A retrospective historical study evaluating the safe use of current antidepressants in cardiology practice

Full Text

АГ — артериальная гипертония АД — артериальное давление ББ — β-блокаторы ГЦА — гетероциклические антидепрессанты ДАД — диастолическое АД ИБС — ишемическая болезнь сердца ИОЗСАС — ингибиторы обратного захвата серотонина/антагонисты серотонина САД — систолическое АД СИОЗС — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания ССС — сердечно-сосудистая система ТЦА — трициклические антидепрессанты ЧСС — частота сердечных сокращений ЭКГ — электрокардиограмма TdP — двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия В соответствии с современными данными антидепрессанты (тимоаналептики) являются наиболее востребованным классом психотропных средств в кардиологии [1]. Столь значительные показатели потребности в антидепрессантах в популяции кардиологических пациентов объясняются прежде всего высокой распространенностью депрессивных и тревожных расстройств (основных клинических показаний к применению тимоаналептиков) при сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ) [1]. Кроме того, результаты систематических исследований предполагают возможность улучшения прогноза ишемической болезни сердца (ИБС) у пациентов с депрессивными расстройствами при длительном (на протяжении многих месяцев)​1​᠎ регулярном применении антидепрессантов [2—5]​2​᠎. Соответственно возникает необходимость выделения приоритетных характеристик препаратов для оптимизации выбора антидепрессанта в соответствии с принципами персонализированной медицины — эффективности и безопасности (в первую очередь кардиологической) каждого препарата. Показатели эффективности антидепрессантов при депрессиях, сочетанных с ИБС, сопоставимы с таковым по уровню собственно тимоаналептического (антидепрессивного) эффекта [6]. В качестве дополнительных критериев эффективности могут рассматриваться анксиолитические свойства, а также способность улучшать прогноз ИБС. В свою очередь депрессивные расстройства, сочетанные с артериальной гипертонией (АГ), также требуют подбора эффективной антидепрессивной терапии с учетом особенностей кардиологического заболевания. Вторым ключевым фактором выбора антидепрессанта в кардиологии, несомненно, является безопасность для сердечно-сосудистой системы (ССС). При выборе антидепрессанта для больных АГ клиницисты сталкиваются с определенными сложностями: крайне важно учитывать его совместимость с антигипертензивными препаратами (усиление антигипертензивного действия и повышение риска развития ортостатической гипотонии), а также возрастное снижение активности цитохромов, определяющих метаболизм лекарственных препаратов [14] Учитывая, что используемые в современной практике препараты прошлого поколения, включающие трициклические антидепрессанты (ТЦА) и гетероциклический антидепрессант (ГЦА) мапротилин, вызывают неблагоприятные кардиотропные эффекты и негативно влияют на прогноз кардиологических заболеваний [4]; эти препараты в данной публикации рассматриваться не будут. Более подробную информацию по безопасности ТЦА и ГЦА можно найти в других источниках [1]. Безопасность применения современных антидепрессантов, в том числе СИОЗС, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН) и других, у кардиологических больных остается неоднозначной. До недавнего времени на основании высоких показателей безопасности, установленных в предрегистрационных исследованиях, все антидепрессанты из группы СИОЗС считались абсолютно безопасными у пациентов с любой тяжестью поражения ССС. Однако по мере накопления опыта применения СИОЗС в клинической практике получены данные, свидетельствующие о неоднозначности подобной оценки: сообщения о случаях развития двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии (TdP) на фоне терапии циталопрамом, флуоксетином и пароксетином в разных странах [15—17]. В результате масштабного анализа электрокардиограммы (ЭКГ) у нескольких тысяч пациентов установлено зависимое от дозы удлинение интервала Q—T (в пределах так называемых пограничных значений) на фоне применения многих антидепрессантов разных классов, в том числе препаратов новых поколений [18]. Выявлены признаки статистически значимых изменений интервала Q—Tc на ЭКГ при терапии циталопрамом и в меньшей степени эсциталопрамом [18]. Тем не менее, опираясь на клинически более информативный показатель частоты развития нежелательных реакций ССС, в первую очередь TdP, и учитывая казуистический характер подобных явлений относительно общего числа пациентов, получающих СИОЗС, можно констатировать минимальный риск развития аритмий при использовании любых СИОЗС (как минимум при их назначении в интервале стандартных терапевтических доз). ИОЗСН (венлафаксин, дулоксетин и милнаципран) во многом сопоставимы с СИОЗС по механизмам действия (серотонинергический компонент) и спектрам побочных эффектов. Некоторые проблемы с кардиологической безопасностью, связанные с дополнительным усилением норадренергической нейропередачи, возможны при использовании венлафаксина (более 150 мг/сут) — риск развития АГ [19]. Пока зафиксированы лишь единичные случаи увеличения интервала Q—Tс на ЭКГ и развития TdP при использовании венлафаксина [17, 20]. Другие два препарата этого класса — дулоксетин и милнаципран обладают благоприятным профилем безопасности для ССС в терапевтических дозах [18, 21—23]. Получены сведения о благоприятном профиле безопасности для ССС миртазапина при его назначении пациентам, перенесшим инфаркт миокарда [3]. За период с 2004 по 2007 г. в системе безопасности AERS в FDA зарегистрировано 10 случаев спонтанных сообщений о развитии TdP при назначении миртазапина, разрешившихся без опасных последствий для жизни и здоровья пациентов [24]. Данные по миансерину ограничены. Опубликованы единичные наблюдения развития опасных аритмий (блокада сердца и фибрилляция желудочков) в отсутствие других клинически значимых токсических эффектов [25—27]. Известные кардиоваскулярные побочные эффекты тразодона ограничиваются редкими случаями ортостатической гипотонии при его применении в максимальных терапевтических дозах [28]. К числу безопасных для применения в кардиологической практике антидепрессантов следует отнести отечественный ОИМАО-А пирлиндол, не вызывающий ухудшения сократимости миокарда [29, 30] и даже способный уменьшать частоту ангинозных приступов у больных [31]. Накопленные данные многочисленных клинических исследований свидетельствуют о высоком уровне безопасности для ССС мелатонинергического антидепрессанта агомелатина [32—35]. Современные антидепрессанты отличаются от ТЦА более высокой безопасностью при их использовании в дозах, значительно превосходящих максимальные терапевтические [36—41]. Одним из аспектов безопасности применения антидепрессантов в кардиологии являются их лекарственные взаимодействия, связанные с потенцированием кардиотоксических эффектов. Подобные взаимодействия могут реализоваться в 3 вариантах: 1) фармакодинамическое потенцирование нарушений проводимости, ритма, регуляции артериального давления, свертываемости крови и других в тех случаях, когда и антидепрессант и другой препарат (или препараты), дающие подобные эффекты, сочетаются в схеме лечения; 2) повышение кардиотоксических эффектов соматотропных средств из-за повышения их концентрации вследствие замедления их метаболизма под влиянием антидепрессантов; 3) повышение кардиотоксических эффектов антидепрессантов из-за повышения их концентрации вследствие замедления их метаболизма под влиянием других лекарственных препаратов (предположительно менее актуально для антидепрессантов новых поколений в связи с высоким уровнем безопасности при передозировке). Так, при одновременном приеме пароксетина или флуоксетина с дигоксином происходит замещение сердечного гликозида в участках связывания с сывороточными белками, что приводит к увеличению свободной фракции дигоксина и повышению риска его неблагоприятных эффектов [42, 43]. Сочетанное применение тех же СИОЗС может приводить к ухудшению предсердно-желудочковой проводимости с развитием (нарастанием) атриовентрикулярной блокады [42, 43]. Для других СИОЗС такое взаимодействие нехарактерно. Агомелатин, милнаципран и пирлиндол не подвергаются биотрансформации в печени и соответственно не вступают в лекарственные взаимодействия на уровне печеночного метаболизма [1]. Риск аномальных кровотечений повышается при использовании серотониргических антидепрессантов, действующих как ингибиторы обратного захвата серотонина (ИОЗС), включая все СИОЗС, ИОЗСН, тразодон и вортикосетин​1​᠎. Серотонин, секретируемый из тромбоцитов периферической крови, стимулирует сужение сосудов и тромбообразование. Поскольку синтез серотонина в тромбоцитах не происходит, блокада обратного захвата серотонина под действием указанных антидепрессантов приводит к постепенному истощению его запасов и соответственно снижению эффективности гемостаза [44]. Возможна различная локализация кровотечений, но значительно чаще вовлекаются верхние отделы желудочно-кишечного тракта (отношение шансов 1,5—1,6). Объяснением этого может служить дополнительное свойство ИОЗС повышать кислотность среды желудка [44]. Данные по риску интракраниальных геморрагий противоречивы. В ряде крупных исследований не получено подтверждения связи между приемом ИОЗС и внутричерепными кровоизлияниями, включая пациентов с инсультом в анамнезе [45, 46]. Предполагается, что уровень риска зависит от потентности препарата в роли блокатора переносчика серотонина: максимальный для пароксетина, флуоксетина и сертралина [47, 48]. Риск кровотечения многократно возрастает в присутствии других факторов, наиболее важные из которых сопутствующее применение средств подавления гемостаза (антиагреганты, антикоагулянты, НПВС)​2​᠎, патология системы свертывания крови, хроническое заболевание печени, пептическая язва, пожилой возраст [49, 50]. Риск кровотечения, связанный с истощением серотонина в тромбоцитах, реализуется спустя некоторое время (месяц и более) после инициации ИОЗС. Эффект повышения кислотности желудочного сока может проявиться уже на 1-й недели применения ИОЗС, но при условии предшествующего повреждения слизистой оболочки желудка. Повышенный риск геморрагий сохраняется на протяжении всего периода приема ИОЗС и полностью редуцируется (несколько дней) после отмены препарата [50, 51]. С целью подтверждения представленных в литературе данных по кардиологической безопасности антидепрессантов проведено ретроспективное архивное исследование. Материалы и методы Проведен ретроспективный анализ по архивным данным историй болезней пациентов, находившихся на стационарном лечении в клинике кардиологии УКБ№ 1 ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России в период с декабря 2012 г. по декабрь 2015 г. и принимавших во время лечения антидепрессант. Все пациенты находились в клинике кардиологии по поводу верифицированного кардиологического заболевания, подвергались стандартным инструментальным и лабораторным исследованиям (электрокардиография в динамике, эхокардиография, коронарография и пр.), а также получали надлежащую кардиотропную терапию. Антидепрессанты назначались психиатром по поводу психического расстройства, диагностированного в соответствии с критериями МКБ-10. В исследование включали пациентов старше 45 лет с регулярным приемом антидепрессанта не менее 3 дней и наличием данных в истории болезни о динамике минимум одного из преду-смотренных для анализа показателей безопасности (см. ниже). Исключали пациентов с первичным назначением кордарона и дигоксина в течение ≤2 мес до назначения антидепрессанта и изменениями в схеме гипотензивной терапии в течение ≤2 мес до назначения антидепрессанта. Безопасность оценивали по следующим показателям: изменения фоновых значений интервала Q—Tс, систолического и диастолического артериального давления (САД и ДАД), частоты сердечных сокращений (ЧСС), геморрагические осложнения. Проводили анализ полученных данных за 3- и 6—8-дневный период. Срок 6—8 дней приема антидепрессанта выбран в качестве максимального с учетом проводившегося в стационаре гипотензивного лечения и началом антиаритмической терапии и терапии β-блокаторами (ББ). При назначении препаратов, влияющих на ренин-ангиотензиновую систему, эффект проявляется, как правило, через 7 дней. Такие антиаритмические и контролирующие ритм препараты, как амиодарон и дигоксин, накапливаются и соответственно их влияние на электрофизиологические свойства миокарда также проявляются после проведения насыщающего курса (минимум 7 дней). Статистический анализ. Полученные данные обобщены в виде средних арифметических значений, стандартных отклонений и дисперсий, характеризующих разброс данных относительно среднего, медианы, которая как и среднее арифметическое характеризует центральную тенденцию, величин эксцесса и асимметричности, характеризующих форму распределения выборки, максимальных и минимальных значений выборки. Двухвыборочный критерий t для зависимых выборок. Для проверки гипотез об отсутствие различий в действии антидепрессантов на изучаемые показатели (АД, интервал Q—T на ЭКГ) использовали парный критерий t Стьюдента для повторных измерений. Полученные значения критерия t сравнивали с его критическим значением tкр, которое определяли из таблиц распределения Стьюдента по заданному уровню значимости (принятому в данной работе 0,05) и числу степеней свободы n–1, где n — объем выборки. Если |t|>tкр (что соответствует p<0,05), то гипотезу об отсутствии различия отклоняли, если же |t|<tкр (соответственно p≥0,05), то подтверждали. Результаты В рамках исследования выполнен анализ медицинской документации 146 пациентов клиники кардиологии, получавших антидепрессанты. В выборку исследования включили 96 пациентов, соответствующих критериям отбора: 76 женщин и 20 мужчин, средний возраст 62,8±12,8 года. Основные клинические характеристики выборки представлены в табл. 1. Таблица 1. Диагнозы и фармакологическая терапия ССЗ (n=96) Среди ССЗ, по поводу которых пациенты проходили стационарное лечение, самым частым является гипертоническая болезнь (67,7%). Кроме того, имеются такие заболевания, как ИБС (18,5%), нейроциркуляторная дистония (5,2%), нарушения ритма сердца (4,2%) и гипертрофическая кардиомиопатия (3,1%). Все пациенты получали надлежащую кардиотропную терапию (табл. 2). Таблица 2. Суточные дозы (минимальные, максимальные и средние) кардиотропных препаратов Примечание. АПФ — ангиотензинпревращающий фермент. Следует отметить, что комбинированная антигипертензивная терапия имеет ряд преимуществ: усиление антигипертензивного эффекта за счет действия разных препаратов на различные патогенетические звенья АГ; уменьшение частоты побочных эффектов; повышение эффективности защиты органов-мишеней и, следовательно, снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений; увеличение частоты достижения целевых уровней артериального давления (АД) при длительном лечении. В настоящем исследовании большинство пациентов получали комбинации гипотензивных препаратов в фиксированных дозах, а также комбинированные препараты, в частности периндоприла аргинин + амлодипин (престанс) в средней дозировке 10 мг/5 мг/сут. На фоне приема гипотензивных комбинированных препаратов традиционно отмечается удовлетворительная степень соблюдения пациентами схемы назначенной терапии и достижение целевых уровней АД с постоянной и адекватной его нормализацией в последующем. В настоящем исследовании включение в комплексную терапию АГ престанса и других препаратов данной группы не сопровождалось эпизодами ортостатической гипотонии, требующей отмены принимаемых препаратов. Среди психической патологии, определявшей показания к назначению антидепрессантов, преобладали депрессии (71,9%), реже встречалось тревожно-фобическое расстройство (25%), в единичных случаях — расстройство адаптации (3,1%) (табл. 3). Таблица 3. Диагнозы психических расстройств У 63,5 из 71,9% пациентов с депрессией выявлялся депрессивный эпизод, преимущественно единичный (42,7%), в остальных случаях повторный (20,8%); в 8,4% наблюдений диагностирована неглубокая хроническая депрессия в форме дистимии (табл. 4). Таблица 4. Антидепрессанты, применявшиеся у пациентов выборки исследования Примечание. НаССа — норадренергические/специфические серотонинергические антидепрессанты; АМАСР — агонисты мелатонинергических (М1 и М2) рецепторов и антагонисты серотонинергических 5-HT2C рецепторов; НИОЗСиН — неселективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина. ИнтервалQ—Tc. В целом по выборке статистически значимых изменений интервала Q—Tс на фоне регулярного приема антидепрессантов в пределах 8 дней не обнаружено: для Q—Tc на 3—4-й день и Q—Tc на 6—8-й день терапии p=0,476 и р=0,70 соответственно (табл. 5). Таблица 5. Фоновые значения интервала Q—Tс на ЭКГ и их изменения (парный критерий t Стьюдента для разности средних значений) на 3—4-й и 6—8-й дни терапии антидепрессантами во всей выборке При оценке интервала Q—Tc для каждого из антидепрессантов в отдельности статистически значимые различия получены только для пароксетина и флувоксамина: p=0,0289 и p=0,014 соответственно (табл. 6). Таблица 6. Динамика фоновых значений интервала Q—Tс на ЭКГ (парный критерий t Стьюдента для разности средних значений) на 3—4-й и 6—8-й дни для каждого антидепрессанта Примечание. Нд — нет данных. Однако следует отметить следующее. Во-первых, статистически значимые изменения QTc при использовании пароксетина и флувоксамина выявляются только через 3 дня приема и нивелируются к 6—8-му дню терапии. Во-вторых, абсолютные изменения QTc минимальны и ограничиваются 0,02 мс, что не имеет клинической значимости. Соответственно, эти два представителя СИОЗС в совокупности со всеми другими включенными в анализ антидепрессантами могут рассматриваться как безопасные в контексте их влияния на интервал QTc. АД и ЧСС. Анализ динамики АД и ЧСС на фоне приема антидепрессантов не выявил статистически значимых различий этих показателей до приема препарата через 3 и 6—8 дней (табл. 7). Таблица 7. Динамика фоновых значений ЧСС, САД и ДАД в выборке (парный критерий t Стьюдента для разности средних значений) Анализ динамики АД и ЧСС для каждого антидепрессанта в отдельности выявил статистически значимое уменьшение среднего САД с 132,50 до 124,58 мм рт.ст. (р=0,04) на фоне приема агомелатина (табл. 8). Таблица 8. Динамика фоновых значений ЧСС, САД и ДАД для каждого антидепрессанта (парный критерий t Стьюдента для разности средних значений) В отсутствие признаков нежелательной гипотонии такой результат может быть интерпретирован в качестве потенциального кардиопротективного действия агомелатина у больных А.Г. Однако, учитывая ограниченный объем наблюдений, а также что ранее о подобных эффектах препарата не сообщалось, эти данные нуждаются в дальнейшем подтверждении. Геморрагические осложнения. В исследуемой выборке не отмечено ни одного случая возникновения геморрагических осложнений на фоне приема антидепрессантов. С учетом сведений о возможности отсроченных геморрагических осложнений при терапии СИОЗС и другими блокаторами переносчика серотонина полученные данные могут рассматриваться только в контексте краткосрочной (1 нед) оценки безопасности. Обсуждение Таким образом, границы безопасности антидепрессантов при патологии сердца нуждаются в дальнейшем уточнении. Проведенное нами исследование подтверждает в целом высокий уровень кардиологической безопасности антидепрессантов новых поколений как минимум в течение 1-й недели терапии. Следует отметить низкий уровень суточных доз препаратов (относительно указанных в инструкциях), который оказывается достаточным для большинства кардиологических пациентов с депрессивными расстройствами и является дополнительным фактором минимизации нежелательных эффектов. Однако относительно малые объемы групп каждого препарата, краткие сроки оценки и отсутствие данных по целому ряду других антидепрессантов препятствуют вынесению окончательного заключения по выбору антидепрессантов в кардиологии. Пока мы не располагаем достаточным объемом достоверной информации, позволяющей сформулировать исчерпывающие критерии выбора антидепрессанта в каждой клинической ситуации. Проблема такого выбора дополнительно осложняется тем, что риск развития и тяжесть неблагоприятных реакций ССС определяются не только рассмотренными свойствами самих антидепрессантов, но и особенностями заболевания сердца. Вероятность кардиотоксических эффектов антидепрессантов наиболее высока у пациентов с частыми ангинозными приступами (прогрессирующая стенокардия или стабильная стенокардия напряжения III—IV функциональных классов), острой или хронической сердечной недостаточностью, а также некоторыми нарушениями ритма и проводимости сердца. Кроме того, более частое возникновение побочных эффектов можно ожидать в остром периоде инфаркта миокарда, а также у пациентов с лабильным АД (чередование гипертонических кризов и эпизодов выраженной гипотонии) [1]. Более того, обсуждалось непосредственное влияние антидепрессантов в терапевтических дозах на проводимость и другие функции ССС. Однако решение проблемы выбора антидепрессанта дополнительно осложняется тем, что конечный нежелательный клинический эффект — желудочковые аритмии с вероятностью летального исхода может быть также связан с косвенными факторами, наиболее важным из которых являются лекарственные взаимодействия. Соответственно необходимо учитывать риск потенцирования эффекта пролонгации интервала Q—T при сочетанном применении антидепрессантов (ТЦА, СИОЗС и др.) с препаратами, способными увеличивать интервал Q—Tc. Депрессия у больных АГ связана с тяжестью заболевания и зачастую становится независимым фактором риска его прогрессирования: нестабильное течение, развитие осложнений. Добавление антидепрессанта к базовой гипотензивной терапии у больных АГ и сочетанным депрессивным расстройством приводит к редукции симптомов депрессии, улучшению суточного профиля АД, тем самым уменьшая вероятность недостаточного снижения АД в ночное время. В свою очередь адекватное снижение АД в ночное время приводит к повышению качества жизни пациентов с АГ. Заключение По результатам проведенного исследования, прием препарата престанс не сопровождался выраженными неблагоприятными эффектами (ортостатическая гипотония). Такими образом, сочетанное применение препарата престанс и антидепрессантов (рассмотренных классов в соответствующих суточных дозировках) является безопасным и эффективным в комплексной антигипертензивной терапии. Широкий спектр дозировок сделал престанс удобным препаратом с практической точки зрения, а возможность однократного приема препарата повышала степень соблюдения пациентами схемы назначенной терапии. Авторы заявляют об отсутствии конфликтаинтересов. Сведения об авторах Иванов Станислав Викторович — д.м.н., проф. каф. психиатрии и психосоматики лечебного факультетата ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, зав. отд-нием по изучению соматогенной психической патологии ФГБНУ НЦПЗ Волель Беатриса Альбертовна — д.м.н., проф. каф. психиатрии и психосоматики лечебного факультета ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, в.н.с. ФГБНУ НЦПЗ Сыркина Елена Абрамовна — доц. каф. неотложной и профилактической кардиологии лечебного факультета Терновая Екатерина — аспирант каф. психиатрии и психосоматики лечебного факультета Грубова Марина Владимировна — асп. каф. неотложной и профилактической кардиологии лечебного факультета Толкачева Ирина Алексеевна — клинический ординатор Рожков Андрей Николаевич — клинический ординатор Симонов Анатолий Никифорович — к.т.н., зав. лаб. доказательной медицины ФГБНУ НЦПЗ, Трошина Дарья Викторовна — асп. каф. психиатрии и психосоматики лечебного факультета; e-mail: dtroshina@mail.ru, ORCID: http//orcid.org/0000-0002-5046-6699

About the authors

S V Ivanov

B A Volel

E A Syrkina

E S Ternovaya

D V Troshina

M V Grubova

I A Tolkacheva

A N Rozhkov

A N Simonov

References

Supplementary files