Modern view on the place of riociguat in the treatment of pulmonary hypertension

Full Text

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) - прогрессирующее заболевание с неблагоприятным прогнозом. Ключевым звеном патогенеза ЛАГ является дисфункция эндотелия с нарушением баланса между вазодилатирующими и вазоконстрикторными веществами и активацией системы свертывания крови, что приводит к ремоделированию сосудов малого круга кровообращения, а также повышению легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) и давления в легочной артерии (ДЛА). Что же касается неоперабельной хронической тромбоэмболической легочной гипертензии (ХТЭЛГ), то повышение ЛСС и ДЛА возникает вследствие механической обструкции легочного сосудистого русла на уровне артерий эластического типа (легочный ствол; долевые, сегментарные, субсегментарные легочные артерии) за счет организованных тромбов. Тромботические массы должны сохраняться в легочных артериях крупного и среднего калибра спустя по крайней мере 3 мес от начала эффективной антикоагулянтной терапии. Морфологическим субстратом ХТЭЛГ являются также генерализованный спазм артериол малого круга кровообращения вследствие высвобождения из тромбоцитов и эндотелия вазоконстриктивных субстанций, вторичное тромбообразование, прогрессивное ремоделирование дистальных легочных сосудов. До недавнего времени в нашей стране и за рубежом в клиническую практику для лечения этой категории пациентов были внедрены и успешно использовались только следующие классы препаратов: антагонисты рецепторов эндотелина (АРЭ), простаноиды, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5 (ИФДЭ5). Однако успешные результаты лечения пациентов с легочной гипертензией (ЛГ), достигнутые в последнее десятилетие, побудили исследователей к новым поискам, результатом которых стало появление новой группы препаратов - стимуляторов растворимой гуанилатциклазы (рГЦ) [1]. Риоцигуат - первый представитель стимуляторов рГЦ. рГЦ обнаруживается в сердечно-сосудистой системе и является рецептором оксида азота (NO) - одного из важнейших медиаторов, опосредующих широкий диапазон разнообразных физиологических и патофизиологических процессов. NO является биологически активной молекулой, которая выступает триггером в каскаде целого ряда процессов [2-4]. Гуанилатциклаза (ГЦ) существует в двух формах: мембраносвязанной и растворимой. Мембраносвязанная форма ГЦ служит рецептором для натрийуретических пептидов. При связи NO с рГЦ усиливается синтез сигнальной молекулы циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), который играет важную роль в регуляции сосудистого тонуса, приводя к расширению сосудов, а также регулирует процессы пролиферации, фиброза и воспаления. ЛГ ассоциируется с дисфункцией эндотелия, нарушением синтеза NO и недостаточной стимуляцией рГЦ. Риоцигуат повышает чувствительность рГЦ к эндогенному NO за счет стабилизации соединения NO-рГЦ. Риоцигуат также напрямую стимулирует рГЦ посредством другого центра связывания, что происходит независимо от NO. Будучи стимулятором рГЦ, риоцигуат позволяет решать проблему дефицита NO путем восстановления метаболического пути «NO-рГЦ-цГМФ», приводя к повышенному образованию цГМФ и как следствие - к расширению сосудов легких [1, 4]. В 2014 г. риоцигуат разрешен к использованию Европейской комиссией, а 25 сентября 2014 г. зарегистрирован в России. Риоцигуат одобрен на основе данных, полученных в результате двух многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых международных исследований III фазы CHEST-1 и PATENT-1, а также долгосрочных данных из исследований CHEST-2 и PATENT-2 [4-8]. PATENT-1 (Pulmonary Arterial Hypertension sGC-Stimulator Trial 1) - многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование III фазы с участием больных ЛАГ. Критерии включения: возраст больных от 18 до 80 лет, наличие ЛАГ (1-я группа по классификации Всемирной организации здравоохранения - ВОЗ). Исходный уровень дистанции в тесте 6-минутной ходьбы (ДТ6МХ) должен составлять 150-450 м, ЛСС >300 дин/с/cм-5, среднее (ср) ДЛА >25 мм рт. ст. При этом одним из критериев включения в данное исследование являлся факт отсутствия приема ЛАГ-специфической терапии или ее приема на протяжении ≤3 мес до начала исследования (допускался прием АРЭ или простаноидов перорально, ингаляционно или подкожно). Пациенты распределены в соотношении 2:4:1 в группы принимающих плацебо, риоцигуат в индивидуально назначаемой дозе до 2,5 мг 3 раза в сутки или в группу, где индивидуально назначалась доза риоцигуата 1,5 мг 3 раза в сутки соответственно. Группа пациентов, принимавших препарат в дозе 1,5 мг, создана в экспериментальных целях для получения информации об эффективности более низких доз риоцигуата, и данные, полученные в этой группе, не включались в последующие анализы эффективности. Средний возраст пациентов составлял 51 год, большинство пациентов имели диагноз идиопатической легочной гипертензии (ИЛГ) со II (42%) или III (53%) функциональным классом (ФК) по ВОЗ. Из них 44% пациентов находились на терапии антагонистами эндотелиновых рецепторов, 6% находились на терапии простаноидами и 50% не получали ЛАГ-специфическую терапию. Выбыли из исследования до 12-й недели ввиду различных причин 38 пациентов. Первичной конечной точкой в исследовании PATENT-1 явилась динамика ДТ6МХ, достигнутая к 12-й неделе лечения по сравнению с исходным уровнем, вторичными конечными точками - динамика к 12-й неделе ЛСС, ФК (ВОЗ), уровень N-терминального прогормона мозгового натрий-уретического пептида (NT-proBNP), индекс одышки по Боргу, изменение качества жизни (Европейский опросник EuroQol и опросник The Living with Pulmonary Hypertension, адаптированный вариант Миннесотского опросника при сердечной недостаточности), время до развития клинического ухудшения и безопасность терапии. К 12-й неделе с момента начальной точки наблюдалось увеличение ДТ6МХ в среднем на 30 м в группе пациентов, принимающих риоцигуат в дозе 2,5 мг 3 раза в сутки, при этом в группе плацебо наблюдалось уменьшение ДТ6МХ в среднем на 6 м: средняя разница, рассчитанная методом наименьших квадратов, - 36 м; 95% доверительный интервал (ДИ) - от 20 до 52 (р<0,001). Значительные преимущества наблюдались в группе пациентов, принимающих 2,5 мг риоцигуата, по сравнению с группой плацебо в отношении вторичных конечных точек, включающих динамику показателей легочного сосудистого сопротивления (p<0,001), NT-proBNP (p<0,001), ФК по ВОЗ (p=0,003), время до клинического ухудшения (p=0,005) и балл по шкале одышки Борга (p=0,002). Риоцигуат улучшал ДТ6МХ как у пациентов, ранее не получавших ЛАГ-специфическую терапию (+38 м), так и у принимавших АРЭ или простаноиды (+34 м), причем у пациентов, принимавших АРЭ (n=113/54), разница между группами риоцигуата и плацебо составила 24 м. Присоединение риоцигуата к простаноидам (n=20/7) обеспечило прирост ДТ6МХ по сравнению с плацебо на 106 м. В исследовании PATENT-1 риоцигуат значительно снижал уровень NT-proBNP по сравнению с исходными данными (средняя разница рассчитанная методом наименьших квадрантов, -432 пг/мл, 95% ДИ от -782 до -82%; p<0,001). Значительное снижение NT-proBNP у пациентов с ЛАГ, получающих риоцигуат, может говорить о благоприятном эффекте данного препарата на состояние правого желудочка (ПЖ). Полученные данные можно объяснить снижением постнагрузки ПЖ ввиду вазодилатации легочных артерий; обратным ремоделированием легочной сосудистой сети, опосредованным антипролиферативным и антифибротическим эффектом, а также прямым действием препарата на ПЖ. Эти возможности могут быть поддержаны результатами экспериментов на модели хронической перегрузки ПЖ, созданной на мышах, где лечение риоцигуатом снижало содержание коллагена ПЖ и улучшало фракцию выброса ПЖ. В исследовании PATENT-1 катетеризация правых отделов сердца выполнена пациентам в начале и в конце исследования. Статистически значимое снижение ЛСС (средняя разница, рассчитанная методом наименьших квадрантов, -226; 95% ДИ от -281 до -170 дин/c/cм-5) выявлено в группе приема максимальной дозы риоцигуата (2,5 мг 3 раза в сутки) по сравнению с группой плацебо. При оценке переносимости терапии наблюдался высокий уровень безопасности риоцигуата. Прекращение терапии из-за нежелательных явлений наблюдалось в 3% случаев в группе пациентов, принимающих 2,5 мг риоцигуата, по сравнению с 7% в группе плацебо. Синкопальные состояния более редко возникали в группе пациентов, получающих терапию 2,5 мг риоцигуата (1%), по сравнению с группой плацебо (4%). Риск возникновения гипотензии (10%) и анемии (8%) оказался выше в группе 2,5 мг риоцигуата по сравнению с группой плацебо (3 и 2% соответственно). После оценки начальной переносимости и эффективности риоцигуата в дозе 2,5 мг 3 раза в день в течение 12 нед в исследовании PATENT-1 III фазы пациентов рандомизировали в длительное открытое клиническое исследование PATENT-2, оценивающее продолжительную эффективность и переносимость риоцигуата. Завершили участие в PATENT-1 405 (91%) пациентов, из них 396 (98%) включены в длительную фазу наблюдения исследования PATENT-2. По сравнению с исходными данными, в группе пациентов, находящихся на терапии риоцигуатом, наблюдалось увеличение среднего значения ДТ6МХ на 50 м к 1-му году (n=351) и на 47 м ко 2-му году (n=296). Число пациентов с ФК (ВОЗ) I/II/III/IV составляло 12 (3%), 169 (43%), 212 (54%) и 2 (1%) исходно (n=395), по сравнению с 31 (9%), 221 (61%), 103 (28%) и 8 (2%) к 1-му году (n=363) и 24 (8%), 180 (59%), 99 (32%) и 3 (1%) ко 2-му году наблюдения (n=306). Ко 2-му году наблюдения наблюдалось улучшение ФК (ВОЗ) по сравнению с исходными данными у 100 (33%) пациентов, наблюдалась стабилизация у 179 (58%) и отмечалось ухудшение у 27 (9%) пациентов. В общей популяции наблюдались изменения средней концентрации NT-proBNP по сравнению с исходными данными на -301 пг/мл (стандартное отклонение - СО - 1627) к 1-му году (n=321) и -145 пг/мл (СО=1595) ко 2-му году наблюдения (n=196). Также выявлены улучшения ко 2-му году наблюдения по полученным данным Европейского опросника качества жизни (EQ-5D) со средним изменением от исходных значений на +0,06 (СО=0,25; n=217). Уменьшение уровня одышки по Боргу сохранялось ко 2-му году наблюдения (средние изменения в сравнении с исходными значениями -0,38 [СО=1,85; n=213]). Уровень выживаемости к 1-му году составил 97% (95% ДИ 95-98%) и ко 2-му году наблюдения 93% (95% ДИ 90-95%). Доля пациентов без клинического ухудшения ко 2-му году наблюдения составила 79% [9-11]. CHEST-1 (Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension Soluble Guanylate Cyclase-Stimulator Trial 1) стало знаковым исследованием по оценке эффективности и безопасности лекарственной терапии у больных с неоперабельными и персистирующими/рецидивирующими формами ХТЭЛГ, в котором получены убедительные позитивные результаты. В исследовании приняли участие 89 центров из 26 стран. В CHEST-1 рандомизирован 261 пациент в возрасте от 18 до 80 лет. Стартовая доза риоцигуата составляла 1 мг 3 раза в сутки. Каждые 2 нед в зависимости от уровня артериального давления и симптоматики осуществлялась титрация дозы до максимальной - 2,5 мг 3 раза в сутки. В исследовании максимальная разовая доза риоцигуата (2,5 мг) достигнута у 77% больных. К 16-й неделе лечения риоцигуат обеспечивал прирост ДТ6МХ на 46 м по сравнению с плацебо (первичная конечная точка; p<0,001). При изучении вторичных конечных точек статистически значимые результаты получены при оценке ЛСС, NT-proBNP, ФК (ВОЗ), индекса одышки по Боргу, показателей качества жизни (EQ-5D). Не отмечено значимых различий между группами по влиянию на время до развития клинического ухудшения и качеству жизни, оцениваемому по опроснику LPH. В открытом исследовании CHEST-2 при оценке долгосрочной эффективности и безопасности риоцигуата данные двухлетнего наблюдения за больными, получавшими риоцигуат, доказали стабильный положительный эффект терапии. К 1-му году наблюдения ФК (ВОЗ) улучшился/ стабилизировался/ухудшился соответственно у 47/50/3% пациентов общей популяции (n=176). Общая выживаемость пациентов в исследовании CHEST-2 составила 97% (95% ДИ 93-98%) к концу 1-го года исследования и 93% (95% ДИ 89-96%) к концу 2-го года исследования. В исследовании в целом показан благоприятный профиль безопасности и переносимости риоцигуата. С учетом результатов клинических исследований риоцигуат рекомендовано рассматривать в качестве препарата первого выбора у больных с неоперабельными формами ХТЭЛГ или персистирующей/рецидивирующей ХТЭЛГ после проведенной легочной тромбэндартерэктомии [12-17]. Как известно, на путь «NO-рГЦ-цГМФ» воздействуют два класса лекарственной терапии ЛАГ - ИФДЭ5 и стимуляторы рГЦ [13]. Эффект ИФДЭ5 зависит от концентрации эндогенного NO и цГМФ, уровни которых снижены у пациентов с ЛАГ [18]. Значительная часть пациентов (до 60%) с ЛАГ не достигают целей терапии или характеризуются нестабильным эффектом при применении терапии ИФДЭ5 [19-21]. Риоцигуат, обладающий двойным механизмом действия, увеличивает чувствительность рГЦ к низким концентрациям NO и также напрямую стимулирует рГЦ, независимо от NO, что может обеспечить большую эффективность у пациентов с ЛАГ, которые не достигают достаточного ответа на терапию ИФДЭ5 [4, 21]. Концепция смены терапии с ИФДЭ5 на стимуляторы рГЦ изучалась в международном многоцентровом открытом неконтролируемом исследовании IIIb фазы RESPITE (Riociguat Clinical Effects Studied in Patients With Insufficient Treatment Response to Phosphodiesterase-5 Inhibitor). Целью исследования явилась оценка безопасности и эффективности перехода с терапии ИФДЭ5 на терапию риоцигуатом у пациентов с ЛАГ, не достигших целей лечения при применении ИФДЭ5. В исследование включались больные с III ФК (ВОЗ), ДТ6МХ 165-440 м, ЛСС >400 дин/c/cм-5, сердечным индексом (СИ) <3 л/мин/м2, ДЛАср. >30 мм рт. ст., давлением заклинивания легочной артерии ≤15 мм рт. ст. несмотря на прием стабильных доз силденафила (минимум 20 мг 3 раза в день, максимум 80 мг 3 раза в сутки) или тадалафила (40 мг 1 раз в сутки) ≥90 дней, причем часть больных получали также АРЭ. Терапию ИФДЭ5 ≤6 мес до включения в RESPITE получали 14 (23%) пациентов; 47 (77%) пациентов получали ИФДЭ5 >6 мес (максимум 10 лет). Конечными точками явились (динамика через 24 нед от исходного) ДТ6МХ, гемодинамические параметры; ФК (ВОЗ), уровень NT-proBNP, процент больных с развитием клинического ухудшения и оценка качества жизни (EQ-5D). Также оценивались безопасность и переносимость препарата. Дизайн исследования состоял из 8-недельной фазы титрации дозы риоцигуата и дальнейшей 16-недельной фазы с применением поддерживающей дозы риоцигуата до 2,5 мг 3 раза в сутки. По данным финального анализа, к 24-й неделе у 52% пациентов отмечалось улучшение ФК с III (ВОЗ) до II (ВОЗ) (см. таблицу). По сравнению с исходными данными, к 24-й неделе отмечались увеличение ДТ6МХ, снижение ЛСС, увеличение СИ и снижение уровня NT-proBNP [22]. Переход с терапии ИФДЭ5 на риоцигуат оказался безопасным. Следовательно, данная терапевтическая стратегия - замена терапии ИФДЭ5 на риоцигуат у пациентов с ЛАГ с недостаточным ответом на ИФДЭ5 - является перспективной и требуется проведение рандомизированного контролируемого исследования для дальнейшего изучения этого аспекта лекарственной терапии. С марта 2014 г. стартовал регистр EXPERT (EXPosurE Registry RiociguaT in patients with pulmonary hypertension), который представляет собой международное многоцентровое проспективное неинтервенционное исследование с целью сбора данных о пациентах с ЛГ, получающих риоцигуат. Основная цель - оценка безопасности длительной терапии в условиях реальной клинической практики. Критерии включения - пациенты обоего пола, которые начали или продолжают лечение препаратом риоцигуат, подписанная форма информированного согласия. Критерии исключения - пациенты, в настоящее время участвующие в каком-либо другом клиническом исследовании [23]. По предварительным данным, представленным в виде постерного доклада, нежелательные явления или серьезные нежелательные явления согласуются с известным профилем безопасности риоцигуата, установленным в клинических испытаниях. Как и ожидалось, частота нежелательных явлений оказалась выше в группе больных, которые только начали принимать препарат, по сравнению с группой больных, получающих терапию риоцигуатом [24]. Следует упомянуть и международный проспективный регистр для оценки эпидемиологии, диагностики и лечения пациентов с ХТЭЛГ в регионе EMEA (Europe, Middle-East and Africa - Европа, Ближний Восток и Африка), который стартовал в конце 2015 г. Основной его целью является регистрация клинического течения ХТЭЛГ, подходов к диагностике и лечению ХТЭЛГ на основании оценки клинических, гемодинамических и функциональных параметров пациентов с ХТЭЛГ, определяемых в рамках рутинной медицинской практики. Ожидается, что это исследование внесет вклад в понимание особенностей диагностики и лечения в странах региона ЕМЕА, в частности, позволив ответить на вопросы о доступности специализированных лечебных учреждений, в которых возможно выполнение тромбэндартерэктомии, или об используемых диагностических методах [25]. В январе 2017 г. стартовало исследование REPLACE (Riociguat rEplacing PDE-5i Therapy evaLuated Against Continued PDE-5i thErapy). Целью исследования явилась оценка безопасности и эффективности перехода с терапии ИФДЭ5 (тадалафил 20-40 мг/сут или силденафил ≥60 мг/сут) на терапию риоцигуатом у пациентов с ЛАГ, не достигших целей лечения при применении ИФДЭ5 ≥6 нед перед рандомизацией [26]. Заключение Таким образом, профиль безопасности и эффективности риоцигуата, продемонстрированный крупными международными исследованиями, подразумевает целесообразность наиболее широкого использования данного препарата в клинической практике. Уникальность эффекта препарата, обусловленная наличием двойного механизма действия (сенсибилизацией рГЦ к эндогенному NO и прямой стимуляцией рГЦ), теоретически может являться залогом более выраженного эффекта риоцигуата по сравнению с ИФДЭ5, что позволяет использовать риоцигуат не только в качестве моно- или комбинированной терапии, но и как путь к оптимизации терапии у пациентов с ЛАГ, ранее не достигших целей лечения на фоне приема ИФДЭ5.

About the authors

Z S Valieva

National Medical Research Center of Cardiology, Ministry of Health of Russia

Moscow, Russia

I N Taran

National Medical Research Center of Cardiology, Ministry of Health of Russia

Moscow, Russia

T V Martynyuk

National Medical Research Center of Cardiology, Ministry of Health of Russia

Email: trukhiniv@mail.ru
Moscow, Russia

I Ye Chazova

National Medical Research Center of Cardiology, Ministry of Health of Russia

Moscow, Russia

References

Supplementary files