Genetic determinants of the development and course of membranous nephropathy
- Authors: Kamyshova ES1, Bobkova IN1, Gorelova IA1, Kakhsurueva PA1, Filatova EE1
-
Affiliations:
- I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University)
- Issue: Vol 90, No 6 (2018)
- Pages: 105-111
- Section: Editorial
- Submitted: 11.04.2020
- Published: 15.06.2018
- URL: https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/32803
- DOI: https://doi.org/10.26442/terarkh2018906105-111
- ID: 32803
Cite item
Full Text
Abstract
Full Text
АТ - антитела ДИ - доверительный интервал ИК - иммунные комплексы ИМН - идиопатическая мембранозная нефропатия ИСТ - иммуносупрессивная терапия МН - мембранозная нефропатия ОШ - отношение шансов ФНО - фактор некроза опухоли Мембранозная нефропатия (МН) представляет собой один из вариантов иммунокомплексного поражения клубочков почек, обусловленного субэпителиальным отложением иммунных комплексов (ИК), и является наиболее частой причиной развития нефротического синдрома у взрослых [1]. Характер течения МН варьирует от возможного развития спонтанной ремиссии до неуклонного прогрессирования с исходом в терминальную почечную недостаточность, несмотря на проведение адекватной иммуносупрессивной терапии [2]. Как правило, МН является первичным (идиопатическим) заболеванием, обусловленным образованием ИК из собственных антигенов клубочка и антител к ним. Но примерно в 1/3 случаев МН развивается вторично на фоне аутоиммунных заболеваний, злокачественных новообразований, вирусной инфекции, применения определенных лекарственных препаратов [3, 4] в результате специфического поражения почечных клубочков ИК, содержащими экзогенные антигены. В последнем десятилетии достигнут значительный прогресс в представлениях о патогенезе идиопатической МН (ИМН) благодаря обнаружению ряда подоцитарных антигенов, в первую очередь трансмембранного рецептора фосфолипазы А2 М-типа (phospholipase A2 receptor - PLA2R) и домена тромбоспондина 1-го типа, содержащего 7А (thrombospondin type-1 domain containing 7A - THSD7A). В 2009 г. L.H. Beck и соавт. [5] впервые продемонстрировали наличие антител класса IgG4 (в крови и в составе депозитов в клубочках почек) к экспрессируемому подоцитами антигену PLA2R (анти-PLA2R-АТ) примерно у 70% взрослых пациентов с ИМН, а также установили, что при вторичной МН и при других видах гломерулонефрита данные антитела не обнаруживаются. В дальнейшем эти результаты подтвердились в ряде других исследований [6-9]. Позднее при ИМН идентифицировали антитела класса IgG4 к другому мембраноассоциированному подоцитарному антигену - THSD7A [10]; анти-THSD7A-антитела (анти-THSD7A-АТ) присутствуют примерно у 2-5% больных ИМН [10] и также не обнаруживаются при вторичной МН и других гломерулярных заболеваниях [7, 11, 12]. Примерно 10% больных ИМН являются серонегативными по анти-PLA2R-АТ и анти-THSD7A-АТ, что позволяет обсуждать наличие других, еще неидентифицированных подоцитарных антигенов в качестве причины ИМН. Тем не менее до настоящего времени факторы, обусловливающие выработку антител к собственным антигенам подоцитов и, следовательно, индуцирующие развитие ИМН, окончательно не установлены. В качестве одного из них обсуждается генетическая детерминированность. Изучение генетической предрасположенности к развитию ИМН Первые исследования генетической предрасположенности к ИМН посвящены изучению вклада генов главного комплекса гистосовместимости человека (Human Leukocyte Antigens - HLA) класса II [13-17]. Гены HLA класса II расположены на коротком плече хромосомы 6 (6р21.3) [18] и кодируют три типа молекул HLA класса II (HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP). Молекулы HLA класса II состоят из двух полипептидов, α- и β-цепей, причем число аллелей для α- и β-цепей у молекул каждого типа различно [19]. Это один из наиболее сложных регионов в геноме человека, характеризующийся высоким уровнем полиморфизма [20]; к настоящему времени число уникальных аллелей генов HLA классов I и II превосходит 8000 и 2400 соответственно. Молекулы HLA класса II экспрессируются на иммунокомпетентных клетках (таких как макрофаги, Т- и В-лимфоциты), обеспечивая ряд функций, важнейшей из которых представляется регулирование иммунного ответа. Сложное строение и высокая частота неравновесного сцепления в локусе HLA затрудняют идентификацию специфических аллелей, предрасполагающих к развитию заболевания. Более того, аллели генов HLA часто обладают плейотропными эффектами, в том числе могут по-разному влиять на предрасположенность к различным состояниям. Например, носительство аллелей, ассоциированных с повышенным риском IgA-нефропатии, также может увеличивать риск развития сахарного диабета 1-го типа, но при этом оказывать протективное действие в отношении развития системной красной волчанки [21]. Первое сообщение о генетической предрасположенности к ИМН, ассоциированной с генами HLA класса II, опубликовано P. Klouda и соавт. [13] в 1979 г. Авторы обнаружили статистически значимое увеличение частоты генотипа HLA-DRW3 в группе больных ИМН по сравнению с контрольной группой. Кроме того, у пациентов с ИМН чаще обнаруживали аллели HLA-В6 и HLA-В18, находящиеся в неравновесии по сцеплению с локусом HLA-DRW3. В дальнейшем ассоциация между генами HLA класса II и ИМН подтвердилась в других исследованиях, проведенных с участием представителей разных национальностей [14-17]. Обнаружение в ряде исследований повышения уровня фактора некроза опухоли α (ФНО-α) в крови [22] и моче [23] пациентов с ИМН позволило обсуждать его роль в патогенезе заболевания. Работы, продемонстрировавшие увеличение в биоптатах больных ИМН экспрессии ФНО-α в висцеральных эпителиальных клетках клубочков и в гломерулярной базальной мембране (особенно в ассоциации с иммунными депозитами), на молекулярном уровне подтвердили вклад данного цитокина в патогенез ИМН. Это позволило рассматривать ген TNFA, кодирующий ФНО-α, в качестве гена-кандидата и изучать ассоциации идентифицированных в нем полиморфных маркеров с предрасположенностью к заболеванию. Наибольшее внимание исследователей привлек полиморфный маркер G(-308)A (rs1800629), носительство аллеля А которого ассоциировано с увеличением транскрипционной активности гена TNFA [24] и активацией выработки ФНО-α лейкоцитами [25]. Обнаруженное C. Bantis и соавт. [26] статистически значимое (р<0,001) увеличение частоты встречаемости аллеля А и генотипа АА полиморфного маркера G(-308)A гена TNFA у 53 пациентов с ИМН по сравнению с контрольной группой (n=100) можно рассматривать как еще одно подтверждение возможной роли ФНО-α в патогенезе ИМН. Идентификация PLA2R в качестве аутоантигенной мишени при ИМН и установление ведущей роли анти-PLA2R-АТ в патогенезе ИМН послужили стимулом для поиска ассоциации между полиморфизмом гена PLA2R1 (2q23-q24), кодирующего PLA2R, и предрасположенностью к развитию ИМН. За последнее десятилетие исследованы однонуклеотидные полиморфизмы, расположенные практически во всех структурных элементах гена PLA2R1: регуляторных участках, интронах, экзонах и т. д. Y.H. Liu и соавт. [27] в 2010 г. впервые проанализировали распределение аллелей и генотипов двух однонуклеотидных полиморных маркеров гена PLA2R1: rs6757188 (C/T) в интроне 12 и rs35771982 (C/G) в экзоне 5 у 129 китайцев с ИМН. У больных ИМН наблюдалось статистически значимое увеличение частоты аллеля G и генотипов CG и GG полиморфного маркера rs35771982 по сравнению с контрольной группой, что свидетельствовало о повышенном риске развития ИМН и, следовательно, об ассоциации данного полиморфного маркера с предрасположенностью к ИМН. Кроме того, идентифицированы гаплотипы, ассоциированные с повышенным (аллель T [rs6757188]/аллель G [rs35771982]) и пониженным (T [rs6757188]/C [rs35771982]) риском развития ИМН. Годом позже корейские авторы в исследовании, включавшем, помимо больных ИМН (n=199) и контрольной группы (n=359), 199 пациентов с вторичной МН, показали, что с предрасположенностью к ИМН оказались ассоциированы как исследованный ранее полиморфный маркер rs35771982, так и полиморфный маркер rs3828323 гена PLA2R1 [28]. Обращал на себя внимание тот факт, что частота аллелей и генотипов у больных с вторичной МН не отличалась от таковой в контрольной группе. Поскольку оба данных полиморфизма (rs35771982 и rs3828323) расположены в кодирующих регионах гена PLA2R1 (экзонах 5 и 24 соответственно) и им соответствуют полиморфизмы аминокислотной последовательности в первом лектиноподобном домене С-типа (Гис/Асп в положении 300) и линкерном регионе (Гли/Сер в положении 1106), связывающем шестой и седьмой лектиноподобные домены С-типа PLA2R соответственно (см. рисунок), высказаны предположения о том, что точечные (однонуклеотидные) замены могут привести к изменению конформации аутоантигена PLA2R и повлиять на его связывание с субстратом (антителами), а при изменении длины транскрипта может изменяться функция белка. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют об ассоциации вариантов гена PLA2R1 с предрасположенностью к ИМН. В 2011 г. опубликованы результаты исследования, ставшего знаковым в понимании механизмов развития аутоиммунного ответа при ИМН. При изучении общегеномных ассоциаций (genome-wide association study, GWAS), включавшем больных ИМН из трех европейских популяций (Дании, Франции и Великобритании), H.C. Stanescu и соавт. [29] обнаружили статистически значимую ассоциацию ИМН с полиморфными маркерами rs2187668 гена HLA-DQA1 и rs4664308 гена PLA2R1, причем оказалось, что у пациентов, гомозиготных по аллелям риска обоих полиморфных маркеров, вероятность развития ИМН возрастала почти в 80 раз [отношение шансов (ОШ) 78,5; 95% доверительный интервал (ДИ) 34,6-178,2]. Полученные авторами результаты позволили говорить о том, что взаимодействие между вариантами генов, кодирующих белки иммунной системы и структурные белки компонентов почечных клубочков, формирует основу для развития ИМН. В результате генетически обусловленных изменений последовательности аминокислот в рецепторе (PLA2R) могут возникать конформационные изменения, влияющие на его иммуногенность и превращающие его в аутоантигенную мишень, что при наличии определенного генотипа HLA будет способствовать дальнейшей активации Т-лимфоцитов и стимуляции выработки специфических антител. О подобных генетических взаимодействиях между вариантами антигенпрезентирующих и кодирующих антигены генов сообщалось и при других аутоиммунных заболеваниях, например при псориазе и сахарном диабете [30, 31]. Работа H.C. Stanescu и соавт. послужила стимулом к проведению целого ряда аналогичных исследований [32-37], в которых были получены сходные результаты, свидетельствующие о взаимодействии этих двух генов (HLA и PLA2R1). Так, J. Lv и соавт. [32], проанализировав три однонуклеотидных полиморфизма в гене PLA2R1 (rs35771982, rs3749117 и rs4664308) и один - в гене HLA-DQA1 (rs2187668), обнаружили их ассоциации с развитием ИМН в китайской популяции. Однако, в отличие от европейцев, у китайских пациентов риск ИМН, обусловленный гомозиготным носительством аллелей риска полиморфных маркеров (rs4664308 гена PLA2R1 и rs2187668 гена HLA-DQA1), оказался намного ниже: ОШ составило 9,9 (95% ДИ 1,1-91,9). G. Bullich и соавт. [33] подтвердили ассоциацию данного сочетания полиморфных маркеров с развитием ИМН в испанской популяции, сравнив распределение частот аллелей и генотипов у 86 больных ИМН и 286 здоровых лиц из контрольной группы. В этой когорте при сочетании генотипа AA или AG гена HLA-DQA1 (rs2187668) и генотипа AA гена PLA2R1 (rs4664308) ОШ составило 7,33 (95% ДИ 3,55-15,13; р<0,001), что свидетельствует о наличии генетической предрасположенности к ИМН. В работе индийских авторов [36] у 114 пациентов с ИМН и 95 здоровых добровольцев идентифицировано шесть полиморфных маркеров: rs4664308, rs3749119, rs3749117, rs4664308, rs3828323 гена PLA2R1 и rs2187668 гена HLA-DQA1. Из них все, кроме rs3749117, оказались ассоциированы с предрасположенностью к ИМН, причем риск развития заболевания у носителей сочетания генотипов АА обоих полиморфных маркеров (rs2187668 гена HLA DQA1 и rs4664308 гена PLA2R1) оказался ближе к таковому в европейской популяции (ОШ 58,33; 95% ДИ 7,3-597,3). Недавно опубликована работа H. Kaga и соавт. [37], которые проанализировали ассоциации практически всех вышеупомянутых полиморфных маркеров как с идиопатической, так и со вторичной МН. Наблюдались статистически значимые различия в распределении частот аллелей и генотипов трех полиморных маркеров гена PLA2R1 (rs3749117, rs35771982 и rs2715918) и аллелей полиморфного маркера rs2187668 гена HLA-DQA1 у пациентов с ИМН и лиц из контрольной группы, тогда как ни один из этих полиморфных маркеров не был ассоциирован со вторичной МН. Таким образом, несмотря на подтверждение совместного вклада генов HLA-DQA1 и PLA2R1 в предрасположенность к развитию ИМН в целом, полученные данные свидетельствуют о расовых различиях, касающихся как частоты аллелей и генотипов, ассоциированных с повышенным риском развития ИМН, так и величины риска у представителей разных популяций. Например, у лиц европеоидного происхождения наблюдалась более выраженная ассоциация с геном HLA-DQA1, в то время как в азиатских популяциях распространенность аллелей риска HLA-DQA1 оказалась гораздо ниже, чем в европейских странах, как и распространенность собственно МН [38, 39]. Поскольку предполагается, что данные однонуклеотидные полиморфизмы представляют собой «tag-SNP» (т. е. однонуклеотидные полиморфизмы, находящиеся в сильном неравновесии по сцеплению с другими SNP, расположенными в данном локусе) для аллелей, ассоциированных с развитием заболевания, различия величины ОШ у представителей разных национальностей могут быть обусловлены межпопуляционными различиями в степени и характере неравновесности по сцеплению. Ожидаемые в ближайшем будущем более точное картирование данных локусов и детальный анализ структур гаплотипов в различных популяциях позволят получить более точную информацию. Кроме того, оказалось, что частота встречаемости аллелей риска гена PLA2R1 в общей популяции довольно высока. Так, для проверки предположения о том, что продукция анти-PLA2R-АТ может быть ассоциирована с носительством редких вариантов гена PLA2R1, M.J. Coenen и соавт. [40] секвенировали кодирующие области гена PLA2R1 в выборке, включавшей 95 пациентов (датчан и французов) с ИМН (у 60 больных присутствовали анти-PLA2R-АТ в сыворотке крови, а у 17 пациентов обнаружен антиген PLA2R в ткани почки). В результате идентифицировано 18 полиморфизмов гена PLA2R1, в том числе 2 новых, 7 редких (частота <1%, по данным 1000 Genomesproject [41]) и 9 широко распространенных. Однако, несмотря на то что 6 часто встречающихся полиморфизмов (rs2715918, rs35771982, rs3749117, rs3749119, rs3828323, rs4665143) оказались ассоциированы с развитием ИМН, только у 9 пациентов идентифицированы редкие варианты и только у 4 из этих больных обнаружены анти-PLA2R-АТ. Таким образом, вопреки первоначальному предположению, исследователи пришли к заключению, что патогенез ИМН, по-видимому, не связан с носительством редких полиморфизмов в кодирующей последовательности гена PLA2R1. Авторы высказали несколько предположений относительно того, почему, несмотря на широкую распространенность в популяции аллелей гена PLA2R1, ассоциированных с повышенным риском развития МН, это заболевание остается редким. По их мнению, редкость ИМН может быть связана с тем, что частые варианты могут формировать редко встречающиеся комбинации (гаплоблоки), обусловливающие предрасположенность к ИМН, или с тем, что для развития заболевания необходимо сочетание аллелей риска более чем одного гена-кандидата. В двух исследованиях, недавно проведенных на популяции больных из Китая, получены новые данные о роли специфических аллелей генов HLA в развитии ИМН. Так, Z. Cui и соавт. [42] провели HLA-типирование со средним разрешением (до 4-го знака) по генам HLA-DRB1, HLA-DQA1, HLA-DQB1 и HLA-DPB1 у 261 пациента с ИМН и 599 здоровых добровольцев и обнаружили статистически значимую ассоциацию двух классических аллелей - DRB1*1501 и DRB1*0301 - с повышенным риском развития ИМН. Кроме того, наблюдалось значимое взаимодействие между генами HLA-DRB1 и PLA2R1: при носительстве генотипа АА (полиморфный маркер rs4664308 гена PLA2R1) в сочетании с аллелем DRB1*1501 или DRB1*0301 риск поражения почек возрастал в почти в 30 раз. Компьютерное моделирование показало, что присутствие аргинина в положении 13 (кодируется DRB1*1501) и аланина в положении 71 (кодируется DRB1*0301) β1-цепи молекулы DR облегчает взаимодействие Т-лимфоцитов с эпитопами на молекуле PLA2R. В то же время моделирование последовательности вариантов гена PLA2R1 продемонстрировало лишь незначительное влияние на эпитопы для Т-клеток, свидетельствуя о низкой вероятности того, что кодирующие варианты гена PLA2R1 изменяют иммуногенность их генетических продуктов. Таким образом, данное исследование стало первым шагом к созданию модели взаимодействия между PLA2R и HLA-DR, но для выявления ключевых звеньев этого процесса необходимы дальнейшие исследования. В другом исследовании W.B. Le и соавт. [43] секвенировали весь регион HLA у 99 пациентов с анти-PLA2R-положительной ИМН, у 50 больных с анти-PLA2R-отрицательной МН и у 100 здоровых индивидуумов. В группе больных анти-PLA2R-положительной ИМН с повышенным риском развития заболевания оказались независимо ассоциированы два аллеля: HLA-DRB1*15:01 и HLA-DRB3*02:02. В валидационном исследовании на независимой выборке, состоявшей из 293 пациентов с анти-PLA2R-положительной ИМН и 285 здоровых индивидуумов, эти результаты подтвердились. Оказалось, что носителями как минимум одного аллеля риска являются 98,7% пациентов с анти-PLA2R-положительной ИМН по сравнению с 43,9% лицами из контрольной группы. Аллели риска также оказались ассоциированы с возрастом начала заболевания: медианы составили 35 и 50 лет у носителей аллеля HLA-DRB1*15:01 и у всех остальных пациентов соответственно. Таким образом, хотя полученные авторами этих работ результаты дополнили имеющуюся доказательную базу о роли генов HLA в формировании предрасположенности к ИМН, все же они выполнены только на китайской популяции, в связи с чем необходимы дальнейшие исследования, посвященные валидации результатов в других этнических группах. Изучение генетических детерминант клинического течения ИМН Параллельно с изучением генетической предрасположенности к ИМН исследовали вклад генов в определение антительного ответа и особенностей клинического течения ИМН (скорости прогрессирования, ответа на лечение и т. п.). Принимая во внимание вклад провоспалительных цитокинов в развитие и прогрессирование разных форм хронического гломерулонефрита, C. Bantis и соавт. [26] исследовали значение полиморфного маркера G(-308)A (rs1800629) гена TNFA в определении особенностей клинической картины и скорости прогрессирования ИМН. Клинико-лабораторные показатели на момент биопсии почки в группах больных ИМН, выделенных в зависимости от генотипа полиморфного маркера G(-308)A гена TNFA, не различались, однако наблюдалась тенденция к более частой встречаемости аллеля А в группе пациентов с быстрым прогрессированием ИМН (1/креатинин менее -0,1 дл/мг в год) по сравнению с таковой в группе пациентов с медленным прогрессированием (1/креатинин - 0,1 дл/мг в год и более), однако различия не достигали уровня статистической значимости: 0,42 и 0,3 соответственно (р>0,05). Одновременно с исследованием вклада гена PLA2R1 в развитие ИМН проводилось изучение ассоциаций идентифицированных полиморфных маркеров гена PLA2R1 с клиническими особенностями течения ИМН. Так, Y.H. Liu и соавт. [27], одними из первых продемонстрировавшие наличие генетической предрасположенности к ИМН, ассоциированной с полиморфными маркерами гена PLA2R1, обнаружили, что носительство генотипа СТ (rs6757188) и генотипа СG (rs35771982) гена PLA2R1 связано с низкой частотой ремиссии заболевания после проведения терапии, в то время как с клиническими показателями, морфологическими характеристиками и выживаемостью такая связь отсутствовала. В работе S. Kim и соавт. [28] не выявлено ассоциаций между исследованными у больных ИМН полиморфными маркерами rs35771982 и rs3828323 гена PLA2R1 и достижением комбинированной конечной точки, представлявшей собой удвоение исходного уровня креатинина, достижение терминальной почечной недостаточности или наступление смерти. В дальнейшем последовал ряд работ, в которых изучали вклад генетических факторов в продукцию анти-PLA2R-АТ. Так, в исследовании D. Kanigicherla и соавт. [44], включавшем 90 больных ИМН (90% пациентов являлись представителями европеоидной расы), установлена ассоциация между носительством аллелей HLA-DQA1*05:01 и HLA-DQB1*02:01 и уровнем анти-PLA2R-АТ. Статистически значимо более высокие концентрации антител обнаруживались у носителей одного или двух аллелей HLA-DQA1*05:01 (р=0,001), а также у носителей аллеля HLA-DQB1*02:01 (р=0,049). Авторы исследовали аналогичную взаимосвязь и с полиморфными маркерами rs3749117 (экзон 5) и rs4664308 (интрон 1) гена PLA2R1, однако уровни анти-PLA2R-АТ в группах, выделенных в зависимости от генотипов данных полиморфных маркеров, статистически значимо не различались, наблюдалась лишь тенденция к несколько более высокой концентрации данных антител у носителей генотипа АА по сравнению с пациентами с генотипами AG и GG (р=0,08). J. Lv и соавт. [32] определили уровни анти-PLA2R-АТ в группах больных ИМН с «протективными» генотипами и генотипами «высокого риска» генов PLA2R1 и HLA-DQA1 (n=71, все пациенты - представители китайской популяции). Оказалось, что у носителей протективных генотипов гена PLA2R1 [генотипа СС (rs35771982), генотипа CC (rs3749117) и генотипа GG (rs4664308)] анти-PLA2R-АТ обнаруживались только в 4% случаев, тогда как частота выявления анти-PLA2R-АТ у больных - носителей генотипов «высокого риска» [GG (rs35771982), TT (rs3749117) и AA (rs4664308)] составила 74%. Аналогичные данные получены для полиморфного маркера rs2187668 гена HLA-DQA1: анти-PLA2R-АТ присутствовали у 40% пациентов с генотипом GG (низкий риск) и у 65% больных с генотипами GA или AA (высокий риск). Более того, показано, что у носителей «протективных» генотипов обоих генов в сыворотке крови отсутствовали анти-PLA2R-АТ, тогда как у пациентов с сочетанием генотипов «высокого риска» частота их выявления составила 73%. Авторы также оценили экспрессию PLA2R в клубочках почек в зависимости от генотипов генов PLA2R1 и HLA-DQA1. Полученные результаты совпадали с результатами исследования анти-PLA2R-АТ: экспрессию PLA2R обнаружили у 8 и 76% больных с протективными генотипами и генотипами «высокого риска» гена PLA2R1 соответственно и у 40 и 69% пациентов с защитным генотипом и генотипом высокого риска гена HLA-DQA1 соответственно; у носителей сочетания генотипов «высокого риска» по обоим генам экспрессия PLA2R в клубочках обнаруживалась в 75% случаев. Таким образом, авторы впервые продемонстрировали, что носительство больными ИМН аллелей риска (особенно гена PLA2R1) четко ассоциировано с выявлением анти-PLA2R-АТ в сыворотке крови и экспрессией PLA2R в клубочках почек. Эти данные подтверждают гипотезу о том, что сочетание аллелей риска генов PLA2R1 и HLA-DQA1 у одного индивидуума может способствовать «ускользанию» от жесткого контроля иммунной системы и приводить к развитию МН. R. Ramachandran и соавт. [36] также обнаружили ассоциацию между аллелем А полиморфного маркера rs2187668 гена HLA-DQA1 и наличием анти-PLA2R-АТ у 114 больных ИМН (р=0,0006), однако в их исследовании ассоциация между вариантами локусов гена PLA2R1 и частотой выявления анти-PLA2R-АТ отсутствовала. В работе испанских авторов исследована ассоциация вариантов генов PLA2R1 и HLA-DQA1 с ответом на иммуносупрессивную терапию (ИСТ) [33]. Ответившими считали пациентов, достигших частичной или полной ремиссии на фоне как минимум одного курса ИСТ. В качестве неответивших рассматривали больных, достигших терминальной почечной недостаточности, либо тех, у кого отсутствовало значительное и/или стойкое снижение протеинурии и сохранялось выраженное нарушение функции почек, несмотря на проведение одного или нескольких курсов ИСТ. При многофакторном регрессионном анализе, скорректированном по уровню протеинурии, носительство комбинации генотипов, ассоциированных с повышенным риском развития ИМН (генотип AA или AG полиморфного маркера rs2187668 гена HLA-DQA1 и генотип AA полиморфного маркера rs4664308 гена PLA2R1), оказалось независимым предиктором ответа на ИСТ, тогда как ассоциация с видом ИСТ, возрастом, полом больных и исходным уровнем креатинина отсутствовала. В то же время показатель выживаемости без достижения удвоения исходного уровня креатинина оказался выше у больных - носителей генотипа АА или AG полиморфного маркера rs2187668 гена HLA-DQA1 по сравнению с гомозиготами GG (16,3 и 13,0 года соответственно; лог-ранк-тест р=0,05). Ассоциация полиморфных маркеров гена PLA2R1 с выживаемостью отсутствовала. Авторы высказали предположение о том, что большая эффективность ИСТ у носителей генотипов «высокого риска» развития ИМН могла быть обусловлена более выраженным снижением уровней анти-PLA2R-АТ, в то же время низкая вероятность ответа на ИСТ у больных с «протективными» генотипами могла объясняться тем, что у них в развитие ИМН вносят вклад другие факторы (генетические и/или факторы внешней среды). Безусловно, для проверки этого предположения необходимы дальнейшие исследования. Недавно в работе китайских авторов, которые идентифицировали два аллеля гена HLA-DRB1 (DRB1*1501 и DRB1*0301) в качестве генетических маркеров повышенного риска развития ИМН, также продемонстрирована ассоциация данных аллелей с большей частотой выявления анти-PLA2R-АТ (72% по сравнению с 50% у пациентов с отсутствием аллелей риска; χ2=10,95; р=0,001) [42]. Заключение Таким образом, в последнее десятилетие достигнуты значительные успехи в изучении механизмов развития ИМН, в частности, накоплены свидетельства того, что взаимодействие генов, кодирующих белки иммунной системы (гены HLA) и белки компонентов почечных подоцитов (ген PLA2R1), по-видимому, определяет ключевые моменты патогенеза ИМН, формируя основу аутоиммунного повреждения клубочков. Показано, что сочетанное носительство определенных генотипов генов PLA2R1 и HLA может быть ассоциировано с изменением конформации рецептора, увеличивающим его иммуногенность, и выработкой специфических анти-PLA2R-АТ - ведущими звеньями патогенеза ИМН. Необходимы дальнейшие исследования по выявлению других «неблагоприятных» и «протективных» генотипов ИМН, уточнению их расовых различий, поиску генетической предрасположенности к образованию аутоантител к другим мембраноассоциированным подоцитарным антигенам, уточнению особенностей иммунной регуляции синтеза антител к PLA2R и THSD7A, способствующих развитию спонтанной ремиссии ИМН. Дальнейшая расшифровка механизмов аутоиммунного ответа, в том числе генетически детерминированных, позволит восполнить недостающие звенья в понимании патогенеза ИМН, что очень важно для стратификации риска ее развития, прогнозирования течения и ответа на лечение. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.About the authors
E S Kamyshova
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University)
Email: kamyshova-es@yandex.ru
Moscow, Russia
I N Bobkova
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University)Moscow, Russia
I A Gorelova
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University)Moscow, Russia
P A Kakhsurueva
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University)Moscow, Russia
E E Filatova
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University)Moscow, Russia
References
- Beck L.H. Jr, Salant D.J. Membranous nephropathy: from models to man. J Clin Invest. 2014;124(6):2307-14. doi: 10.1172/JCI72270
- Polanco N, Gutiérrez E, Covarsí A, Ariza F, Carreño A, Vigil A, Baltar J, Fernández-Fresnedo G, Martín C, Pons S, Lorenzo D, Bernis C, Arrizabalaga P, Fernández-Juárez G, Barrio V, Sierra M, Castellanos I, Espinosa M, Rivera F, Oliet A, Fernández-Vega F, Praga M, Grupo de Estudio de las Enfermedades Glomerulares de la Sociedad Española de Nefrología. Spontaneous remission of nephrotic syndrome in idiopathic membranous nephropathy. J Am SocNephrol. 2010;21(4):697-704. doi: 10.1681/ASN.2009080861
- Glassock R.J. The pathogenesis of idiopathic membranous nephropathy: a 50 year odyssey. Am J Kidney Dis. 2010;56(1):157-67. doi:10.1053/ j.ajkd.2010.01.008
- Kerjaschki D. Pathomechanisms and molecular basis of membranous nephropathy. Lancet. 2004;364(9441):1194-6. doi: 10.1016/S0140-6736 (04)17154-7
- Beck L.H.Jr, Bonegio R.G, Lambeau G, Beck D.M, Powell D.W, Cummins T.D, et al. M-type phospholipase A2 receptor as target antigen in idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med. 2009;361(1):11-21. doi: 10.1056/NEJMoa0810457
- Debiec H, Ronco P. PLA2R autoantibodies and PLA2R glomerular deposits in membranous nephropathy. N Engl J Med. 2011;364(7):689-90. doi: 10.1056/NEJMc1011678
- Ronco P, Debiec H. Updates in renal medicine 1. Pathophysiological advances in membranous nephropathy: time for a shift in patient’s care. Lancet. 2015;385(9981):1983-92. doi: 10.1016/S0140-6736(15)60731-0
- Sinico R.A, Mezzina N, Trezzi B, Ghiggeri G.M, Radice A. Immunology of membranous nephropathy: From animal models to humans. Clin Exp Immunol. 2016;183(2):157-65. doi: 10.1111/cei.12729
- Francis J.M, Beck L.H.Jr, Salant D.J. Membranous nephropathy: A journey frombench to bedside. Am J Kidney Dis. 2016;68(1):138-47. doi:10. 1053/j.ajkd.2016.01.030
- Tomas N.M, Beck L.H. Jr, Meyer-Schwesinger C, Seitz-Polski B, Ma H, Zahner G, et al. Thrombospondin type-1 domain - containing 7A in idiopathic membranous nephropathy. N Engl JMed. 2014;371(24):2277-87. doi: 10.1056/NEJMoa1409354
- Wang C.H, Su P.T, Du X.Y, Kuo M.W, Lin C.Y, Yang C.C, et al. Thrombospondin type I domain containing 7A (THSD7A) mediates endothelial cell migration and tube formation. J Cell Physiol. 2010;222(3): 685-94. doi: 10.1002/jcp.21990
- Larsen C.P, Cossey L.N, Beck L.H. THSD7A staining of membranous glomerulopathy in clinical practice reveals cases with dual autoantibody positivity. Mod Pathol. 2016;29(4):421-6. doi: 10.1038/modpathol.2016.32
- Klouda P.T, Manos J, Acheson E.J, Dyer P.A, Goldby F.S, Harris R, et al. Strong association between idiopathic membranous nephropathy and HLA-DRW3. Lancet. 1979;13;2(8146):770-1.
- Le Petit J.C, Laurent B, Berthoux F.C. HLA-DR3 and idiopathic membranous nephritis (IMN) association. Tissue Antigens. 1982;20:227-8. doi: 10.1111/j.1399-0039.1982.tb00350.x
- Vaughan R.W, Demaine A.G, Welsh K.I. A DQA1 allele is strongly associated with idiopathic membranous nephropathy. Tissue Antigens. 1989;34(5):261-9. doi: 10.1111/j.1399-0039.1989.tb01741.x
- Ogahara S, Naito S, Abe K, Michinaga I, Arakawa K. Analysis of HLA class II genes in Japanese patients with idiopathic membranous glomerulonephritis. Kidney Int. 1992;41(1):175-82. doi: 10.1038/ki. 1992.24
- Chevrier D, Giral M, Perrichot R, Latinne D, Coville P, Muller JY, et al. Idiopathic and secondary membranous nephropathy and polymorphism at TAP1 and HLA-DMA loci. Tissue Antigens. 1977;50:164-9. doi: 10.1111/j.1399-0039.1997.tb02855.x
- Robinson J, Waller M.J, Parham P, Groot N, Bontrop R, Kennedy L.J, et al. IMGT/HLA and IMGT/MHC: sequence databases for the study of the major histocompatibility complex. NucleicAcids Res. 2003;31(1):311-4. doi: 10.1093/nar/gkg070
- Хаитов Р.М., Алексеев Л.П. Система генов HLA и регуляция иммунного ответа. Аллергия, астма и клиническая иммунология. 2000;(8):7-16.
- Horton R, Gibson R, Coggill P, et al. Variation analysis and gene annotation of eight MHC haplotypes: the MHC Haplotype Project. Immunogenetics. 2008;60(1):1-18. doi: 10.1007/s00251-007-0262-2
- Kiryluk K, Li Y, Scolari F, Sanna-Cherchi S, Choi M, Verbitsky M, et al. Discovery of new risk loci for IgA nephropathy implicates genes involved in immunity against intestinal pathogens. Nat Genet. 2014;46(11):1187-96. doi: 10.1038/ng.3118
- Suranyi M.G, Guasch A, Hall B, Myers B.D. Elevated levels of tumor necrosis factor - α in the nephrotic syndrome in humans. Am J Kidney Dis. 1993;21:251-9. doi: 10.1016/S0272-6386(12)80742-6
- Honkanen E, von Willebrand E, Teppo A.M, Tornroth T, Gronhagen-Riska C. Adhesion molecules and urinary tumor necrosis factor - α in idiopathic membranous glomerulonephritis. Kidney Int. 1998;53(4): 909-17. doi: 10.1111/j.1523-1755.1998.00833.x
- Kroeger K.M, Carville K.S, Abraham L.J. The -308 tumor necrosis factor - α promoter polymorphism effects transcription. Mol Immunol. 1997;34(5):391-9. doi: 10.1016/S0161-5890(97)00052-7
- Bouma G, Crusius J.B, Oudkerk Pool M, Kolkman J.J, von Blomberg B.M, Kostense P.J, et al. Secretion of tumour necrosis factor - α and lymphotoxin - α in relation to polymorphisms in the TNF genes and HLA-DR alleles. Relevance for inflammatory bowel disease. Scand J Immunol. 1996;43(4):456-63. doi: 10.1046/j.1365-3083.1996.d01-65.x
- Bantis C, Heering P.J, Aker S, Siekierka M, Kuhr N, Grabensee B, et al. Tumor necrosis factor - alpha gene G-308A polymorphism is a risk factor for the development of membranous glomerulonephritis. Am J Nephrol. 2006;26:12-5. doi: 10.1159/000090706
- Liu Y.H, Chen C.H, Chen S.Y, Lin Y.J, Liao W.L, Tsai C.H, et al. Association of phospholipase A2 receptor 1 polymorphisms with idiopathic membranous nephropathy in Chinese patients in Taiwan. J Biomed Sci. 2010;17:81.
- Kim S, Chin H.J, Na K.Y, Kim S, Oh J, Chung W, et al. Progressive Renal Disease and Medical Informatics and Genomics Research (PREMIER) members: Single nucleotide polymorphisms in the phospholipase A2 receptor gene are associated with genetic susceptibility to idiopathic membranous nephropathy. Nephron Clin Pract. 2011; 117(3):c253-8. doi: 10.1159/000320194
- Stanescu H.C, Arcos-Burgos M, Medlar A, Bockenhauer D, Kottgen A, Dragomirescu L, Voinescu C, et al. Risk HLA-DQA1 and PLA(2)R1 alleles in idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med. 2011;364(7):616-26. doi: 10.1056/NEJMoa1009742
- Strange A, Capon F, Spencer C.C, Knight J, Weale M.E, Allen M.H, et al. Genetic Analysis of Psoriasis Consortium and the Wellcome Trust Case Control Consortium 2. A genome - wide association study identifies new psoriasis susceptibility loci and an interaction between HLA-C and ERAP1. Nat Genet. 2010;42(11):985-90. doi: 10.1038/ng.694
- Smyth D.J, Cooper J.D, Howson J.M, Walker N.M, Plagnol V, Stevens H, et al. PTPN22 Trp620 explains the association of chromosome 1p13 with type 1 diabetes and shows a statistical interaction with HLA class II genotypes. Diabetes. 2008;57(6):1730-7. doi: 10.2337/ db07-1131
- Lv J, Hou W, Zhou X, Liu G, Zhou F, Zhao N, et al. Interaction between PLA2R1 and HLA-DQA1 variants associates with anti-PLA2R antibodies and membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2013;24(8):1323-9. doi: 10.1681/ASN.2012080771
- Bullich G, Ballarín J, Oliver A, Ayasreh N, Silva I, Santín S, et al. HLA-DQA1 and PLA2R1 polymorphisms and risk of idiopathic membranous nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol. 2014;9(2):335-43. doi: 10.2215/CJN.05310513
- Saeed M, Beggs M.L, Walker P.D, Larsen C.P. PLA2R-associated membranous glomerulopathy is modulated by common variants in PLA2R1 and HLA-DQA1 genes. Genes Immun. 2014 Dec;15(8):556-61. doi: 10.1038/gene.2014.50
- Sekula P, Li Y, Stanescu H.C, Wuttke M, Ekici A.B, Bockenhauer D, et al.; GCKD Investigators. Genetic risk variants for membranous nephropathy: Extension of and association with other chronic kidney disease aetiologies. Nephrol Dial Transplant. 2017;32(2):325-32. doi: 10.1093/ndt/gfw001
- Ramachandran R, Kumar V, Kumar A, Yadav A.K, Nada R, Kumar H, et al. PLA2R antibodies, glomerular PLA2R deposits and variations in PLA2R1 and HLA-DQA1 genes in primary membranous nephropathy in South Asians. Nephrol Dial Transplant. 2016;31(9):1486-93. doi: 10.1093/ndt/gfv399
- Kaga H, Komatsuda A, Omokawa A, Okuyama S, Mori K, Wakui H, Takahashi N. Analysis of PLA2R1 and HLA-DQA1 sequence variants in Japanese patients with idiopathic and secondary membranous nephropathy. Clin Exp Nephrol. 2018 Apr;22(2):275-82. doi: 10.1007/ s10157-017-1471-0
- Zeng C.H, Chen H.M, Wang R.S, Chen Y, Zhang S.H, Liu L, et al. Etiology and clinical characteristics of membranous nephropathy in Chinese patients. Am J Kidney Dis. 2008 Oct;52(4):691-8. doi: 10.1053/j.ajkd.2008.06.006
- Hanko J.B, Mullan R.N, O’Rourke D.M, Mc Namee P.T, Maxwell A.P, Courtney A.E. The changing pattern of adult primary glomerular disease. Nephrol Dial Transplant. 2009 Oct;24(10):3050-4. doi: 10.1093/ ndt/gfp254
- Coenen M.J, Hofstra J.M, Debiec H, Stanescu H.C, Medlar A.J, Stengel B, et al. Phospholipase A2 receptor (PLA2R1) sequence variants in idiopathic membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2013;24(4): 677-83. doi: 10.1681/ASN.2012070730
- Genomes Project Consortium. A global reference for human genetic variation. Nature. 2015;526(7571):68-74. doi: 10.1038/nature15393
- Cui Z, Xie L.J, Chen F.J, Pei Z.Y, Zhang L.J, Qu Z, et al. MHC class II risk alleles and amino acid residues in idiopathic membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2017;28(5):1651-64. doi: 10.1681/ASN. 2016020114
- Le W.B, Shi J.S, Zhang T, Liu L, Qin H.Z, Liang S, et al. HLA-DRB1*15:01 and HLADRB3*02:02 in PLA2R-related membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2017;28(5):1642-50. doi: 10.1681/ ASN.2016060644
- Kanigicherla D, Gummadova J, Mc Kenzie E.A, Roberts S.A, Harris S, Nikam M, et al. Anti-PLA2R antibodies measured by ELISA predict long - term outcome in a prevalent population of patients with idiopathic membranous nephropathy. Kidney International. 2013;83:940-8. doi: 10.1038/ki.2012.486