Application of bacterial therapeutic vaccine Immunovac-VP4 in the treatment of pollinosis

Full Text

Распространенность поллинозов в различных странах и регионах, по результатам исследований, проведенных ISAAC, колеблется от 2,9 до 54,1%. Распространенность поллинозов в структуре аллергических заболеваний достигает 24% [1]. Исследования, проведенные сторонниками «гигиенической» гипотезы указывают на географические, связанные с уровнем урбанизации и сапиентации, различия в распространенности аллергических заболеваний. Единственным патогенетическим способом лечения поллинозов до настоящего времени является аллерген-специфическая иммунная терапия (АСИТ), поскольку она способна изменить тип иммунного ответа с Th2 на Th1, снизить уровни специфических иммуноглобулинов E (IgE) [2-8]. Эффективность АСИТ, которая применяется более 100 лет, не вызывает сомнений. Однако успешное проведение курсов АСИТ прерывается рецидивирующими респираторными инфекциями и их осложнениями [9, 10]. Индукция периферической Т-клеточной толерантности и формирование регуляторных Т-клеток являются ключевыми механизмами АСИТ. СD4+, CD25+ регуляторные клетки, индуцированные интерлейкином-10 (ИЛ-10) и TGF-β, способны индуцировать первый тип регуляторных Т-клеток и, возможно, способны предупредить развитие аллергических заболеваний, а также играют важную роль в успешности АСИТ. Механизмами такого действия являются: подавление различных провоспалительных клеток, таких как эозинофилы, тучные клетки, базофилы, развитие толерантности к аллергену с прямым или косвенным вовлечением T-регуляторных клеток, формирование противоспалительных антител (АТ), особенно IgG4, индуцированных ИЛ-10 [11]. Включение в терапию поллинозов при АСИТ патоген-ассоциированных молекулярных структур (pathogen-associated molecular patterns - PAMPs) с целью предотвращения острых респираторных инфекций (ОРИ) и повышения эффективности АСИТ является наиболее перспективным [12, 13]. Одним из таких препаратов является поликомпонентная вакцина Иммуновак-ВП4, имеющая в своем составе липополисахарид, пептидогликан, тейхоевую кислоту, белковые антигены клеточных стенок (производства ФГУП «НПО «Микроген» Минздрава РФ). При использовании Иммуновак-ВП4 формируется невосприимчивость к ОРИ посредством активации системы врожденного иммунитета [14, 15]. Особое место в этих механизмах имеет липополисахарид грамотрицательных бактерий [16]. Показана способность PAMPs, входящих в состав вакцины Иммуновак-ВП4, индуцировать иммунитет, формировать невосприимчивость к ОРИ, снижать частоту обострений хронических заболеваний и способствовать переключению с Th2- на Th1-тип иммунного ответа [17]. Цель исследования заключалась в изучении эффективности комплексного использования бактериальной терапевтической вакцины Иммуновак-ВП4 и АСИТ при поллинозе у детей и взрослых. Материалы и методы В исследовании принимали участие 69 человек в возрасте от 5 до 40 лет, при этом большинство (59) дети и подростки до 18 лет. Всем участникам исследования проводили подкожным введением АСИТ поллинозов стандарными водно-солевыми растворимыми аллергенами (СВСРА) в сочетании с вакциной Иммуновак-ВП4. Исследование проведено на базе поликлиники №1 Управления делами Президента и консультативного центра при ФГБНУ НИИВС им. И.И. Мечникова. Пациентов разделили на 2 группы случайным образом. В первую вошли 22 человека, которым проводили АСИТ с ежегодно предшествовавшим ему курсом вакцинации Иммуновак-ВП4. Контрольная группа из 47 человек проходили лечение СВСРА. Всем пациентам АСИТ проводилась впервые в период ремиссии, вне сезона пыления. В состав вакцины Иммуновак-ВП4 входят PAMPs 4 условно-патогенных бактерий: Klebsiella pneumоniae, Proteus vulgaris, Escherichia coli и Staphylococcus aureus. Препарат применяли назальным и оральным способом по схеме перед началом курсов АСИТ [20]. У 55% больных поллиноз протекал как сезонный риноконъюнктивит, у 20% - в виде бронхиальной астмы легкого и среднего течения и у 25% выявлено сочетание этих двух нозологий. Длительность заболевания варьировала от 2 до 10 лет. Диагноз «поллиноз» ставили на основании данных анамнеза, клинической картины и результатов лабораторных исследований. Всем больным проводили скарификационные кожные пробы с СВСРА, цитологию слизистой оболочки носа, исследовали функцию внешнего дыхания (ФВД), определяли уровни IgE, специфических IgE и IgG4 методом иммуноферментного анализа (ИФА). Проводили анкетирование включенных в исследование пациентов до начала и после завершения каждого из трех курсов АСИТ. Анкета содержала вопросы, касающиеся степени выраженности симптомов аллергического заболевания, дозировки и кратности приема противоаллергических препаратов, частоты ОРИ до начала и в период лечения [21]. Результаты По окончании первого курса АСИТ у всех пациентов регистрировали снижение интенсивности клинических проявлений поллиноза, уменьшение объема паллиативного лечения. На рис.1 представлена динамика сывороточного общего IgЕ. Данные представлены в показателях наглядности, исходный уровень антител принимали за 100%. Представленные данные свидетельствуют о постепенном снижении количества IgE во всех группах получавших АСИТ. После третьего года терапии снижение общего IgE было статистически достоверным. Наиболее выраженное уменьшение содержания IgE наблюдали в группе пациентов, у которых АСИТ сочеталась с вакциной Иммуновак-ВП4. На рис. 2 представлена динамика уровней IgЕ-антител к пыльцевым аллергенам в показателях наглядности. В виду большого колебания индивидуальных данных, по результатам исследования можно свидетельствовать лишь о тенденции в изменении уровней специфических IgE в годовой динамике. При этом в обеих группах можно отметить тенденцию к снижению уровней специфического IgE после третьего года проведения АСИТ. В группе пациентов, получавших Иммуновак-ВП4, снижение оказалось статистически достоверным по отношению к уровням предыдущего года. Также следует отметить усреднение этого показателя, которое стало особенно выраженным по окончании терапии. Включение Иммуновак-ВП4 в курс АСИТ привело к изменению в профиле IgG4-антител у пациентов после окончания первого года АСИТ в этой группе (рис. 3). Количество антител относительно исходного уровня возросло на 84,4% (в группе сравнения на 36,2%). Однако после второго курса лечения количество IgG4-антител снизилось до 61,6% от исходного (в группе сравнения до 83,4%). После третьего года АСИТ количество IgG4-антител в группе пациентов, получавших Иммуновак-ВП4, снизилось до 47,5%, тогда как в контрольной группе практически вернулось к исходному уровню. Во время проведения АСИТ регистрировали сопутствующую заболеваемость ОРИ. В первой группе пациентов заболеваемость составила 4,5%. При этом в группе сравнения заболеваемость составляла 38,3%. Следует отметить, что в ранее проведенном исследовании с одновременным использованием АСИТ и вакцины Иммуновак-ВП4 не обнаружено клинических эффектов, наблюдаемых при превентивном назначении вакцины Иммуновак-ВП4. В группе из 25 больных поллинозом при использовании АСИТ с параллельным курсом Иммуновак-ВП4 заболеваемость ОРИ составила 32%, т.е. оказалась сопоставима с заболеваемостью, регистрируемой нами в группе сравнения. Результаты анкетирования пациентов свидетельствуют о высоком клиническом эффекте АСИТ по завершению 3-летнего курса лечения, который характеризовался сокращением количества эпизодов ОРИ, их продолжительности, тяжести и объема лекарственной терапии. При этом включение вакцины Иммуновак-ВП4 в схему лечения привело к повышению клинической эффективности АСИТ в среднем на 15% по сравнению с группой контроля. Большой интерес представляют результаты отсроченного анкетирования спустя 7 лет после начала АСИТ (рис. 4). Все больные отмечали снижение тяжести симптомов поллиноза. В случае проведения АСИТ с предварительным использованием вакцины Иммуновак-ВП4 эффективность лечения по результатам анкетирования через 7 лет достигала в среднем 90% против 65% у больных, получавших только АСИТ. Можно предположить, что назначение Иммуновак-ВП4 у пациентов с поллинозом увеличивает потенциал иммунологических механизмов АСИТ с восстановлением патологических сдвигов и достижением более продолжительной клинической ремиссии заболевания [22]. Обсуждение Полученные результаты исследования свидетельствуют о высокой эффективности применения вакцины Иммуновак-ВП4 в клинической практике АСИТ поллинозов. Способность PAMPs регулировать врожденный и адаптивный иммунный ответ, переключать с Th2-ответа на Th1-ответ, дает возможность рассматривать их как патогенетические средства, обладающие адъювантными и аддитивными свойствами, как новые лекарственные средства для иммунотерапии, в том числе аллергических заболеваний. Свидетельством эффективности комплексного применения препаратов является уменьшение сезонного роста специфических для аллергенов сывороточных уровней IgE. Во второй группе, где применялось комбинированное лечение, отмечали более низкую (в 8,5 раза) частоту ОРИ в период проведения АСИТ по сравнению с контрольной группой. Результаты исследования подтверждают, что препарат Иммуновак-ВП4 имеет высокую эффективность при лечении поллинозов в случае назначения его до начала АСИТ. Эти результаты можно объяснить двойственным эффектом Иммуновак-ВП4 при аллергических заболеваниях, как препарата, содержащего PAMPs. Первоначально показано, что липополисахариды (ЛПС) увеличивают синтез IgE in vitro, но в последствии in vivo установлено, что ЛПС ингибируют выработку аллерген-специфических IgE в том случае, когда вводится перед сенсибилизацией [16]. Известно, что доза ЛПС и период введения могут являться критическими факторами, определяющими эффекты TLR4 лигандов на проявления аллергического ответа. В эксперименте низкие аспирационные дозы ЛПС усиливают Th2-ответ на антиген сенсибилизации и на эозинофильное воспаление, тогда как высокие дозы ЛПС взывают Th1-ответ без эозинофильного воспаления в легких [23]. Помимо эффектов влияния TLR4, в настоящее время имеются данные о модуляции Th2-типа аллергического ответа в отношении еще трех рецепторов: TLR2, TLR7 и TLR9. Заключение «Гигиеническая гипотеза», имеющая в своей основе географические различия распространенности аллергических заболеваний, указывает на влияние внешних факторов на этот процесс [24]. Считают, что улучшение гигиенических условий, урбанизация, вакцинация, использование антибиотиков для контроля инфекций в раннем возрасте лишают иммунную систему новорожденного экспозиции бактериальных аллергенов, необходимой для стимуляции T1-лимфоцитов, что приводит к доминированию в иммунном ответе T2-лимфоцитов. Атопические аллергические заболевания характеризуются иммунопатологическим доминированием Th2-лимфоцитов. «Гигиеническая гипотеза» имеет очевидное значение в профилактике аллергических заболеваний, поскольку указывает на то, что увеличение контакта с микроорганизмами в раннем возрасте может играть важную роль в уменьшении распространенности атопических заболеваний. С этой позиции препарат ВП-4 можно рассматривать как превентивное средство - вакцину - источник бактериальных антигенов для лиц, находящихся в условиях высокого риска развития атопических заболеваний. Эффекты вакцины ВП-4 и ее безопасность в отношении развития аутоиммунных заболеваний, аллергических, инфекционных заболеваний почек, кожи, герпетических инфекций хорошо изучены [25-27]. Являясь природным комплексом, содержащим лиганды для различных TLR [11, 15], ВП-4 имеет преимущества природного ЛПС по части обеспечения Th1/Th2-баланса перед разрабатываемыми препаратами, дериватами ЛПС. Использование естественных и синтетических лигандов TLR является перспективой для развития новых иммунотерапевтических стратегий при лечении аллергических заболеваний. В дальнейшем считаем необходимым определить препараты и дозы, оптимальные для профилактики или лечения аллергии, изучить возможность объединения агонистов TLR с антигенами для АСИТ, установить их соотношение и пути введения. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

M P Kostinov

FGBNU I.I. Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera, Laboratory vaccination and immunotherapy of allergic diseases, Moscow; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, Russia

A M Poddubikova

FGBNU I.I. Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera, Laboratory vaccination and immunotherapy of allergic diseases

Email: poddubikova@yandex.ru
Moscow, Russia

O O Magarshak

FGBNU I.I. Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera, Laboratory vaccination and immunotherapy of allergic diseases

Moscow, Russia

A V Poddubikov

FGBNU I.I. Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera, Laboratory vaccination and immunotherapy of allergic diseases

Moscow, Russia

References

Supplementary files