболее эффективных методов преду-преждения инфекций и принадлежит к важнейшим достижениям медицинской науки XX века. Однако, по мнению многих практикующих врачей, наличие большинства хронических заболеваний, в первую очередь аутоиммунного генеза, рассматривается как противопоказание к иммунизации. Главными вопросами, сдерживающими до последнего времени широкое применение вакцинации у больных ревматологического профиля, были следующие: 1. Возможно ли ослабление иммунного ответа на вакцину под влиянием механизмов, обусловливающих повышенную восприимчивость больных РЗ к инфекциям. 2. Не может ли активация иммунной системы, вызванная вакцинацией, привести к возникновению заболевания аутоиммунной природы или обострению имеющегося РЗ. В течение многих десятилетий утверждали, что ответной реакцией на вакцинацию в условиях длительной моноклональной активации иммунокомпетентных клеток могут быть разнообразные нарушения в работе механизмов, ответственных за иммунологическую толерантность к аутологичным структурам макроорганизма. Поэтому вакцинация — замечательный подарок человечеству от Эдварда Дженнера и Луи Пастера — длительное время рассматривалась как своего рода троянский конь. Авторами своеобразного аудита, выполненного в Великобритании и Франции, показано, что доля больных РЗ, охваченных вакцинацией против пневмококковой инфекции и гриппа, была крайне низкой (субоптимальной) и составляла 37 и 28% соответственно [13, 14]. В международном одномоментном исследовании COMORA, которое включало более 4500 больных РА, эти показатели еще ниже — 25,3 и 17,2% соответственно [15]. Полагают, что отсутствие рекомендаций лечащих врачей является ведущей причиной низкого охвата вакцинацией ревматологических пациентов [13—15]. В настоящее время механизмы формирования поствакцинальных аутоиммунных заболеваний полностью не раскрыты. По мнению отдельных исследователей, предположительными «виновниками» упомянутого процесса могут быть содержащиеся в вакцинах адъюванты и микробные агенты [16, 17]. При этом ведущая роль в развитии аутоиммунных реакций в ответ на действие инфектогена отводится феномену антигенной (или молекулярной) мимикрии. Сущность данного феномена заключается в том, что если у компонентов вакцины и макроорганизма имеются общие антигенные детерминанты, то инициируемый иммунный ответ может в результате привести к формированию перекрестных реакций с подобными аутоантигенами тканей, поражаемых у человека. Отличительной особенностью данного феномена является сохранность аутоиммунных реакций даже после того, как возбудитель и его антигены будут удалены из макроорганизма. Предполагается, что в развитии данного эффекта задействованы изменение антигенной структуры белковых молекул «хозяина», экспрессия «спящего» гена, высвобождение из клеток неизмененного белка в большом количестве (вирусопосредованная токсичность), высокая локальная концентрация цитокинов. Указанные механизмы способны предопределить аутоиммунный процесс как в сочетании, так и по отдельности. По мнению некоторых авторов, массовая вакцинация привела к снижению частоты инфекционных болезней и, следовательно, произошло переключение с аутоиммунитета, обусловленного Th2, на Th1-иммунный ответ. Это и явилось причиной увеличения распространенности аутоиммунной патологии [18, 19]. Однако имеющиеся в литературе публикации позволяют констатировать отсутствие существенного отрицательного влияния вакцинации на активность воспалительного процесса и характер течения РЗ. Как отмечалось ранее, инфекции дыхательных путей являются наиболее значимыми в плане заболеваемости и летальности у пациентов с Р.З. Этим обстоятельством объясняется преимущественное изучение эффективности и переносимости вакцин, действие которых направлено на предупреждение инфекций указанной локализации при РЗ. В конце 70-х годов XX века в ходе Национальной программы по иммунизации против гриппа, проводимой в США, выполнены 5 аналогичных по структуре исследований [20—24]. Цель этих работ состояла в оценке эффективности и безопасности моно- и бивалентной вакцин против гриппа у пациентов с СКВ в неактивной фазе заболевания. Высокая иммуногенность вакцины продемонстрирована у большинства больных, показатели сероконверсии не отличались от таковых в контрольной группе. У 4 (3,2%) из 125 больных СКВ, получивших вакцину, и у 1 (4,8%) пациента из 21 без вакцинации наблюдали обострение заболевания. В 1984 г. продемонстрирована серологическая безопасность (отсутствие поствакцинальной поликлональной В-клеточной активации) 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакцины (ППВ) у 18 пациентов с СКВ. При этом частота позитивного ответа на вакцину у больных оказалась сопоставимой с таковой у лиц контрольной группы — 83 и 100% соответственно [25]. После иммунизации указанной вакциной у 73 больных СКВ возрастание титров специфического антипневмококкового IgG в 2 раза и более отмечено в 85,7% случаев. При дальнейшем наблюдении в течение 3 мес случаи обострения заболевания или другие нежелательные явления не зарегиcтрированы [26]. В редакционной статье журнала «Journal of Rheumatology» профессор из Мексики U. Mercado [27] отмечает, что «…безопасность и иммуногенность вакцин против пневмококка и вируса гриппа, о которых впервые сообщалось в конце 70-х годов XX века, теперь при СКВ подтверждена. Доказательств обострения болезни не получено. У больных СКВ формируются протективные антитела (АТ), несмотря на активность болезни и применение иммуносупрессоров. Следует отметить, что гуморальный иммунный ответ на эти вакцины является антигенспецифическим и не зависит от продукции анти-ДНК-АТ, а индукция аутоиммунного феномена является редким событием». В настоящее время активно изучаются иммуногенность и безопасность вакцинации у пациентов с РА, которые получают терапию БПВП и ГИБП. В ходе многоцентрового двойного слепого исследования протективный уровень АТ, который определяли после введения вакцины против гриппа у больных РА, получавших терапию адалимумабом, был аналогичен таковому в плацебо-контроле (98 и 94,55% соответственно). Этими же авторами показано, что протективные уровни АТ после введения 23-валентной ППВ в указанных группах статистически значимо не различались (85,9 и 81,7% соответственно) [28]. В исследовании M. Kapetanovic и соавт. [29], которое включало 149 больных РА, постиммунизационный ответ был более выражен у пациентов, находившихся на лечении биологическими препаратами (инфликсимаб, этанерцепт), по сравнению с группами, которые получали комбинированную терапию (р=0,037) или МТ в отдельности (р<0,001). Сравнительное исследование японских авторов, включавшее 190 больных РА, было посвящено изучению иммуногенности и безопасности 23-валентной ППВ. Среди больных, получавших ТЦЗ, показатели поствакцинального ответа были аналогичны таковым в контроле. В то же время метотрексат (МТ) оказывал выраженное ингибирующее влияние на поствакцинальный ответ (р=0,009). В большинстве случаев переносимость вакцины была хорошей, у 12 больных наблюдались слабовыраженные постинъекционные локальные реакции [30]. По данным исследования VISARA, положительный гуморальный ответ на 23-валентную пневмококковую вакцину наблюдали в 60% случаев среди больных РА, которые получали комбинированное лечение тоцилизумабом (ТЦЗ) и МТ, и 71% — при монотерапии М.Т. Учитывая полученные результаты, авторами рекомендуется иммунизация названной вакциной до начала лечения ТЦЗ [31]. В ходе многоцентрового контролируемого сравнительного исследования C. Bingham и соавт. [32] оценивали иммуногенность и безопасность столбнячного анатоксина (Т-клеточнозависимый антиген) и 23-валентной ППВ (Т-независимый антиген) у больных РА, которые получали ритуксимаб (РТМ) в сочетании с МТ или МТ в отдельности (группа контроля). Иммунизацию вышеназванными вакцинами осуществляли через 6 и 7 мес соответственно от начала терапии РТМ. В обеих группах наблюдали аналогичный ответ после введения противостолбнячной вакцины. В то же время в группе больных, получавших РТМ, спустя 4 нед после иммунизации доля пациентов с поствакцинальным ответом к каждому из 12 серотипов пневмококка значительно снизилась. У этих же больных отмечали снижение поствакцинального ответа на определенное количество серотипов пневмококка и постиммунизационных средних геометрических титров антипневмококкового IgG по сравнению с таковыми у больных, получавших МТ в отдельности. Обострение Р.А. или развитие тяжелых инфекций не отмечены ни в одном случае [32]. Выраженное ингибирующее влияние РТМ в отношении гуморального ответа на пневмококковую вакцину отмечают и другие исследователи [33, 34]. Авторы едины во мнении, что у больных РА, получающих терапию РТМ, вакцинация против пневмококковой инфекции рассматривается как безопасная, однако в целях повышения постиммунизационного ответа ее следует выполнять перед началом анти-В-клеточной терапии. Эффективность и безопасность пневмококковой вакцины изучали в рамках исследования ARRIVE у 21 больного РА, которые получали абатацепт (АБЦ) в дозе 10 мг/кг в комбинации с М.Т. Иммунизацию осуществляли за 7 дней до очередного введения АБЦ. Через месяц после вакцинации позитивный ответ на ≥1 серотип вакцины наблюдали у 81% больных, ≥2 — у 71%, ≥3 — у 48%, ≥4 — у 33% [35]. Шведские авторы также отмечают ингибирующее влияние АБЦ на гуморальный поствакцинальный ответ. Эксперты Французского общества ревматологов полагают, что временное прекращение терапии АБЦ за 3 мес до любой вакцинации является оптимальным вариантом. Однако при наличии явной необходимости иммунизацию инактивированными вакцинами можно выполнить в любое время [36]. K. Winthrop и соавт. [37] изучали влияние тофацитиниба — ТОФА (10 мг 2 раза в сутки) на гуморальный ответ после иммунизации 23-валентной ППВ у больных РА. В группе «наивных» (т.е. не получавших препарат ранее) больных, вакцинированных на 28-й день от начала лечения ТОФА, уровни АТ, определяемые через 35 дней после вакцинации, были ниже, чем в контроле (45,1 и 68,4% соответственно). Одновременное применение МТ понижало долю ответивших на вакцину до 31,6% (в контроле 61,8%). В группах больных, которых вакцинировали на фоне продолжающейся терапии ТОФА или после двухнедельного перерыва в приеме препарата, данные показатели составили 75 и 84,6% соответственно, а с учетом приема МТ — 65,5 и 80% соответственно. Отмечая существенное ингибирующее влияние исследуемого препарата (особенно в сочетании с МТ) на поствакцинальный гуморальный ответ, авторы подчеркивают целесообразность назначения пневмококковой вакцины до начала лечения ТОФА [37]. Абсолютное большинство исследований по оценке иммуногенности различных вакцин являются краткосрочными (1—3 мес). В то же время представляется несомненно важной оценка продолжительности протективного поствакцинального ответа на протяжении более длительного времени для решения вопроса о сроках ревакцинации. В работе шведских исследователей проанализированы данные по иммуногенности 7-валентной пневмококковой конъюгированной вакцины у 163 больных РА, получавших различные схемы терапии. Через 1,5 года после вакцинации протективные уровни АТ сохранялись у 40% больных РА, получавших лечение МТ, 32% у получавших ингибиторы α-фактора некроза опухолей (и-α-ФНО), 20% у получавших МТ + и-α-ФНО. В качестве факторов риска быстрого снижения уровней поствакцинальных АТ выделены длительность болезни (p=0,011), индекс HAQ (p=0,02), низкий исходный уровень АТ (p<0,001), а также применение и-α-ФНО (p=0,024). Авторами высказывается предположение о целесообразности более ранних сроков пневмококковой ревакцинации больных РА по сравнению с общей популяцией (в последнем случае — 5 лет) [38]. Однако, во-первых, эти данные нуждаются в подтверждении в рамках других исследований. Во-вторых, пока неизвестно, в какой степени показатели иммуногенности коррелируют с клинической эффективностью вакцин у больных РЗ в целом и РА в частности. В-третьих, показано, что корреляции между уровнем поствакцинальных АТ и защитой от пневмококковых инфекций значительно варьируют в различных популяциях в зависимости от серотипов возбудителя и локализации инфекций [39]. В 2011 г. EULAR опубликовала рекомендации по вакцинации больных с аутовоспалительными ревматическими заболеваниями (АВРЗ), подготовленные с учетом результатов клинических исследований и мнения экспертов. Согласно преамбуле эффективность вакцины трактуется как ее способность генерировать или усиливать протективный иммунный ответ макроорганизма. Однако, по мнению авторов, истинная клиническая эффективность не всегда коррелирует с иммунным ответом in vitro. Это следует учитывать при интерпретации данных научной литературы. Эксперты EULAR настоятельно рекомендуют проводить иммунизацию вакцинами против гриппа и пневмококковой инфекции всем пациентам с АВРЗ вследствие высокого риска летальных исходов, обусловленных инфекционными заболеваниями дыхательных путей. При этом вакцинация показана даже больным с ожидаемым субоптимальным ответом [40, 41]. Ряд авторов полагают, что вакцинацию у больных РЗ следует выполнять до назначения ГИБП с целью достижения оптимального постиммунизационного ответа. По мнению экспертов EULAR, вакцинация возможна на фоне лечения как БПВП, так и и-α-ФНО. Однако, как уже указывалось, больные АВРЗ, которые являются кандидатами для терапии РТМ, должны быть вакцинированы до начала лечения. Если такая терапия уже проводится, то вакцинировать больного следует по меньшей мере через 6 мес от начала анти-В-клеточной терапии, но не ранее чем за 4 нед до следующего курса [42—44]. В настоящее время безопасность противогриппозных и пневмококковых вакцин продемонстрирована при некоторых РЗ. В частности, в результате проведенного в Швеции эпидемиологического исследования EIRA не выявлено увеличения числа случаев развития или обострения РА (с включением как позитивных, так и негативных к АТ к циклическому цитруллиновому пептиду форм) на протяжении пятилетнего периода от момента иммунизации наиболее распространенными вакцинами. Авторы настоятельно подчеркивают необходимость довести до сведения работников здравоохранения полученные результаты, с тем чтобы инициировать проведение иммунизации больных РА в соответствии с национальными программами по вакцинации [45]. Рабочая группа экспертов EULAR также предложила перспективный план работ по этой проблеме. В него включены формирование регистров вакцинированных больных АВРЗ (при этом наибольшее внимание уделено эффективности и безопасности иммунизации), выполнение проспективных исследований, цель которых изучение этиологии и частоты инфекций у этих больных, влияние инновационных методик на распространенность инфекций, которые могут быть предупреждены путем вакцинации, и т. д. Представляют несомненный интерес разработка и внедрение в клиническую практику разнообразных схем антибиотикопрофилактики, действие которой будет направлено на дальнейшее снижение заболеваемости и летальности, ассоциированных с инфекцией у больных РЗ. С учетом изложенного существует настоятельная потребность в проведении подобных исследований в российской популяции пациентов. Однако в отечественной литературе до последнего времени имелись единичные подобные работы [46], которые выполнены с привлечением лишь педиатрического контингента больных. Результаты исследования, выполняемого в НИИР им. В.А. Насоновой, позволяют сделать следующие выводы. В ходе открытого проспективного сравнительного исследования, включавшего 110 испытуемых, проживающих на территории Российский Федерации, которых наблюдали в течение 1 года, показаны достаточная иммуногенность и высокая безопасность 23-валентной ППВ у больных Р.А. Это свидетельствует о возможности вакцинации пациентов с РА, получающих терапию БПВП, комбинированную терапию и-α-ФНО +БПВП, а также ГКС. У больных РА выявлена выраженная положительная иммунная реакция на изучаемую вакцину, заключавшаяся в статистически значимом нарастании уровней пневмококковых АТ (p<0,05) и коэффициента постиммунизационного ответа — КПО (p<0,05). Доля ответивших на пневмококковую вакцину среди больных РА составила 61%, в контроле — 70%. Применение МТ, лефлуномида и комбинированной терапии (и-α-ФНО + МТ) статистически значимо не влияет на постиммунизационный ответ у больных Р.А. Частота ответов на вакцину к годовому сроку наблюдения составила 61, 65 и 70% соответственно. Терапия ГКС не оказывает негативного влияния на показатели поствакцинального иммунного ответа в течение 12 мес наблюдения. КПО у больных РА, получавших терапию ГКС и без таковой, статистически значимо не различались (3,47±0,78 и 2,8±0,36 соответственно; р>0,05). По данным моновариантного анализа, включавшего 21 признак, клинически значимыми факторами риска негативного ответа на вакцину у больных РА через 12 мес наблюдения являлись отрицательные результаты на промежуточных этапах контроля через 1 мес (ОШ 5,47 при 95% ДИ от 1,3 до 22,9) и 3 мес (ОШ 4,49 при 95% ДИ от 1,6 до 12,7). У пациентов с РА отмечено благоприятное течение поствакцинального процесса: в 65% — бессимптомное, в 35% наблюдались общие реакции слабой и средней степени выраженности. При этом типичные поствакцинальные реакции претерпели полное обратное развитие в течение суток без дополнительных мероприятий и не требовали изменения схем лечения РА. Клинически значимая положительная динамика индекса DAS28 у больных РА (4,32 и 3,31 на первом и четвертом визитах соответственно; p<0,001) свидетельствует об отсутствии негативного влияния вакцинации на активность болезни. Преобладание больных РА со средней и высокой степенью активности (84,7%) на исходном этапе исследования и клинически значимая положительная динамика индекса DAS28 на фоне противоревматической терапии позволяют констатировать безопасность вакцинации пациентов с РА с высокой и умеренной активностью процесса [47]. Таким образом, вопросы СИ при РЗ, сохраняют значение по-прежнему. При этом весьма важной, но крайне мало разработанной и практически не получившей освещение в отечественной литературе представляется проблема Пн, которая лидирует в структуре серьезных СИ у больных Р.З. Исходя из изложенного крайне своевременно и необходимо выполнение на территории РФ единой научной программы, состоящей из серии исследовательских работ, затрагивающих различные стороны данной проблемы, в том числе эффективность и безопасность вакцинации, с последующей подготовкой клинических рекомендаций по ведению этих больных. Данные литературы по указанной проблематике свидетельствуют, что вакцинация представляет собой мощнейший метод пре-дупреждения инфекционных заболеваний, которые являются крайне важной проблемой для пациентов с Р.З. Вакцинация необходима даже для больных, у которых ожидается субоптимальный ответ. «Повышает вакцинация частоту аутоиммунных заболеваний или нет, каково влияние нарастающего числа схем вакцинации, иммунизация в различных возрастных группах, риски совпадающих во времени ассоциаций — это по-прежнему вопросы для обсуждения. В настоящее же время с целью устранения разногласий в медицинском обществе и средствах массовой информации необходимо придерживаться рекомендаций, обеспечивая строгий надзор за их выполнением и сообщая о возможных побочных эффектах» [48]. Несомненно, что в целях отработки более четких показаний к вакцинации, определения временных интервалов для ревакцинации, оценки эффективности и безопасности различных вакцин (в первую очередь против гриппа и пневмококковых), а также изучения влияния на результаты иммунизации различных противоревматических препаратов у больных РЗ необходимы дальнейшие многоцентровые крупные исследования [49]. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

B S Belov

M S Sergeeva

G M Tarasova

D V Bukhanova

References

Supplementary files