Nephrolithiasis against type 2 diabetes mellitus: on the effect of hypoglycemic therapy on lithogenesis

Full Text

ИМТ - индекс массы тела СД - сахарный диабет СД2 - сахарный диабет 2-го типа Мочекаменная болезнь (нефролитиаз) - заболевание, характеризующееся нарушением обмена веществ, приводящим к образованию конкрементов (камней) в почках и мочевых путях. Полного понимания этиологии нефролитиаза на сегодняшний день пока не достигнуто, однако сравнительно хорошо изучены многочисленные факторы риска формирования почечных конкрементов. Это лежит в основе метафилактики нефролитиаза - мероприятий, направленных на предотвращение рецидива заболевания. Данные литературы о распространенности нефролитиаза среди больных сахарным диабетом 2-го типа (СД2) разрозненны. В одном из ранних исследований показано, что среди пациентов, страдающих СД2, каждый пятый (21%) имеет почечные конкременты [1]. T. Zimmerer и соавт. (2009) дают меньшие цифры - 7,82% [2]. По оценке S.H. Golden и соавт. (2009), наличие СД2 ассоциировано с увеличением риска формирования почечных конкрементов в 2,4 раза [3]. Факт наличия особенностей патогенеза мочекаменной болезни в условиях нарушений углеводного обмена отмечен более 10 лет назад и в настоящее время никем не оспаривается. M. Daudon и соавт. (2007) считали, что ключевым фактором формирования почечных конкрементов в условиях СД является излишне кислая реакция мочи, т. е. низкий уровень рН мочи [1]. Другие авторы, в целом не отрицая это мнение, указывали на иные звенья патогенеза. Например, A.P. Evan (2010) отмечал, что рост уровня инсулина, как правило, сопровождается повышением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови и усилением реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах [4]. Имеется и диаметрально противоположное мнение, что не гиперинсулинизм, а гипергликемия влияет на канальцевую реабсорбцию глюкозы и натрия, что в свою очередь отражается на почечной экскреции мочевой кислоты [5]. A. Zell (2012) указывает, что при развитии в СД2 в условиях ожирения [индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/м2] наряду с гиперурикурией наблюдается гиперкальциурия, что может являться предпосылкой для формирования кальций-оксалатных камней [6]. I.A. Bobulescu и соавт. (2013) отмечают, что изменения в моче при СД в целом напоминают картину при начальных стадиях подагрической нефропатии. Рост почечной экскреции мочевой кислоты в сочетании с кислой реакцией мочи сам по себе не в состоянии вызвать формирование уратных камней. По мнению авторов, ключевую роль в развитии уратного нефролитиаза на фоне СД играет истощение буферной системы, базирующейся на почечном аммониогенезе [7]. C. Hartman и соавт. (2015) указывают на более низкую концентрацию пересыщения фосфата кальция в моче больных СД и на то, что соли при высоких, но физиологических концентрациях приобретают способность переходить в твердую фазу [8]. В связке «метаболические/эндокринные нарушения - нефролитиаз» имеется еще один компонент - лекарственная терапия. Как влияет лекарственная терапия СД на литогенез? Метаболические эффекты пероральных сахароснижающих препаратов очень яркие и, как можно предположить, не всегда позитивные с точки зрения метафилактики нефролитиаза. Сведения в научной литературе по этому вопросу очень ограниченны. Например, широко известна нежелательность назначения метформина при нарушении функции почек по причине повышенного риска лактат-ацидоза [9]. Однако влияние метформина на почечную экскрецию солей не изучено. Производные сульфонилмочевины напрямую не изменяют диурез. В отдельных случаях можно ожидать некоторого снижения диуреза за счет компенсации СД и исчезновения глюкозурии [10]. Однако остается неисследованным их влияние на другие аспекты камнеобразования. В последнее время спектр пероральных сахароснижающих средств пополнился ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа - глифлозинами. Они вызывают медикаментозно индуцированную канальцевую дисфункцию, аналогичную почечной глюкозурии. На общем фоне выделяются исследования M.J. Davies и соавт. (2015) и E.J. van Bommel и соавт. (2017), которые продемонстрировали способность канаглифлозина и эмпаглифлозина снижать уровень мочевой кислоты крови, однако механизм этого явления в их работах не отражен [11, 12]. Вероятно, имеет место сопутствующий урикозурический эффект, но это требует уточнения. Ввиду вышесказанного представляется актуальным провести исследование почечных эффектов пероральных сахароснижающих средств. Материалы и методы Исследование выполнено на 315 пациентах, страдавших рецидивирующим нефролитиазом и медикаментозно компенсированным СД2, проходивших лечение в НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина, а также в отделениях урологии и эндокринологии ГБУЗ ГКБ им. Д.Д. Плетнева Департамента здравоохранения г. Москвы в 2012-2017 гг. Пациенты разделены на три группы согласно примененному пероральному сахароснижающему средству. Назначение лекарственной терапии СД2 осуществлялось врачом-эндокринологом без какого-либо вмешательства со стороны урологов. Пероральные сахароснижающие средства для исследования отбирались по нескольким позициям: • широкое применение в практической медицине; • высокий уровень доказанности сахароснижающего эффекта при СД2 (А или B); • доступность (в том числе и экономическая) препарата на отечественном рынке. Проанализировав фармакологические свойства, а также доказательную базу зарегистрированных в Российской Федерации пероральных сахароснижающих средств, мы пришли к выводу, что в наибольшей мере указанным требованиям отвечают: • из группы бигуанидов - метформин (146 пациентов); • из группы производных сульфонилмочевины - глибенкламид (87 пациентов); • из группы производных ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (глифлозинов) - канаглифлозин (52 пациента). Из-за возможных затруднений при оценке полученных результатов решено воздержаться от исследования пациентов, получающих комбинированную медикаментозную терапию СД2. Объектом изучения стал ряд биохимических показателей крови и мочи, при комплексной оценке позволяющих охарактеризовать интенсивность процесса камнеобразования. Группу сравнения составили пациенты, страдающие СД2 и нефролитиазом, достигшие компенсации диабета с применением инсулина без использования пероральных сахароснижающих средств (30 пациентов). Критерии исключения: СД 1-го типа, симптоматический СД, «вторичный» нефролитиаз на фоне обструкции мочевых путей, канальцевых дисфункций, генетически обусловленных ферментопатий, первичного гиперпаратиреоза; диабетическая нефропатия, выраженная почечная недостаточность вне зависимости от ее этиологии (скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин), комбинированная терапия СД2, декомпенсированный СД2 (HbA1c <6,5%), активные инфекционно-воспалительные заболевания органов мочеполовой системы. Статистический анализ цифровых данных проводили с помощью программы Statistica 10.0 (StatSoft, США) с использованием для сопоставления значений независимых выборок непарного критерия Стьюдента, а для оценки значимости различий в частоте встречаемости анализируемого признака - критерия χ2. Достоверными считались различия при p<0,05. Результаты Анализ сопоставимости исследуемых групп. На первом этапе нужно было сопоставить получившиеся группы по основным демографическим показателям (пол, возраст), а также по функциональному состоянию почек, количеству и локализации почечных конкрементов, их минеральному составу. Существенные межгрупповые различия по этим показателям могут значительно обесценить конечные результаты исследования. Средний возраст больных, а также соотношение числа мужчин и женщин в группах, разделенных согласно назначенному противодиабетическому препарату, оказалось примерно одинаковым (табл. 1). Несколько меньшая доля мужчин отмечена в группе 2 (метформин) - 37,7%, однако при статистическом анализе (метод χ2) различия оказалась незначимыми. У всех включенных в исследование пациентов обнаружены камни почек. У большинства пациентов выявлен односторонний нефролитиаз (80,7-86,8% в зависимости от группы). Существенно реже диагностировались конкременты обеих почек (в 13,2-19,3% соответственно; табл. 2). Имеющиеся различия между группами в соотношении одностороннего и двустороннего нефролитиаза оказались статистически незначимыми (метод χ2). Была оценена функция почек. Во всех группах уровень креатинина крови оказался в пределах нормы или незначительно превышал ее. Пациенты с выраженной почечной недостаточностью из исследования исключались. Уровень протеинурии колебался от 0,35±0,03 г/сут в 1-й группе (инсулин) до 0,54±0,10 г/сут в 4-й группе (канаглифлозин; табл. 3), но эти различия не имели статистической достоверности. Пациенты с развернутой клинической картиной диабетической нефропатии в исследование не включались. Фильтрационная функция почек определялась по пробе Реберга. У большинства пациентов этот показатель был в пределах нормы. Средние его значения варьировали от 89,4±1,9 мл/мин в 3-й группе (глибенкламид) до 95,8±2,4 мл/мин в 1-й группе (инсулин). Статистически достоверных различий между группами не отмечено. Таким образом, изучаемые группы оказались сопоставимы по основным демографическим и медицинским параметрам. Влияние пероральных сахароснижающих средств на литогенные свойства мочи «Литогенные свойства мочи» - это обобщающее понятие, объединяющее ряд функциональных почечных показателей, влияющих на интенсивность камнеобразования. Уровень почечной экскреции солей - основных компонентов мочевых камней, относительная плотность и реакция утренней порции мочи позволяют с большой вероятностью предсказывать возможное рецидивирование нефролитиаза определенного химического состава. Существенно повышает ценность исследования дополнительная оценка скорости клубочковой фильтрации, сывороточных концентраций электролитов и ионов, участвующих в камнеобразовании. Определение основных показателей электролитного состава крови не выявило статистически значимых различий между исследуемыми группами (табл. 4). Концентрация натрия, калия, кальция, фосфора, магния и хлора в крови всех больных - в пределах нормы. Это вполне ожидаемый результат, свидетельствующий об адекватности набора пациентов для исследования. Электролитные нарушения при сохранной фильтрационной функции почек косвенно свидетельствуют о вторичном характере нефролитиаза. Анализ влияния пероральных гипогликемических препаратов на литогенные свойства мочи показал, что все они в разной степени влияют на отдельные литогенные факторы (табл. 5). Параметры мочи у пациентов, получавших монотерапию инсулином (1-я группа), считались контрольными значениями, с которыми сравнивались результаты других групп. У пациентов 2-й группы, получавших метформин, отмечено достоверное снижение pH мочи и снижение почечной экскреции кальция. У больных 3-й группы, получавших глибенкламид, наоборот, наблюдалось защелачивание мочи и также происходило снижение кальциурии. В 4-й группе (канаглифлозин) отмечено увеличение диуреза, что связано с индуцированным осмотическим диурезом вследствие ингибирования реабсорбции глюкозы в проксимальном канальце. В соответствии с этим отмечалась более высокая относительная плотность мочи по сравнению с 1, 2, 3-й группами (1023 по сравнению с 1020-1021; p<0,05) за счет повышенной концентрации глюкозы в моче. Также в этой группе отмечалось увеличение почечной экскреции креатинина (p<0,05) и мочевой кислоты с мочой (p<0,05). Суточная экскреция кальция, как и в других группах, оказалась сниженной (p<0,05). По таким параметрам, как экскреция мочевины, натрия, калия, хлоридов, неорганического фосфата и магния, достоверных различий между группами не выявлено. Диурез в 1, 2, 3-й группах оказался примерно одинаков, а в 4-й группе - достоверно повышен по сравнению с пациентами, получавшими инсулин (1-я группа). В группе больных, получавших канаглифлозин (4-я группа), значения рН мочи недостоверно отличались от контрольных значений. В то же время у больных 2-й группы (метформин) наблюдалось значительное снижение рН утренней порции мочи (5,09±0,02), свидетельствуя о ее закислении, а у больных 3-й группы, получавших глибенкламид, наоборот, происходило защелачивание мочи (6,43±0,05). Обсуждение Целесообразно проанализировать факторы, потенциально влияющие на риск камнеобразования у больных, получающих различные пероральные гипогликемические средства. У больных, получающих терапию метформином, наиболее значимым фактором, влияющим на камнеобразование, следует считать сдвиг реакции мочи в кислую сторону. В настоящее время установлено, что в основе формирования мочекислых камней лежат три основных механизма: 1) повышенная почечная экскреция мочевой кислоты и ее солей, 2) резко кислая реакция мочи; 3) сниженный диурез с высокой плотностью мочи. Отдельные исследователи считают, что наиболее важным патогенетическим фактором является высокая кислотность мочи [13, 14]. У пациентов, страдающих СД2, имеется изначальная склонность к закислению мочи, по всей видимости, связанная с инсулинорезистентностью [15], а длительная терапия метформином склонна еще больше усиливать указанную тенденцию. Однако на фоне терапии метформином отмечается снижение почечной экскреции кальция, что должно уменьшать риск (по крайней мере, относительный риск) образования кальций-оксалатных и кальций-фосфатных камней. У больных, получавших глибенкламид, отмечено защелачивание мочи по сравнению с контрольной группой пациентов, что потенциально может способствовать усилению кристаллизации оксалатов и, особенно, фосфатов. Патофизиология кальций-оксалатного нефролитиаза (он доминирует по частоте встречаемости в общей популяции), помимо изменения реакции мочи, включает в себя повышенную экскрецию промоутеров камнеобразования, таких как ионы кальция, оксалата, мочевой кислоты, при снижении экскреции ингибиторов литогенеза [16]. В то же время изменения этих показателей у большинства больных не выходили за пределы нормы, а экскреция кальция с мочой снижалась. У больных, получавших канаглифлозин, отмечалось увеличение диуреза, что считается благоприятным фактором в отношении камнеобразования, причем независимо от химического состава конкрементов. Потенциально опасным может считаться увеличение почечной экскреции мочевой кислоты. Однако при нормальных значениях рН мочи это сказывается в меньшей степени. Так что урикозурический эффект канаглифлозина в условиях нефролитиаза вряд ли целесообразно рассматривать как полностью негативный. Разумеется, полученные результаты не стоит считать окончательными. Гораздо больший интерес по сравнению с почечной экскрецией солей представляют данные о частоте рецидивирования почечных конкрементов. Но для получения этих сведений требуется длительное, возможно, многолетнее, наблюдение за этими пациентами. Заключение На основании проведенного исследования можно сделать вывод, что лекарственная терапия СД2 существенно влияет на свойства мочи у больных нефролитиазом. В ряде случаев может оказаться целесообразным пересмотр схемы терапии СД2 с учетом показателей функционального состояния почек. Наиболее важный, на наш взгляд, вывод состоит в том, что метформин, являющийся средством первого ряда при лечении СД2, в условиях нефролитиаза требует взвешенного, осмотрительного назначения. Если форма нефролитиаза по минералогической классификации неизвестна (а такое в общемедицинской практике встречается нередко), целесообразно по возможности воздержаться от назначения метформина или хотя бы минимизировать его дозировку, комбинируя метформин с более безопасными с точки зрения нефролитиаза препаратами, например с глиптинами. Очень нежелательно назначение метформина, если у пациента с нефролитиазом в серии общих анализов мочи стойко прослеживается резко кислая реакция мочи: в этой ситуации высока вероятность уратных камней. Производные сульфонилмочевины, в частности, глибенкламид, в связи с защелачиванием мочи могут потенциально повышать риск образования кальций-оксалатных камней. Однако риск этот относительно невелик и, скорее всего, клинически незначим, поскольку изменения рН мочи под влиянием препарата не выходят за пределы нормальных значений. Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа, в частности, канаглифлозин, за счет осмотического диуреза снижают концентрацию солей в моче, что уменьшает риск камнеобразования. Урикозурический эффект опасен при низких значениях рН (>5,5), на что стоит обратить внимание, особенно если состав камней не известен. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

S K Yarovoy

N.A. Lopatkin Scientific Research Institute of Urology and Interventional Radiology - branch of the National Medical Research Center of Radiology, Ministry of Health of Russia; D.D. Pletnev City Clinical Hospital, Moscow Healthcare Department

Email: yarovoy.sk@yandex.ru

E N Kareva

N.A. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia

O V Djalilov

N.A. Lopatkin Scientific Research Institute of Urology and Interventional Radiology - branch of the National Medical Research Center of Radiology, Ministry of Health of Russia

References

Supplementary files