Modern approaches to management of cardiovascular risk factors at patients with diabetes mellitus type 2

Full Text

Сахарный диабет (СД) представляет собой серьезную медико-социальную проблему, что обусловлено его высокой распространенностью, тенденцией к росту числа больных, высокой инвалидизацией и смертностью. По последним данным, численность больных СД в мире за последние 10 лет увеличилась более чем в 2 раза и к концу 2015 г. достигла 415 млн человек. В Российской Федерации, по данным федерального регистра СД, на окончание 2016 г. состояло на диспансерном учете 4,35 млн человек, большую часть из которых составляют больные СД 2-го типа [1]. Эти данные отражают только выявленные и зарегистрированные случаи заболевания. СД 2-го типа часто имеет латентное течение, что обусловливает несвоевременную диагностику этого заболевания. В исследовании NATION показано, что значительное число случаев СД 2-го типа (около 54%) в России не диагностированы [2]. Это представляет чрезвычайную угрозу для таких пациентов, которые не наблюдаются врачом, не получают лечения, а следовательно, имеют высокий риск развития сосудистых осложнений. Сердечно-сосудистая патология остается главной причиной смертности больных диабетом. СД сам по себе является фактором сердечно-сосудистого риска. Кроме того, СД часто сочетается с такими нарушениями, как артериальная гипертензия (АГ) и дислипидемия, что в совокупности обусловливает высокий кардиоваскулярный риск, провоцирует быстрое развитие заболеваний сердца и сосудов, а также серьезных осложнений, нередко с фатальным исходом. Наиболее часто с СД ассоциированы ишемическая болезнь сердца (ИБС), инсульт, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей, кардиомиопатия, застойная сердечная недостаточность, а также ранняя смерть от кардиоваскулярных причин [3]. Увеличение сердечно-сосудистой смертности на фоне СД можно объяснить несколькими причинами: гипергликемией, гипогликемией, нарушением функционирования вегетативной нервной системы со снижением парасимпатической защиты. Метаболические нарушения при СД 2-го типа формируют целый комплекс факторов риска для сердечно-сосудистой системы, включающий ожирение, дислипидемию, характеризующуюся в основном гипертриглицеридемией и низким уровнем холестерина липопротеидов высокой плотности, гиперинсулинемию и инсулинорезистентность (ИР). Существует взаимосвязь между гипергликемией и сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ). В результате хронической гипергликемии происходит интенсивное образование свободных радикалов, которые могут связываться с молекулами липидов и приводить к раннему развитию атеросклероза. Активные формы кислорода, которые образуются вследствие запуска оксидативного стресса, вызывают нарушение функции главного антиатерогенного вещества эндотелия - оксида азота - и тем самым приводят к эндотелиальной дисфункции, а следовательно, к развитию и прогрессированию сосудистых осложнений. В исследовании DECODE выявлено, что повышение уровня гликемии >8 ммоль/л увеличивает риск развития сердечно-сосудистой патологии в 2 раза. При этом максимальный уровень смертности отмечен в группе повышенного уровня глюкозы в крови через 2 ч после еды. В то же время снижение этого показателя всего лишь на 2 ммоль/л уменьшало риск смертельного исхода при СД на 20-30%. Аналогичное 12-летнее исследование, включавшее 95 783 человека, выявило, что повышение уровня гликемии до 7,8% сопровождалось ростом риска ССЗ в 1,58 раза [4]. Показателем, отражающим среднесуточный уровень глюкозы плазмы, является гликированный гемоглобин (НbА1с). Уровень HbA1c признан золотым стандартом в оценке гликемического статуса пациентов с диабетом. В исследовании ADVANCE увеличение содержания гликированного гемоглобина на 1% (начальный уровень HbA1c - от 6,5%) почти в 2 раза повышало риск микрососудистых осложнений, а при исходном уровне HbA1c от 7% уже возрастал риск и макрососудистых заболеваний на 38%. В то же время снижение этого показателя на 1% нивелировало риск микрососудистых событий на 26%, а макрососудистых - на 22%, а также произошло снижение сердечно-сосудистой и общей смертности на 25 и 22% соответственно [5]. Получены данные о том, что на развитие осложнений СД оказывают влияние не только средняя гликемия и уровень гликированного гемоглобина как отражающий ее интегральный показатель, но и вариабельность гликемии, значительное увеличение которой является мощным индуктором окислительного стресса [6]. Существуют данные о том, что значение средней амплитуды колебаний гликемии, полученное по результатам непрерывного мониторирования гликемии, имеет выраженную положительную корреляцию с уровнем мочевой экскреции 8-изо-PGF2-альфа, надежного маркера активации оксидативного стресса [7]. У пациентов с СД 2-го типа и ангиографически верифицированной ИБС величина колебаний гликемии (MAGE) оказалась независимым предиктором степени коронарного атеросклероза, наряду с возрастом, уровнем С-реактивного белка и гликированного гемоглобина. Показано, что высокая амплитуда суточных колебаний гликемии (MAGE >5 ммоль/л) в 2,3 раза повышает вероятность развития желудочковых аритмий высоких градаций у пациентов с СД 2-го типа [8]. Колебания гликемии могут индуцировать длительные, самоподдерживающиеся процессы в сосудах: окислительный стресс и хроническое воспаление, играющие важную роль в феномене «метаболической памяти» и развитии диабетических ангиопатий. Чаще всего у пациентов с СД 2-го типа колебания гликемии связаны с приемом пищи. В различных исследованиях продемонстрировано, что образование продуктов оксидативного стресса увеличивается после еды и находится в прямой зависимости от постпрандиального уровня гликемии [9, 10]. Хорошо известны долгосрочные преимущества интенсивного гликемического контроля в отношении снижения риска осложнений и смертности, особенно когда он начинается сразу после диагностики у молодых пациентов без сопутствующих осложнений [11]. Однако интенсивность гликемического контроля не лишена рисков, таких как гипогликемия, увеличение массы тела и возможные сердечно-сосудистые осложнения и смертность у пациентов с высоким риском. Эти риски могут частично определять выбор медикаментов, поэтому предпочтительным является индивидуальный подбор терапии [12]. В ретроспективном анализе базы данных США, где оценивалась связь между уровнем НbА1с и смертностью, использованы данные 48 тыс. пациентов с СД 2-го типа за 20 лет: пациенты, имеющие уровень НbА1с <6,7% или >9,9%, имели более высокую смертность, чем пациенты со средним уровнем гликированного гемоглобина [13]. По результатам исследования ACCORD, смертность в группе интенсивного контроля гликемии выше, чем в группе стандартного контроля, что, предположительно, связано с гипогликемией [14]. Для предупреждения отрицательных последствий интенсификации сахароснижающей терапии необходимо предотвращение эпизодов тяжелой гипогликемии, угрожающих жизни пациента. Еще одним значимым механизмом возникновения и ускоренного прогрессирования ССЗ при СД служит ИР. ИР независимо от других значимых факторов риска значительно увеличивает предрасположенность к возникновению ССЗ. При ИР отмечается более высокая частота множественного атеросклеротического поражения коронарных сосудов, чем при сохраненной чувствительности к инсулину [15]. По данным Н.Н. Крюкова и соавт. [16], ИР крайне неблагоприятно влияет на структуру и функцию миокарда у пациентов разных категорий риска. Начальные признаки изменения геометрии сердца без увеличения его массы и нарушение функции расслабления миокарда регистрируются уже у пациентов среднего сердечно-сосудистого риска, особенно имеющих ИР. В группе пациентов высокого риска развития ССЗ диагностировалось ремоделирование миокарда - концентрическая и эксцентрическая гипертрофия. Ожирение у больных СД является независимым фактором риска развития ССЗ [17]. В настоящее время жировая ткань рассматривается как эндокринный орган, в котором вырабатываются адипокины, такие как лептин, адипонектин, резистин, оментин, висфатин и др. Одним из важнейших эффектов адипокинов в настоящее время считается их патогенетическая роль в реализации системного воспаления, ИР, атерогенной дислипидемии и СД 2-го типа. По данным А.С. Аметова и соавт. [18], уровень лептина положительно коррелирует с содержанием триглицеридов и свободных жирных кислот у больных СД 2-го типа и ожирением, что свидетельствует о взаимосвязи лептина с липотоксичностью [18]. Снижение массы тела всего на 10% приводит к 10-процентному снижению общей смертности и оказывает выраженное благоприятное влияние на гликемический контроль у пациентов с СД 2-го типа [19]. Л.В. Журавлевой и соавт. [20] у больных с кардиомиопатией на фоне СД 2-го типа, имеющих избыточную массу тела, выявлена выраженная диастолическая дисфункция левого желудочка. Авторами установлена взаимосвязь между содержанием резистина, интерлейкина-1, интерлейкина-6 и показателями диастолической дисфункции. Н.В. Морковских в работе, посвященной изучению факторов риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СД 2-го типа, установила снижение уровня адипонектина у мужчин с СД 2-го типа, причем в большей степени в группе больных с перенесенными инфарктом миокарда и инсультом. Автором показано, что уровень адипонектина плазмы у мужчин с СД 2-го типа является наиболее информативным прогностическим маркером риска развития сердечно-сосудистых осложнений [21]. По данным А.С. Осиной и соавт. [22], гипоадипонектинемия способствует развитию инсулинорезистентности, формированию атерогенной дислипидемии и эндотелиальной дисфункции, утолщению комплекса интима-медиа. Концентрация адипонектина является существенным фактором риска развития атеросклероза и ССЗ. Одним из факторов риска развития ССЗ является и гиперурикемия. Накопленные данные свидетельствуют о том, что повышенный уровень мочевой кислоты в плазме может стать причиной АГ, эндотелиальной дисфункции, застойной сердечной недостаточности, нарушения функции почек [23]. Установлено, что гиперурикемия является сильным, независимым и, главное, модифицируемым предиктором сердечно-сосудистой и общей смертности у больных с высоким и очень высоким кардиоваскулярным риском [24]. Поэтому крайне важно корректировать нарушения обмена мочевой кислоты у больных СД на всех этапах развития и прогрессирования заболевания [25]. По данным анализа Шведского национального регистра сахарного диабета продемонстрировано, что улучшение исходов у больных СД, вероятно, будет возможно достичь путем контроля факторов риска ССЗ и применения новых препаратов, обладающих протективными свойствами в отношении сердечно-сосудистой системы [26]. Современный оптимальный сахароснижающий препарат должен не только эффективно контролировать гликемию, но и снижать риск развития ССЗ, оказывая протективное действие на основные органы-мишени. Метформин, препарат из группы бигуанидов, в настоящее время является самым часто назначаемым сахароснижающим препаратом в мире. Одним из важных свойств метформина является его способность уменьшать ИР. Периферическое действие метформина проявляется на уровне тонкого кишечника, где он замедляет всасывание глюкозы и усиливает процессы анаэробного гликолиза, что способствует утилизации глюкозы в стенке кишечника и обеспечивает плавный гипогликемический эффект и отсутствие постпрандиальных пиков гипергликемии [27]. При анализе базы данных пациентов с СД 2-го типа, из которых около 17 тыс. больных принимали акарбозу, а около 230 тыс. человек - метформин, установлено, что в группе акарбозы выявлен более высокий риск ССЗ, сердечной недостаточности и ишемического инсульта, по сравнению с лечением метформином [28]. Учитывая роль висцеральной жировой ткани в патогенезе СД 2-го типа и его осложнений, представляет определенный интерес влияние сахароснижающей терапии не только на массу тела, но и на уменьшение объема висцерального жира. В исследовании с использованием радионуклидного сканирования показано, что через 6 мес лечения метформином масса тела снижалась на 4%, масса жировой ткани - на 9%, потеря висцерального жира составила 15%, масса подкожной жировой клетчатки уменьшилась на 7%, снижения мышечной массы не отмечалось [29]. Многие пациенты со временем нуждаются в комбинированной сахароснижающей терапии, что обусловлено прогрессирующим характером СД 2-го типа. В настоящее время выбор оптимальной схемы лечения становится все более сложным ввиду существования различных вариантов интенсификации терапии при неэффективности или непереносимости метформина, представленных в современных алгоритмах ведения пациентов с СД 2-го типа [1]. Хорошо зарекомендовавшим себя в клинической практике классом сахароснижающих препаратов являются инкретиномиметики, к которым относятся агонисты глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). В клинических исследованиях агонисты ГПП-1 [30] и ингибиторы ДПП-4 [31] умеренно снижали уровень общего холестерина, липопротеидов низкой плотности, триглицеридов и аполипопротеина В. В 2014 г. S.Wu и соавт. [32] опубликовали метаанализ 50 рандомизированных клинических исследований, целью которого была оценка кардиоваскулярной безопасности ингибиторов ДПП-4. При применении данной группы препаратов в сравнении с плацебо относительный риск общей смертности был одинаков, а при сравнении с другими сахароснижающими препаратами отмечена тенденция к его снижению. В исследовании Y.L. He и соавт. [33], изучaвших влияние терапии вилдаглиптином и глимепиридом у больных СД 2-го типа, выявлено уменьшение постпрандиальной гликемии по данным непрерывного мониторирования глюкозы (на 15 и 16% соответственно), при этом вилдаглиптин обеспечил более низкую вариабельность гликемии - MAGE была на 20% ниже при применении вилдаглиптина по сравнению с глимепиридом. Применение вилдаглиптина обеспечивает более стабильный уровень глюкозы крови, что сопровождается позитивным влиянием на маркеры оксидативного стресса и воспаления [34]. В работе А.С. Аметова и соавт. [35] показано уменьшение массы висцерального жира у больных СД 2-го типа на фоне терапии вилдаглиптином. В результате интенсификации терапии путем добавления ситаглиптина к метформину у больных СД 2-го типа и ожирением получены более выраженные, по сравнению с монотерапией метформином, важные негликемические эффекты в виде уменьшения депо висцерального жира, повышения концентрации адипонектина и снижения концентрации лептина, что является важным механизмом улучшения гликемического контроля [36]. Эффекты агонистов ГПП-1 на выработку инсулина и глюкагона носят глюкозозависимый характер, что позволяет этим препаратам существенно снижать вариабельность гликемии и риск развития гипогликемий. В двухнедельном исследовании назначение экcенатида в качестве второй линии в добавление к монотерапии таблетированными сахароснижающими препаратами (метформин или производные сульфанилмочевины или пиоглитазон) достоверно снизило вариабельность гликемии по сравнению с плацебо [37]. Установлено, что агонисты ГПП-1 одновременно могут влиять на несколько факторов риска развития ССЗ (снижение массы тела, уменьшение депо висцерального жира, коррекция атерогенной дислипидемии, снижение уровня артериального давления и концентрации провоспалительных цитокинов и адипокинов). Подтверждено снижение интенсивности перекисного окисления липидов на фоне терапии инкретиномиметикми [38]. Ингибиторы натрий-глюкозных котранспортеров 2-го типа (SGLT2) - относительно новый класс пероральных сахароснижающих препаратов. Угнетение SGLT2 в проксимальном канальце почек снижает реабсорбцию глюкозы и стимулирует глюкозурию. Согласно международному исследованию CVD-REAL, терапия ингибиторами SGLT2 у пациентов с СД 2-го типа в реальной клинической практике ассоциируется со снижением частоты госпитализаций по поводу сердечной недостаточности, а также со снижением показателей общей смертности в сравнении с назначением сахароснижающих препаратов других классов. Снижение сердечно-сосудистого риска при использовании ингибиторов SGLT2 обусловлено инсулин-независимым механизмом действия, индуцирующим осмотический диурез, снижение массы тела и систолического артериального давления [39]. Прогностически значимыми негликемическими эффектами ингибиторов SGLT2 могут оказаться способность снижать концентрацию мочевой кислоты, альбуминурию, умеренно воздействовать на липидный спектр крови [40, 41]. Устранение глюкозотоксичности за счет выведения избытка глюкозы с мочой может являться одним из возможных механизмов улучшения функции β-клеток поджелудочной железы и снижения ИР, наблюдаемых на фоне терапии дапаглифлозином [42]. Кроме того, имеются данные о способности этой группы препаратов уменьшать вариабельность гликемии [43]. СД представляет значимую проблему для здоровья населения всех стран мира, ведь рост заболеваемости позволил говорить о глобальной эпидемии. Ведение пациентов с СД и ССЗ представляет большую сложность как для кардиолога и терапевта, так и для эндокринолога. Рекомендуемая в настоящее время индивидуализированная стратегия лечения СД 2-го типа должна предусматривать оценку сахароснижающих препаратов не только с точки зрения их влияния на компенсацию углеводного обмена, но и с учетом сердечно-сосудистых рисков пациентов и возможностей их коррекции, а также безопасности в отношении уже имеющихся ССЗ. При наличии ССЗ выбор сахароснижающих препаратов у больных СД 2-го типа определяется, в первую очередь, данными больших длительных рандомизированных клинических исследований и/или метаанализов, в которых доказано улучшение кардиоваскулярного прогноза или, по крайней мере, отсутствие негативного влияния на прогноз. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

A F Verbovoy

Samara State Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: andreyy.verbovoyy@rambler.ru
Samara, Russia

A V Pashentseva

Samara State Medical University, Ministry of Health of Russia

Samara, Russia

N I Verbovaya

Samara State Medical University, Ministry of Health of Russia

Samara, Russia

I V Madyanov

Postgraduate Doctors’ Training Institute of Health Care Ministry of Chuvashia

Cheboksary, Russia

L A Sharonova

Samara State Medical University, Ministry of Health of Russia

Samara, Russia

R A Galkin

Samara State Medical University, Ministry of Health of Russia

Samara, Russia

References

Supplementary files