New opportunities for inhaled therapy for inflammatory diseases of the respiratory system

Full Text

АД — артериальное давление БА — бронхиальная астма БЭБ — бронхоэктатическая болезнь ГК — гиалуроновая кислота ГР — гипертонические растворы МЦТ — мукоцилиарный транспорт ОФВ1 — объем форсированного выдоха за 1-ю секунду ТШХ — тест с 6-минутной ходьбой ФВД — функция внешнего дыхания ФЖЕЛ — функциональная жизненная емкость легких ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких ЧД — число дыханий ЧСС — частота сердечных сокращений ЭКГ — электрокардиограмма Sat О2 — насыщение крови кислородом Большинство заболеваний респираторной системы протекает с явлениями воспаления в тканях бронхов и легких. Воспалительная реакция, как правило, сопровождается повышенным образованием и скоплением секрета, эвакуация которого нарушается вследствие угнетения цилиарной активности и неблагоприятных свойств самого бронхиального отделяемого. У здорового человека продукция бронхиального секрета является естественным защитным механизмом, обеспечивающим увлажнение, согревание воздуха, эвакуацию инородных частиц, бактерий и вирусов из бронхов и легких [1]. За сутки организм человека вырабатывает в среднем 50—80 мл бронхиального содержимого, которое выделяется в ротовую полость и рефлекторно проглатывается, не вызывая кашля. Благодаря работе реснитчатого эпителия при нормальной реологии бронхиального секрета (вязкости, эластичности, адгезии) обеспечивается мукоцилиарный транспорт (клиренс; МЦТ) — удаление избытка слизи, инородных частиц и микроорганизмов, попадающих извне [1, 2]. При развитии местного и системного воспаления в трахеобронхиальном дереве при острых или хронических заболеваниях (хроническая обструктивная болезнь легких — ХОБЛ, острый и хронический бронхит, в определенной степени бронхиальная астма — БА и др.) происходит разрегулировка процессов образования и эвакуации бронхиального секрета. Прежде всего страдает эпителиальная выстилка дыхательных путей, снижается количество клеток мерцательного эпителия и увеличивается число бокаловидных желез подслизистого слоя [2]. У больных острыми и хроническими воспалительными заболеваниями нижних дыхательных путей происходит не только избыточная продукция слизи бокаловидными клетками, но и меняются ее реологические свойства в виде повышенной вязкости, эластичности. Кроме того, нарушение продукции сурфактанта ведет к повышенной адгезивности (прилипчивости) бронхиального секрета к слизистой оболочке, что также вносит вклад в формирование синдрома мукостаза [3]. Изменения носят не только количественный характер, но и в большей степени запускаются процессы модификации биохимических и иммунологических изменений. Происходит уменьшение количества иммуноглобулинов, в первую очередь иммуноглобулина А. Создаются благоприятные условия для колонизации микроорганизмов. Густая, вязкая мокрота со сниженной бактерицидной активностью способствует повторным вспышкам инфекции, чаще всего пневмококковой природы, что клинически проявляется в обострении болезни. Если воздействие триггерных факторов, в первую очередь табака, продолжается, то в легочной ткани увеличивается количество нейтрофилов, которые являются основным источником свободных радикалов, за счет чего формируется окислительный стресс. В условиях высокой концентрации нейтрофилов нарушается баланс в системе протеолиз—антипротеолиз [1]. Исторически наиболее часто назначаемыми препаратами при явлениях мукостаза являются мукоактивные препараты — группа лекарственных средств, способных тем или иным путем улучшать работу МЦТ, ускоряя продвижение бронхиального секрета по дыхательным путям и облегчая процесс их очищения. К мукоактивным препаратам в настоящее время относятся самые разные лекарственные вещества, которые по механизмам воздействия на МЦТ могут быть объединены в 4 основные группы: муколитики, отхаркивающие (экспекторанты), мукорегуляторы и мукокинетики [4]. Муколитики в свою очередь могут быть разделены на препараты с прямым (N-ацетилцистеин и др.) и непрямым (карбоцистеин, амброксол, гипертонические растворы — ГР и др.) механизмом действия. Каждый из препаратов этих групп обладает своими достоинствами и недостатками. Н.Н. Мещерякова и С.Ю. Чикина [5] подчеркивают, что проблема муколитической терапии у больных с хроническими обструктивными состояниями остается нерешенной, так как неясна ее роль в долговременном контроле заболевания [5]. В Глобальной стратегии диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких прежних пересмотров сказано: «Широкое применение муколитических препаратов в настоящее время не может быть рекомендовано, так как уровень доказательства эффективности этих препаратов всего лишь D» [4, 6, 7]. Последняя редакция GOLD, 2017 так же крайне скупо описывает ситуацию с муколитической терапией [8], уделяя особое внимание только возможным антиоксидантным эффектам карбоцистеина и N-ацетилцистеина. В то же время применение и карбоцистеина и ацетилцистеина имеет много ограничений. При назначении препаратов карбоцистеина следует соблюдать некоторые меры предосторожности: нецелесообразно одновременно применять другие препараты, подавляющие секреторную функцию бронхов, и противокашлевые препараты. Карбоцистеин не следует назначать больным сахарным диабетом, так как в одной столовой ложке сиропа содержится 6 г сахарозы. Не рекомендуется применять карбоцистеин у беременных и кормящих матерей [2]. При назначении препаратов ацетилцистеина следует иметь в виду, что длительное их применение нецелесообразно, так как в этом случае они могут подавлять МЦТ и продукцию секреторного IgA. В отдельных случаях муколитический эффект ацетилцистеина может оказаться нежелательным потому, что на состояние МЦТ отрицательно влияет как увеличение, так и чрезмерное снижение вязкости секрета [2]. ГР 7% NaCl достаточно успешно применяется как муколитический препарат непрямого действия на бронхиальный секрет уже достаточное количество времени [6, 8]. В основном сфера применения и большинство публикаций относятся к мукокинетическим эффектам NaCl при муковисцидозе и бронхоэктатической болезни (БЭБ). Использование при других состояниях, связанных с мукостазом, ограничивалось низкой степенью соблюдения больными схем назначенного лечения. Снижение степени соблюдения больными схем назначенного лечения ГР поваренной соли было связано с раздражением дыхательных путей, чувством першения в горле и неприятным соленым вкусом, усилением кашля, бронхоспазмом [9]. Длительное ингаляционное введение ГР 7% NaCl представляет новую стратегию терапии для пациентов и позволяет врачам в большей степени прицельно воздействовать на патологические изменения, а не на последствия нарушения МЦТ. Это безопасный и недорогой метод терапии [9]. В 2016 г. в России зарегистрирован препарат Гианеб (Кьези, Италия), в 1 мл которого содержится 70 мг NaCl и 1 мг гиалуроновой кислоты — ГК (0,1% раствор гиалуроната натрия) без консервантов. Одноразовая ампула (5 мл) со стерильным ГР 7% NaCl и 5 мг ГК предназначена для одной ингаляции, проводимой любым струйным компрессионным или меш-небулайзером в течение 3—5 мин. После ингаляции в обязательном порядке необходимо провести дренаж и хорошо откашляться. Благодаря введению в состав формулы препарата ГК удалось значительно снизить частоту развития побочных эффектов ГР, уменьшить его раздражающее действие, минимизировать соленый вкус, поддержать такое же осмотическое действие, как и у обычного Г.Р. Все это позволило повысить терапевтическую ценность данного лекарственного средства. Исследования по применению даже однократной дозы продемонстрировали, что добавление 0,1% раствора ГК к ГР NaCl значительно повышает переносимость препарата [9]. В городском пульмонологическом центре Челябинска применение Гианеба при различных пульмонологических заболеваниях началось с января 2017 г. Основными показаниями к назначению служили следующие нозологические единицы: БЭБ, ХОБЛ с бронхоэктазами и без них, острый и хронический бронхит, тяжелое течение Б.А. Наибольший интерес представляли клинические случаи помимо БЭБ, так как при данной патологии эффективность ГР NaCl достаточно подробно описана, в том числе в различных национальных рекомендациях [10]. Всего за это время Гианеб получили 26 пациентов, из них 5 (мужчины, средний возраст 37,23±3,12 года) с острым бронхитом, 6 (мужчины, средний возраст 57,17±4,24 года) с хроническим бронхитом, 10 (мужчины, средний возраст 61,35±6,58 года) с ХОБЛ, 3 (мужчины, средний возраст 47,84±3,74 года) с БЭБ, 2 (женщины, средний возраст 44,12±3,83 года) с Б.А. Показанием к назначению препарата служило плохое откашливание густой мокроты на фоне применения различных мукоактивных препаратов. У всех пациентов отмечается эффект в первые несколько дней, когда начинало отделяться большое количество мокроты. В качестве примера приведены несколько клинических наблюдений применения препарата при различной патологии. ХОБЛ: пациент Ш. В.А., 65 лет, находится под наблюдением в городском пульмонологическом центре Челябинска с 2008 г. с диагнозом ХОБЛ, IV стадии, риск D, дыхательная недостаточность — II стадии, хроническое легочное сердце, недостаточность кровообращения II стадии, III функциональный класс. До вакцинации пневмококковой вакциной ПКВ-13 регистрировались инфекционные обострения по 2—3 раза в год. В 2012 г. вакцинирован, в настоящее время обострения не чаще 1 раза в год. Последнее обострение ХОБЛ в январе 2017 г., с госпитализацией, без внебольничной пневмонии. Поступил в тяжелом состоянии, с признаками сердечно-легочной недостаточности. При обращении 18 января 2017 г. отмечались следующие клинико-функциональные показатели: аускультативно — резко ослабленное дыхание по всем полям, с зонами «немого» легкого. Мокрота не отходит. Число дыханий (ЧД) 26 в 1 мин, частота сердечных сокращений (ЧСС) 115 уд/мин, артериальное давление (АД) — 100/65 мм рт.ст., насыщение крови кислородом (Sat О2) — 87%; функция внешнего дыхания (ФВД): объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) —25%, ОФВ1/функциональная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) — 30%, тест с 6-минутной ходьбой (ТШХ) — 66 м, степень одышки по MRC — 4 балла, SGRQ — 57 баллов, индекс BODE — 8. На электрокардиограмме (ЭКГ): тахисистолическая форма фибрилляции предсердий, повышенная нагрузка на правые отделы. Пациент в течение последнего года получал терапию: комбинированный препарат олодатерол + тиотропия бромид 2,5/2,5 мкг 2 вдоха 1 раз в день, будесонид 200 мкг 2 раза в день ингаляционно по 2 вдоха, сальбутамол 100 мкг по требованию, ацетилцистеин 600 мг 1 раз в день, кислород 2—3 л/мин через кислородный концентратор в течение 15 ч. Решено добавить к базисной терапии ингаляции Гианеба через небулайзер 2 раза в день. При осмотре через 1 нед пациент отмечал значительное субъективное улучшение состояния. Аускультативно — жесткое дыхание, рассеянные сухие хрипы по всем легочным полям. Мокрота отходит легко, до 1,5—2 л/сут. Пациент отмечает хорошую переносимость ингаляций Гианеба, отсутствие дискомфорта от соленого вкуса, со слов пациента «дышать становится легче уже с первой ингаляции, мокроты очень много, и дыхание легче, чем после кислородного концентратора, нет сухости». Клинико-функциональные показатели на 26 января 2017 г.: ЧД — 22 в 1 мин, ЧСС 95 уд/мин, АД — 110/70 мм рт.ст., Sat О2 — 91%; ФВД: ОФВ1 — 27%, ОФВ1/ФЖЕЛ — 30%, ТШХ — 86 м, степень одышки по MRC — 3 балла. SGRQ — 47 баллов, индекс BODE — 6. На ЭКГ: синусовый ритм с ЧСС 90 уд/мин, синусовая тахикардия, повышенная нагрузка на правые отделы. Ингаляции Гианеба в общей сложности продолжались 10 дней. При контрольном осмотре 7 февраля клинико-функциональные показатели выглядели следующими образом: аускультативно — жесткое дыхание, рассеянные сухие хрипы по всем легочным полям. Отхождение мокроты продолжается, до 600—700 мл/сут, мокрота светлая, слизистая. ЧД — 20—22 в 1 мин, ЧСС 75 уд/мин, АД 110/70 мм рт.ст., Sat О2 93%; ФВД: ОФВ1 30%, ОФВ1/ФЖЕЛ 32%, ТШХ 96 м, степень одышки по MRC 3 балла. На ЭКГ: синусовый ритм с ЧСС 75 уд/мин, повышенная нагрузка на правые отделы. Таким образом, добавление ингаляции гианеба к базисной терапии ХОБЛ позволило компенсировать обострение заболевания в кратчайшие сроки, без госпитализации в стационар, без применения парентеральных глюкокортикостероидов. Пациент в настоящее время не использует Гианеб в качестве ежедневных ингаляций, применяя его по 3 дня профилактических ингаляций в месяц при сгущении мокроты. Тяжелая БА: пациентка К.П.В., 44 года, наблюдается в ГПЦ с 2008 г. Базисная терапия — формотерол + будесонид 12/400 мкг 2 вдоха 2 раза в день. В последнее время отмечает усиление одышки при минимальной физической нагрузке, трудности с отхождением мокроты. Мокрота имеет стекловидную консистенцию, откашливается с трудом, в незначительных количествах. ОФВ1 — 68%, ОФВ1/ФЖЕЛ — 72%, тест бронхиальной обратимости положительный, коэффициент бронхиальной дилатации 16%, DОФВ1 более 200 мл. Пациентке предложена санационно-диагностическая бронхоскопия, от которой она категорически отказалась. Решено добавить к терапии ингаляцию Гианеба 5 мл 2 раза в день. Эффект наблюдался в 1-й день терапии — пациентка откашляла около 300 мл мокроты, прозрачной, густой, со светлыми червеобразными прожилками. В последующие дни отхождение мокроты сохранялось на уровне 200—100 мл/сут. Ингаляции переносились субъективно хорошо, без каких побочных эффектов. Продолжительность ингаляционной терапии 5 мл Гианеба 10 дней. Пациентка отмечала значительное улучшение состояния, уменьшились ночные симптомы, сократилось количество использования сальбутамола до 2—3 раз в день, против 7—8 до начала лечения. Не отмечает побочных реакций. ОФВ1 78%, ОФВ1/ФЖЕЛ 76%, тест бронхиальной обратимости положительный, коэффициент бронхиальной дилатации 15%, DОФВ1 более 200 мл. Исходя из изложенного, ингаляции 5 мл Гианеба через небулайзер являются дополнительным эффективным инструментом ингаляционной терапии основных воспалительных заболеваний респираторной системы. Применение 7% ГР NaCl с ГК можно рассматривать как вариант «неинвазивной санационной бронхоскопии». Препарат имеет хороший профиль переносимости, не дает выраженных побочных эффектов, достаточно удобен в применении. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

G L Ignatova

V N Antonov

References

Supplementary files