Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs in chronic inflammatory rheumatic diseases

Full Text

АксСпА - аксиальный спондилоартрит АС - анкилозирующий спондилит АЦЦП - антитела к циклическому цитруллинированному пептиду ДИ - доверительный интервал ИМ - инфаркт миокарда НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты ОА - остеоартрит ОР - относительный риск ПсА - псориатический артрит РА - ревматоидный артрит РЗ - ревматические заболевания СКВ - системная красная волчанка СпА - спондилоартрит СС - сердечно-сосудистый ССС - сердечно-сосудистая система ЦОГ - циклооксигеназа Хронические воспалительные заболевания и сердечно-сосудистая патология Сообщество ревматологов давно признало, что хронические системные воспалительные ревматические заболевания (РЗ), такие как ревматоидный артрит (РА), системная красная волчанка (СКВ), анкилозирующий спондилит (АС), псориатический артрит (ПсА), васкулиты, подагра, сопровождаются повышенной частотой развития сердечно-сосудистой патологии и кардиоваскулярной смертности [1, 2]. Вероятность развития инфаркта миокарда (ИМ) [3, 4] и недостаточности кровообращения у больных РА [5] и СКВ [6-8] превышает общепопуляционную в 2 раза, при АС - в 1,3-2,2 раза [9-11]. Факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний при РЗ являются гипертензия, курение, дислипидемия, ожирение и эндотелиальная дисфункция. При РА с повышенной смертностью ассоциируются такие факторы, как женский пол, повышенная СОЭ, стойкий синовит, эрозивный артрит, внесуставные осложнения, наличие васкулита, патология легких, серопозитивность по ревматоидному фактору и антителам к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) [12-14]. Основными причинами патологии сердечно-сосудистой системы (ССС) при РЗ традиционно считаются: воспалительные поражения сердца и сосудов, прогрессирование атеросклероза на фоне хронического воспаления, а также побочные эффекты медикаментозной терапии [15, 16]. В настоящее время хорошо известно, что системное воспаление способствует инициированию и ускоренному развитию атеросклеротических процессов [17-19]. Доказано, что увеличение синтеза и высвобождения провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-α и интерлейкин-6, приводит к системным нарушениям гемодинамики [20]. Высокая активность хронического воспалительного процесса неблагоприятно воздействует на сосудистую стенку, способствует развитию эндотелиальной дисфункции и повреждению миокарда [21-23]. Влияние нестероидных противовоспалительных препаратов на сердечно-сосудистую систему Традиционно для контроля за воспалительным процессом применяются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Они являются наиболее доступным классом обезболивающих лекарственных средств и входят в список наиболее часто назначаемых фармацевтических препаратов. Ежедневно в мире их используют около 30 млн человек. Ежегодно на покупку НПВП в мире тратится около 7 млрд долларов, что составляет около 2,5% от всех затрат на рецептурные лекарственные препараты [2, 24-26]. Фармацевтические средства этой группы имеют относительно низкую стоимость и эффективно купируют болевой синдром. В то же время при применении НПВП выявлен целый ряд нежелательных явлений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта, печени, почек, системы свертывания крови [27-29]. Впервые негативное влияние НПВП на ССС продемонстрировано в исследовании VIGOR [30], в котором на фоне терапии рофекоксибом отмечалось 4-кратное увеличение числа случаев ИМ по сравнению с напроксеном. Вскоре после этого еще три плацебо-контролируемых исследования выявили 2-3-кратное повышение сердечно-сосудистого (СС) риска на фоне приема вальдекоксиба [31], целекоксиба [32] и рофекоксиба [33]. На основании этих данных с 2004 г. рофекоксиб исключен из медицинской практики, а с 2005 г. в США Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA) рекомендовало соблюдать осторожность при использовании НПВП [34]. С тех пор многие авторы в научных работах стали переносить негативный опыт, полученный при применении рофекоксиба, на весь класс высокоселективных НПВП (коксибов), что является, на наш взгляд, не совсем верным, поскольку на тот момент еще не было проведено крупных сравнительных исследований по кардиобезопасности селективных и «традиционных» НПВП. К сожалению, несмотря на то что рофекоксиб уже более 10 лет как изъят с фармацевтического рынка, до сих пор в центральной печати продолжают выходить крупные метаанализы и систематические обзоры, в которые авторы включают клинические исследования с этим представителем класса коксибов, которые значительно искажают полученные результаты. Изначально предполагалось, что только коксибы обладают кардиоваскулярными побочными эффектами. Однако уже к 2006 г. стало ясно, что они типичны и для «традиционных» неселективных НПВП. Так, метаанализ 138 рандомизированных исследований пяти препаратов из группы НПВП продемонстрировал отсутствие разницы по частоте СС-событий между коксибами и традиционными НПВП [35]. В крупнейшее на сегодняшний день исследование MEDAL [36], посвященное сравнению безопасности со стороны ССС при длительном приеме Аркоксиа и неселективного НПВП, включены 34 701 пациент с остеоартритом (ОА) и РА, получавшие эторикоксиб (60-90 мг/сут) или диклофенак (150 мг/сут) в течение 18 мес. Авторы показали, что достоверных различий по частоте тромботических событий [относительный риск (ОР) 0,95; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,81-1,11] между коксибами и традиционными НПВП не было. Результаты последующих метаанализов, включившие данные программ по изучению безопасности применения НПВП, - MEDAL и ADAPT, где оценивались результаты лечения 124 513 пациентов, подтвердили эти данные [37, 38]. В исследовании A. Hirayama и соавт. [39] выявлено, что целекоксиб не отличается от традиционных НПВП по частоте нежелательных кардиоваскулярных эффектов у больных РА и ОА. Было также показано, что риск развития ИМ у пожилых лиц на фоне приема рофекоксиба или целекоксиба в рекомендуемых дозах сопоставим с таковым на фоне ибупрофена или диклофенака [40]. Дальнейшие исследования продемонстрировали, что факторами риска развития СС-осложнений на фоне приема НПВП являются длительность приема более 12-18 мес и менее 30 дней [19], применение НПВП у пациентов с кардиоваскулярной патологией в анамнезе, высокая доза препарата [41]. Длительное время предполагалось, что только напроксен не оказывает негативного действия на ССС [35]. Однако сейчас имеются данные о том, что данный препарат обладает способностью повышать артериальное давление, может снижать антиагрегантный эффект ацетилсалициловой кислоты, повышает риск развития недостаточности кровообращения [42, 43]. При приеме препарата в высоких дозах в 2 раза повышается риск недостаточности кровообращения [29]. Механизмы кардиотоксичности НПВП Основной гипотезой, объясняющей негативные эффекты НПВП на ССС, является их влияние на синтез простагландинов. Как селективные, так и «традиционные» НПВП снижают синтез в эндотелии сосудов простагландина I2 - простациклина, обладающего антиагрегантными и вазодилатирующими эффектами. Некоторые НПВП (например, напроксен и аспирин) значительно снижают синтез протромбогенного простагландина - тромбоксана. Имеются данные о том, что выраженность негативных эффектов на ССС зависит от степени ингибирования циклооксигеназ (ЦОГ) - ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Лекарственные препараты, ингибирующие ЦОГ-1 более чем на 95%, например низкие дозы аспирина, могут оказывать кардиопротективное действие. НПВП, ингибирующие ЦОГ-2 более чем на 90% (например, рофекоксиб, пироксикам, индометацин), обладают наибольшей кардиотоксичностью [44, 45]. Тенденцией последних лет стал отказ от объяснения негативных эффектов НПВП на ССС исключительно их влиянием на синтез простагландинов. В настоящее время предлагаются альтернативные гипотезы, объясняющие механизмы кардиотоксичности НПВП. В частности, показано, что на развитие СС-осложнений могут влиять наследственные факторы. Так, идентифицирован полиморфизм в генах ЦОГ-1, С-реактивного белка, белка Клото, с которыми ассоциируются СС-осложнения на фоне приема данного класса препаратов [46]. Есть данные о влиянии некоторых НПВП на ионные каналы клеточных мембран. Предполагается, что целекоксиб открывает калиевые каналы (КCNQ5) и закрывает кальциевые каналы L-типа. В результате целекоксиб, в отличие от рофекоксиба, расширяет кровеносные сосуды, снижает системное артериальное давление, уменьшает нагрузку на миокард, что приводит к снижению риска развития кардиоваскулярных осложнений [47]. Изучение кардиоваскулярных побочных эффектов НПВП без их объединения в одну группу по принципу ЦОГ-1/ЦОГ-2 селективности показало, что профиль безопасности каждого препарата имеет свои особенности. В частности, в группе ингибиторов ЦОГ-2 наиболее кардиотоксичным препаратом является рофекоксиб. После его исключения из метаанализов кардиоваскулярные риски других коксибов (эторикоксиб, целекоксиб) значительно снижаются и не отличаются от «традиционных» НПВП [48]. В группе неселективных НПВП диклофенак, особенно в высоких дозах, обладает по меньшей мере тем же профилем кардиобезопасности, что и ингибиторы ЦОГ-2. Серьезные кардиоваскулярные побочные эффекты выявлены также на фоне приема ибупрофена в дозах выше 2400 мг/сут [49]. Безопасность применения НПВП на фоне хронических воспалительных заболеваний Важным вопросом применения НПВП является их кардиоваскулярная безопасность на фоне хронических воспалительных РЗ. Пациенты c данной патологией вынуждены длительно, часто - пожизненно, принимать НПВП. Препараты этой группы, обладая негативным влиянием на ССС, снижают выраженность воспалительного процесса, который сам по себе является независимым фактором риска СС-осложнений [50]. В результате на фоне приема НПВП у больных РЗ теоретически возможно снижение выраженности кардиоваскулярных побочных эффектов. Нами изучены результаты основных исследований, касающихся СС-безопасности НПВП на фоне хронического воспаления. Впервые данные о кардиопротективном эффекте НПВП при РЗ опубликовали N.J. Goodson и соавт. (2009), которые наблюдали 923 пациента с полиартритом и не выявили повышения риска смерти на фоне приема препаратов этой группы [51]. Впоследствии J. Lindhardsen и соавт. (2014) провели крупномасштабное когортное исследование на основе анализа базы данных Датского общенационального реестра за 1997-2009 гг. [52], в которое включены 17 320 пациентов с РА и 69 280 относительно здоровых лиц (группа контроля). Целью работы было изучение кардиоваскулярной безопасности девяти препаратов из группы НПВП (ибупрофен, диклофенак, этодолак, целекоксиб, пироксикам, рофекоксиб, напроксен, кетопрофен, набуметон). Выявлено, что частота развития нежелательных явлений, связанных с применением НПВП у больных РА, значительно ниже, чем в контрольной группе (ОР 1,22; 95% ДИ 1,09-1,37 против 1,51; 95% ДИ 1,36-1,66; р<0,01). Авторами сделан вывод о том, что СС-риск, ассоциированный с приемом НПВП, у больных РА является умеренным и значительно ниже, чем у лиц без РА. В одном из последних метаанализов показано, что у пациентов с хроническими воспалительными РЗ (РА, ОА, АС), принимающих коксибы не менее 4 нед, прием эторикоксиба (Аркоксиа, MSD) не приводил к нежелательным последствиям со стороны ССС [53]. Исследование SCOT (The Standard Care versus Celecoxib Outcome Trial) [54] должно было ответить на вопрос о кардиоваскулярной безопасности целекоксиба у больных ОА и РА без патологии ССС. В исследование включено 7297 пациентов из 9 региональных центров Великобритании, Дании и Нидерландов в возрасте старше 60 лет. У 1155 (31,7%) пациентов, принимавших целекоксиб, и 1183 (32,4%) - неселективные НПВП, развились неблагоприятные СС-эффекты, из них у 190 (5,2%) и 213 (5,8%) соответственно - серьезные. Различия в частоте развития побочных эффектов были недостоверными. Исследование показало, что как неселективные НПВП, так и целекоксиб у пациентов с артритом без сопутствующей СС-патологии обладают одинаковой кардиотоксичностью. В 2005-2016 гг. проведено исследование PRECISION [55], целью которого было изучение кардиоваскулярной безопасности целекоксиба при хроническом воспалении у больных с СС-патологией. В исследование включены 24 081 пациент с хроническим артритом, которые рандомизированы в три группы, принимавшие: целекоксиб (209±37 мг/сут), напроксен (852±103 мг/сут) и ибупрофен (2045±246 мг/сут) в течение 20,3±16,0 мес и в последующем еще 34,1±13,4 мес. За время исследования 68,8% пациентов прекратили лечение и 27,4% прекратили наблюдение. Нежелательные явления со стороны ССС произошли у 188 пациентов в группе больных, принимавших целекоксиб (2,3%), 201 - получающих напроксен (2,5%) и 218 - на фоне терапии ибупрофеном (2,7%). ОР развития кардиоваскулярных осложнений составил: целекоксиб/напроксен - 0,93 (95% ДИ 0,76-1,13); целекоксиб/ибупрофен - 0,85 (95% ДИ 0,70-1,04; p<0,001). Таким образом, данное исследование показало, что при хронических воспалительных РЗ некоторые НПВП обладают хорошим профилем безопасности со стороны ССС даже при наличии сопутствующей кардиоваскулярной патологии. A. Regel и соавт. [56] провели оценку данных нескольких исследований, изучавших безопасность применения НПВП при аксиальном спондилоартрите (аксСпА). Показано, что пациенты с АС и другими СпА, не получавшие НПВП, имеют значительно больший риск застойной сердечной недостаточности, по сравнению с пациентами, регулярно принимающими НПВП. В исследовании W.C. Tsai и соавт. [57] проведено сравнение СС-риска у пациентов с АС, регулярно принимающих НПВП и не принимающих препаратов этой группы. У пациентов, регулярно принимающих НПВП (приверженность лечению >80%), не выявлено статистически значимого роста изучаемых показателей. Более того, это исследование показало, что увеличение длительности приема НПВП снижает частоту СС-осложнений. У пациентов, принимающих НПВП нерегулярно (приверженность лечению <80%), кардиопротективный эффект значительно ниже и был кратковременным. Авторами выявлено, что на фоне приема ингибиторов ЦОГ-2 в течение 24 мес кардиоваскулярные события наблюдались в 10 раз реже по сравнению с пациентами, не использующими НПВП (OР 0,08; 95% ДИ 0,01-0,92; p=0,042). A. Ogdie и соавт. [58] в период с 1994 по 2010 г. провели популяционное продольное когортное исследование методом анализа базы данных медицинских карт с 1994 по 2010 г. с целью количественно оценить риск серьезных неблагоприятных СС-событий, в том числе на фоне приема НПВП. В исследование включено 8706 пациентов с ПсА, 41 752 - с РА, 138 424 - с псориазом без артрита и 81 573 пациента контрольной группы. Показано, что у пациентов, не получавших НПВП, риск развития серьезных СС-осложнений выше, чем у пациентов, применяющих НПВП. L.E. Kristensen и соавт. [59] на основе данных Шведского национального регистра за 1987-2009 гг. провели национальное реестровое когортное исследование безопасности НПВП у пациентов с аксСпА или СпА (n=21 872). Авторами изучена безопасность использования эторикоксиба, целекоксиба и неселективных НПВП в отношении желудочно-кишечных, реноваскулярных и сердечно-сосудистых побочных явлений по сравнению с пациентами, не принимавшими НПВП. Выявлено, что как ЦОГ-2 селективные, так и неселективные НПВП имели приблизительно одинаковый профиль безопасности со стороны ССС. Более того, пациенты, не получавшие НПВП, имели повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ОР 2,0; 95% ДИ 1,3-3,2). В то же время в литературе имеются данные о повышении частоты кардиоваскулярных осложнений на фоне приема НПВП при РЗ [60]. С. Roubille и соавт. [61] провели метаанализ исследований, в которых изучался кардиоваскулярный риск НПВП на фоне лечения РА. Показано, что кардиоваскулярные риски увеличиваются при приеме некоторых НПВП (ОР 1,18; 95% ДИ 1,01-1,38; p=0,04), особенно ингибиторов ЦОГ-2 (ОР 1,36; 95% ДИ 1,10-1,67; p=0,004) по сравнению с неселективными НПВП (ОР 1,08; 95% ДИ 0,94-1,24; p=0,28). Следует отметить, что в данный метаанализ включены исследования, изучавшие рофекоксиб, обладающий максимальной кардиотоксичностью (ОР 1,58; 95% ДИ 1,24-2,00; p<0,001) и давно не использующийся в медицинской практике. I. Essers и соавт. [62] сообщили о повышенном риске развития ишемической болезни сердца у больных с подтвержденным рентгенологически аксСпА, принимающих как традиционные НПВП (ОР 1,36; 95% ДИ 1,00-1,85), так и ингибиторы ЦОГ-2 (ОР 3,03; 95% ДИ 1,61-5,69) по сравнению с основной популяцией. Однако это исследование не выявило различий по частоте развития атеросклеротических событий в этих группах. В другом исследовании у больных аксСпА [63] продемонстрировано повышение кардиоваскулярного риска на фоне применения низких доз глюкокортикоидов в сочетании с НПВП по сравнению с применением только НПВП (p=0,003). Одним из способов снижения СС-риска является прием местных форм НПВП. Исследование Tzu-Chieh Lin и соавт. [64] на группе тайваньских пациентов, страдающих РА, показало, что местные формы неселективных НПВП (гели, мази, пластыри) связаны с меньшим СС-риском по сравнению с пероральными НПВП. Авторы подчеркивают, что местные формы НПВП могут быть более безопасной альтернативой для лечения заболеваний костно-мышечной системы, в том числе у пациентов с СС-заболеваниями. При этом следует отметить, что эффективность местных форм НПВП значительно ниже, чем пероральных или инъекционных форм. Заключение Таким образом, на основании данных литературы можно предположить, что применение некоторых НПВП при хроническом системном воспалении может оказывать нейтральное или даже благоприятное действие на ССС, снижая риск тромботических осложнений, что является особенно важным у пациентов, постоянно принимающих противовоспалительные средства. В то же время окончательного ответа на вопрос о кардиоваскулярной безопасности этой группы препаратов при РЗ до сих пор нет. На сегодняшний день можно говорить лишь о том, что риск развития тромботических осложнений при приеме высокоселективных НПВП (коксибов) не выше, чем при приеме неселективных противовоспалительных препаратов. При этом частота развития нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта при терапии коксибами значительно ниже, по сравнению с нелективными «традиционными» НПВП. Поэтому к назначению НПВП у пациентов с РЗ следует подходить персонализированно, учитывая выраженность боли, системного воспаления у пациента, факторы риска развития неблагоприятных эффектов и профиль безопасности каждого конкретного препарата.

About the authors

B V Zavodovsky

A.B. Zborovsky Research Institute of Clinical and Experimental Rheumatology

Email: pebma@mail.ru
Volgograd, Russia

L E Sivordova

A.B. Zborovsky Research Institute of Clinical and Experimental Rheumatology

Email: seeword@mail.ru
Volgograd, Russia

References

Supplementary files