The complex analysis of risk factors, influencing on the progression of chronic obstructive ulmonary disease

Full Text

АД - артериальное давление ВАШ - визуальная аналоговая шкала в миллиметрах ВФЛ - вентиляционная функция легких ИБС - ишемическая болезнь сердца ИЛ-8 - интерлейкин-8 ИФА - иммуноферментный анализ ОР - относительный риск ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1-ю секунду ФВД - функция внешнего дыхания ФНО-α - фактор некроза опухоли-альфа ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких ЭКГ - электрокардиограмма СРБ - С-реактивный белок hs-СРБ - высокочувствительный СРБ Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) относится к заболеваниям с прогрессирующим нарушением функции внешнего дыхания (ФВД), ассоциированное с воспалительной реакцией легочной ткани на раздражение различными патогенными агентами и газами [1]. По мнению R.A. Wise и соавт. [2], прогрессирование заболевания ассоциировано с динамикой объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), т.е. характеризуется снижением легочных функций. Важной причиной вариабельности скорости прогрессирования ХОБЛ является недооценка сопутствующей патологии [3]. Наличие сопутствующих заболеваний и повышение специфичных маркеров воспаления являются неблагоприятными прогностическими признаками дальнейшего прогрессирования заболевания [3]. Известно, что уровень интерлейкина-8 (ИЛ-8) в сыворотке крови повышается по сравнению со здоровыми лицами в период обострения ХОБЛ, способствуя нейтрофилии дыхательных путей [4], повышение С-реактивного белка (СРБ) ассоциировано c последующей госпитализацией и зависит от фактора риска курения и возраста больного [5-9]. Согласно национальным рекомендациям Российского респираторного общества 2016, течение ХОБЛ представляет собой чередование стабильной фазы и обострения заболевания, но у разных людей оно протекает неодинаково. Однако общим является прогрессирование ХОБЛ, особенно если продолжается воздействие на пациента ингалируемых патогенных частиц или газов [10]. Многочисленные исследования, посвященные изучению факторов риска развития и прогрессирования заболевания, противоречивы и требуют системного подхода с тщательным анализом специфических показателей. Цель исследования - анализ факторов риска, оказывающих влияние на прогрессирование ХОБЛ. Материалы и методы В исследование вошли 259 больных ХОБЛ, средний возраст 54,3±11,7 года, из них 75% женщин и 25% мужчин, средняя длительность заболевания 10,1±5,7 года. В сравниваемых группах больных ХОБЛ в 50% и более случаев пациенты имели длительное течение заболевания - более 10 лет. Критерии включения: диагноз ХОБЛ в соответствии с рекомендациями GOLD, 2014 [1], I и III стадии заболевания. Критерии исключения: больные ХОБЛ, имеющие II стадию заболевания, другие заболевания органов дыхания (активный туберкулез, саркоидоз, интерстициальные заболевания, поражение плевры и т.п.) и внелегочной патологией, способной повлиять на показатели ФВД (неврологические заболевания, хроническая сердечная недостаточность IIб-III стадии, онкологические заболевания). В зависимости от стадии заболевания больные разделены на 2 группы: I (n=119) - больные ХОБЛ, имеющие III стадию заболевания, больные ХОБЛ I стадии вошли во II группу (n=140). Группу контроля составили 30 здоровых лиц, сопоставимые по полу и возрасту. Показатели ФВД у больных ХОБЛ в сравниваемых группах больных представлены в табл. 1. Исследование соответствовало этическим стандартам биоэтического комитета, разработанным в соответствии с Хельсинской декларацией, и одобрено локальным этическим комитетом ВГМУ им. Н.Н. Бурденко. Уровень ИЛ-8, фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α) и высокочувствительный СРБ (hs-СРБ) определяли с использованием готовых коммерческих наборов Bender Medsystems и BioSystems (Испания) методом иммуноферментного анализа (ИФА). В рамках аналитического одномоментного поперечного исследования проанализированы характерные признаки, являющиеся маркерами прогрессирования ХОБЛ. В дополнение к традиционным факторам риска оценена сопутствующая сердечно-сосудистая патология, верифицированная исходя из анализа клинических, лабораторных и инструментальных данных, включая анализ электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 стандартных отведениях, суточное мониторирование артериального давления (АД) и ЭКГ по общепринятой методике. Клинические проявления ХОБЛ: кашель и одышку определяли с применением визуальной аналоговой шкалы (ВАШ). По результатам анамнестического исследования выделены пациенты, имеющие отягощенную наследственность по заболеваниям органов дыхания: оба родителя или один из них страдали хроническим обструктивным бронхитом, бронхиальной астмой и др. Для оценки относительного риска (ОР) использовали регрессионный анализ. Зависимость переменных определяли классическим корреляционным методом. Результаты и обсуждение Наряду с традиционными факторами риска, оказывающими влияние на прогрессирование ХОБЛ (табл. 2): продолжительное течение заболевания (ОР 2,3), возраст (ОР 1,65), курение (ОР 1,65), а также избыточный вес (ОР 2,45), ранняя менопауза (ОР 3,52) и отягощенная респираторная наследственность (ОР 3,05), следует отметить уровень маркеров воспаления сыворотки крови больных ХОБЛ, в несколько раз превышающих значения в группе здоровых лиц: ФНО-α (ОР 3,25), ИЛ-8 (ОР 2,1), hs-СРБ (ОР 3,52). Кроме того, сопутствующая кардиоваскулярная патология, представленная преимущественно артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца (ИБС) и гиперхолестеринемией (ОР 2,14), оказывала значительное влияние на прогрессирование основного заболевания. Многочисленные исследования отечественных и зарубежных авторов также доказывают необходимость оценки коморбидного фона, включая преимущественно заболевания сердечно-сосудистой системы вследствие их непосредственного влияния на темп прогрессирования основного заболевания и контроль терапии [3, 10-12]. Результаты регрессионного анализа представлены в табл. 2. При изучении содержания провоспалительных цитокинов в сыворотке крови отмечено превышение их значений по сравнению с группой контроля. Установлено достоверное 4- кратное преобладание показателей у больных ХОБЛ, имеющих III стадию заболевания (p<0,001). Пороговые значения провоспалительных цитокинов в среднем составили 2,05 (1,88; 4,51) - ИЛ-8 и 0,58 (0,35; 1,4) - ФНО-α. Значения маркера воспаления hs-СРБ варьировали в пределах 3,4±1,9. Уровень провоспалительных цитокинов, включая ФНО-α, ИЛ-8, значимо умеренно коррелировал с уровнем hs-СРБ сыворотки крови больных ХОБЛ, достигнув значений 0,876 и 0,812 (p<0,01). Отмечена также достоверная положительная взаимосвязь уровня провоспалительных цитокинов, одышки и кашля, оцененные по ВАШ (табл. 3). В свете последних исследований прослеживается четкая взаимосвязь между уровнем белков острой фазы, СРБ, фибриногена, воспалительных цитокинов и обострением ХОБЛ [9]. В систематическом обзоре R.A. Stockley [11] приведены результаты ряда исследований уровня ИЛ-8, ФНО-α и СРБ. Показано, что повышение этих показателей у больных ХОБЛ коррелирует с увеличением тяжести заболевания, частотой обострений и снижением функции легких. По результатам настоящего исследования вышеперечисленные показатели имели умеренную достоверную взаимосвязь с клиническими маркерами заболевания: одышка и кашель. Именно кашель с мокротой, по результатам исследования Copenhagen City Heart Study, оказывал отрицательное влияние на темп прогрессирования нарушения функции легких и риск смерти [13-15]. Сердечно- сосудистые заболевания являются частой коморбидной патологией у больных ХОБЛ. В продолжительном исследовании большой выборки пациентов (около 20 000 больных) установлено, что ХОБЛ способствует возникновению и прогрессированию ИБС. Сочетание сердечно-сосудистой патологии и ХОБЛ приводит к увеличению частоты обострений последней, активации провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-8), усилению эндотелиальной сосудистой дисфункции и дисфункции миокарда левого желудочка, увеличению риска безболевой ишемии миокарда [16, 17]. В настоящем исследования получены аналогичные результаты: риск прогрессирования ХОБЛ возрастал в 2 раза у больных, имеющих сопутствующую кардиологическую патологию. Для ХОБЛ основным фактором риска, влияющим на формирование стойких нарушений вентиляционной функции легких (ВФЛ), является табачный дым. В исследовании S. Andreas и соавт. [5, 18] показано, что отказ от курения является единственным в настоящее время вмешательством, замедляющим прогрессирование ХОБЛ. Однако в нашем исследовании не удалось получить ожидаемых результатов, доказывающих значимую роль курения в течении ХОБЛ (ОР 1,67; p<0,001). Заключение Исходя из результатов настоящего исследования, значительный вклад в прогрессирование ХОБЛ вносят прежде всего не модифицируемые факторы риска, такие как отягощенная наследственность, ранняя менопауза, продолжительное течение заболевания и наличие коморбидной сердечно-сосудистой патологии. Относительный риск повышается при увеличении концентрации маркеров системного воспаления (ФНО-α, ИЛ-8 и hs-СРБ), которые достоверно умеренно коррелировали с клиническими проявлениями ХОБЛ: кашель и одышка, оцененные по ВАШ.

About the authors

V A Nikitin

N.N. Burdenko Voronezh State Medical University

I A Starodubtseva

N.N. Burdenko Voronezh State Medical University

Email: starodubtsevairina1@gmail.com

L V Vasilieva

N.N. Burdenko Voronezh State Medical University

A V Popov

N.N. Burdenko Voronezh State Medical University

References

Supplementary files