Normoalbuminuric chronic kidney disease in diabetes

Full Text

АГ - артериальная гипертензия ДН - диабетическая нефропатия НА-ХБП - нормоальбуминурическая хроническая болезнь почек СД - сахарный диабет СД1 - сахарный диабет 1-го типа СД2 - сахарный диабет 2-го типа СКФ - скорость клубочковой фильтрации ФНО-α - фактор некроза опухоли-α ХБП - хроническая болезнь почек ЭАМ - экскреция альбумина с мочой HbA1c - гликированный гемоглобин А1с MCP-1 - моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1 M-CSF - макрофагальный колониестимулирующий фактор MIP-1α - макрофагальный воспалительный протеин-1α TGF-β - трансформирующий фактор роста-β Согласно классическим представлениям о клиническом течении диабетической нефропатии (ДН), увеличение экскреции альбумина с мочой (ЭАМ) предшествует снижению скорости клубочковой фильтрации (СКФ). В этой парадигме появление микроальбуминурии рассматривается как эквивалент ранней стадии ДН, на которой возможно затормозить прогрессирование поражения почек и даже подвергнуть его обратному развитию [1, 2]. Вместе с тем данные, накапливающиеся в последние годы, указывают на изменение течения ДН, при котором перестает соблюдаться классическая схема «увеличение альбуминурии → снижение СКФ» [3]. Это проявляется увеличением числа больных с нормоальбуминурической хронической болезнью почек (НА-ХБП) среди больных сахарным диабетом (СД). Данная тенденция прослеживается, прежде всего, среди больных СД 2-го типа (СД2) [4]. В данном обзоре мы обобщили данные об эпидемиологии, патоморфологии, патогенезе, клинической картине и диагностике НА-ХБП у больных СД. Поиск источников проведен по базам данных Pubmed/Medline, Web of Science, E-library. Эпидемиология Современные особенности течения ДН фиксируют эпидемиологические исследования. Проведенное в США исследование динамики проявлений ХБП NHANES (National Health and Nutrition Examination Surveys), включавшее 6521 взрослого больного СД, показало снижение распространенности повышенной ЭАМ с 20,8 до 15,6% [отношение шансов (ОШ) 0,76; p<0,001] в период с 1988-1994 по 2009-2014 гг. При этом доля лиц с СКФ <60 мл/мин × 1,73 м2 увеличилась с 9,2 до 14,1% (OШ 1,64; p<0,001), а доля лиц с СКФ <30 мл/мин × 1,73 м2 возросла в 2,86 раза (OШ 2,86; p=0,004). Снижение частоты встречаемости повышенной альбуминурии наблюдалось, прежде всего, у больных моложе 65 лет [5]. Сходный тренд зафиксирован при анализе проявлений ХБП у индейцев Пима с СД2 (штат Аризона, США). В первый период исследования (1982-1988) СКФ <60 мл/мин × 1,73 м2 была выявлена у 6,5% из 837 обследованных пациентов. Среди них 9,3% имели нормальное отношение альбумин/креатинин мочи, 7,4% - микроальбуминурию, 83,3% - макроальбуминурию. Во второй период (2001-2006) распространенность сниженной СКФ была сходной (6,6% из 1310 человек), при этом распространенность нормо- и микроальбуминурии среди больных со снижением фильтрации увеличилась до 17,2 и 19,5% соответственно, а распространенность макроальбуминурии уменьшилась до 63,2% [6]. В итальянском мультицентровом исследовании RIACE (The Renal Insufficiency And Cardiovascular Events), включавшем 15 773 больных СД2, 56,6% пациентов с СКФ <60 мл/мин × 1,73 м2 сохраняли нормоальбуминурию, 30,8% имели микроальбуминурию, 12,6% - макроальбуминурию. Таким образом, нормоальбуминурическая почечная недостаточность оказалась самым частым вариантом ХБП [7]. В британском проспективном исследовании UKPDS (U.K. Prospective Diabetes Study) прослежена динамика развития ХБП у 4031 пациента с СД2. В течение 15 лет наблюдения у 1544 (38%) человек развилась альбуминурия и у 1449 (29%) - снижение функции почек, определявшееся как СКФ <60 мл/мин × 1,73 м2 или удвоение креатинина плазмы. У 51% больных (n=575) снижение функции почек возникло без предшествующего повышения альбуминурии [8]. В австралийском исследовании NEFRON, собравшем информацию о 3893 пациентах с СД2, одновременное снижение СКФ <60 мл/мин × 1,73 м2 и повышение соотношения альбумин/креатинин мочи зафиксировано у 10,4% больных, при этом изолированное снижение СКФ имело место у 23,1% обследованных, а повышение альбуминурии - у 34,6% [9]. В проведенном в Японии исследовании H. Ito и соавт., включавшем 1197 больных СД2, у 32% (n=223) пациентов с нормоальбуминурией выявлена ХБП 3-4-й стадии [10]. Сочетание сниженной СКФ и нормоальбуминурии фиксируется и у больных СД 1-го типа (СД1), хотя и с меньшей частотой. В наблюдательной фазе американского исследования контроля и осложнений СД DCCT/EDIC (Diabetes Control and Complication Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications) 23,6% пациентов (21 из 89) с расчетной СКФ <60 мл/мин × 1,73 м2 имели нормальную ЭАМ [11]. В финском исследовании ДН FinnDiane (Finnish Diabetic Nephropathy Study; 3809 больных) НА-ХБП (СКФ <60 мл/мин × 1,73 м2) была выявлена у 78 (2%) больных СД1. При этом из 502 больных с ХБП 78 (16%) не имели повышения альбуминурии [12]. В проведенном в Италии исследовании G. Penno и соавт., включавшем 777 больных СД1, нормоальбуминурический вариант ХБП (СКФ <60 мл/мин × 1,73 м2) встречался чаще, чем вариант с повышением альбуминурии (17 из 29 пациентов, 58,9%) [13]. Патоморфология и патогенез В настоящее время очень мало известно о том, какие механизмы лежат в основе развития того или иного варианта течения ХБП. Высказывается мнение, что альбуминурический вариант - это проявление микроангиопатии, тогда как нормоальбуминурический вариант - следствие поражения крупных сосудов или же перенесенных (в том числе и не распознанных) эпизодов острого почечного повреждения [2, 14]. Различия в проявлениях диабетического поражения почек определяются на морфологическом уровне. Повышение ЭАМ у больных СД1 связано с утолщением гломерулярной базальной мембраны, аккумуляцией мезангиального матрикса и выраженностью подоцитопатии [15], в то время как снижение функции почек зависит от фиброза клубочков и интерстиция [16]. Показано, что больные СД1 с нормоальбуминурией и СКФ <90 мл/мин × 1,73 м2 имеют более выраженные гломерулярные изменения в виде утолщения базальной мембраны и аккумуляции мезангиального матрикса, в сравнении с пациентами с нормоальбуминурией и сохранной фильтрационной функцией [17]. Повышение альбуминурии у больных СД2 также связано с утолщением базальных мембран, экспансией мезангия клубочков и повреждением подоцитов [18, 19]. Вместе с тем у больных СД2 выявляются более гетерогенные, чем при СД1, изменения в почках, при этом тубулоинтерстициальные изменения (атрофия канальцевого эпителия, удвоение и редупликация тубулярной базальной мембраны, интерстициальный фиброз), артериолосклероз и глобальный фиброз отдельных клубочков могут преобладать над типичными проявлениями гломерулопатии [16]. Показано, что в почках больных СД2 с нормоальбуминурическим вариантом ХБП чаще, чем при варианте с повышенной ЭАМ, присутствуют интерстициальные изменения и артериолосклероз, а признаки гломерулопатии могут отсутствовать. У больных с микро- и макроальбуминурией, как правило, выявляются типичные изменения в клубочках [20]. Среди возможных причин снижения распространенности повышенной альбуминурии у больных СД обсуждают прием блокаторов ренин-ангиотензиновой системы, повышение эффективности сахароснижающей, гипотензивной и липидснижающей терапии, отказ от курения [2, 6, 21]. В последние годы в клиническую практику вошли новые сахароснижающие препараты, оказывающие отчетливое антиальбуминурическое действие. В частности, снижение альбуминурии зафиксировано на фоне приема ингибиторов дипептидил-пептидазы 4-го типа [22], блокаторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа [23]. Учитывая все более широкое применение этих препаратов, в будущем можно ожидать дальнейшего нарастания числа больных СД с НА-ХБП. Клиническая характеристика В ряде исследований описана клиническая феноменология альбуминурического и неальбуминурического вариантов ХБП у больных СД. В исследовании RIACE НА-ХБП чаще выявлялась среди женщин c СД2 и была ассоциирована с сердечно-сосудистой патологией, прежде всего с ишемической болезнью сердца [7]. Показано, что среди больных СД2 с СКФ <30 мл/мин × 1,73 м2 нормоальбуминурию чаще сохраняют женщины и некурящие лица. Лица с ХБП и нормоальбуминурией, в сравнении с пациентами с ХБП и повышенной ЭАМ, имеют меньший уровень гликированного гемоглобина А1с (HbA1c) [24]. Проведенное в Швеции пятилетнее проспективное исследование показало, что факторами риска развития НА-ХБП у больных СД2 являются женский пол и уровень креатинина, в то время как мужской пол, плохой контроль гликемии (высокий НbA1c), низкий уровень холестерина липопротеидов низкой плотности и курение независимо ассоциированы с увеличением альбуминурии [25]. У больных СД1 наличие альбуминурии было ассоциировано с длительностью СД, уровнем HbA1c, концентрацией фибриногена и наличием артериальной гипертензии (АГ), в то время как НА-ХБП показала связь только с возрастом и АГ [13]. В исследовании FinnDiane НА-ХБП у больных СД1 чаще выявлялась у женщин и была ассоциирована с большим возрастом, длительностью СД, наличием ретинопатии (лазерной коагуляцией в анамнезе), сердечно-сосудистой патологией и количеством применяемых антигипертензивных препаратов [12]. Можно предполагать, что НА-ХБП является более благоприятным вариантом по сравнению с ХБП, протекающей с альбуминурией. В уже цитировавшемся исследовании FinnDiane наличие НА-ХБП у больных СД1 достоверно не повышало риск развития терминальной почечной недостаточности. В течение 13-летнего наблюдения терминальная ХБП возникла у 0,3% больных с исходно нормальной ЭАМ и СКФ, у 1,3% участников с НА-ХБП, у 13,9% пациентов с изолированной альбуминурией и у 63% больных с сочетанием повышенной альбуминурии и сниженной СКФ (р<0,001). Вместе с тем НА-ХБП увеличивала риск сердечно-сосудистых осложнений и общую смертность. В сравнении с пациентами с нормальными показателями ЭАМ и СКФ, риск сердечно-сосудистых осложнений у больных с НА-ХБП был повышен в 2 раза [95% доверительный интервал (ДИ) 1,4-3,5], а смертность от любых причин - в 2,4 раза (95% ДИ 1,4 - 3,9). При сочетании сниженной СКФ и повышенной альбуминурии риск сердечно-сосудистых осложнений возрастал 3,1 раза (95% ДИ 2,3-4,2), смертность - в 7,6 раза (95% ДИ 6,0-9,7) [12]. Согласно результатам исследования ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular disease: preterAx and diamicroN-MR Controlled Evaluation study; 10 640 больных, средняя длительность наблюдения 4,3 года), повышение альбуминурии и снижение СКФ у больных СД2 являются независимыми друг от друга факторами риска нефатального инфаркта и инсульта, а также смерти от сердечно-сосудистых причин. Как альбуминурия, так и СКФ оказались предикторами прогрессирования патологии почек (оценивалось как удвоение уровня креатинина с превышением 200 мкмоль/л, начало лечения гемодиализом или выполнение трансплантации почки, смерть от почечной недостаточности). Линейная связь между ЭАМ и сердечно-сосудистыми осложнениями прослеживалась даже в пределах диапазона нормоальбуминурии. Сочетание макроальбуминурии и сниженной СКФ оказалось наиболее неблагоприятным прогностическим признаком. У больных с отношением альбумин/креатинин мочи >300 мг/г и СКФ <60 мл/мин × 1,73 м2 риск сердечно-сосудистых осложнений был повышен в 3,2 раза (95% ДИ 2,2-4,7), риск смерти от сердечно-сосудистых причин - в 5,9 раза (95% ДИ 3,5-10,2), риск прогрессирования патологии почек - в 22,2 раза (95% ДИ 7,6-64,7) в сравнении с пациентами с нормальными ЭАМ и СКФ [26]. Данные наблюдения (в среднем на протяжении 5,7 года) за 66 065 пациентами с СД2, включенными в шведский национальный регистр СД, подтверждают роль альбуминурии и СКФ как независимых факторов риска сердечно-сосудистой патологии. У больных с НА-ХБП снижение функции почек оказалось предиктором сердечно-сосудистых осложнений и смертности от всех причин. Исследование выявило различия в структуре факторов риска сердечно-сосудистых осложнений у больных с нормальной и повышенной ЭАМ. Качество контроля гликемии (уровень HbA1c), курение и гиперлипидемия являлись факторами риска сердечно-сосудистых осложнений у больных с повышенной альбуминурией, в то время как у больных с НА-ХБП риск осложнений зависел от артериального давления и не был связан с качеством контроля гликемии [27]. Диагностика и мониторинг Практически важен вопрос о диагностических маркерах, способных выявлять поражение почек в отсутствие альбуминурии. Следует помнить, что «занижение» значений СКФ при расчете по эндогенному креатинину, особенно при использовании формулы MDRD, может вести к гипердиагностике ХБП у больных с нормоальбуминурией [28, 29]. Дополнительным индикатором фильтрационной функции, приемлемым для клинической практики, является цистатин С. Эксперты KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) рекомендуют использовать цистатин С как дополнительный к креатинину способ определения фильтрационной функции почек [30]. Показано, что измерение уровня цистатина С в сыворотке крови с расчетом СКФ по двум параметрам (креатинину и цистатину С) повышает точность диагностики ХБП у больных СД [28, 31]. C учетом данных морфологических исследований, маркеры канальцевого повреждения и интерстициального фиброза могут оказаться полезными в диагностике НА-ХБП. В качестве перспективных маркеров рассматриваются липокаин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов (NGAL), хитиназа-3-подобный белок, плазменный ростовой дифференцирующий фактор 15, N-ацетилглюкозаминидаза и другие молекулы [32-34]. Ранние этапы фиброзирования почек у больных СД отражает мочевая экскреция коллагена IV типа, трансформирующего фактора роста-β (TGF-β) и фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) [35]. По мере снижения фильтрационной функции почек в плазме крови больных СД увеличивается уровень медиаторов фиброза и воспаления, в числе которых TGF-β, моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1 (MCP-1), интерлейкин-6 [36], макрофагальный колониестимулирующий фактор (M-CSF), макрофагальный воспалительный протеин 1α (MIP-1α) [37]. Заметим, что диагностическое значение указанных биомаркеров ограничивает их низкая специфичность по отношению к патологии почек. Увеличение альбуминурии является доказанным предиктором снижения функции почек и развития терминальной почечной недостаточности у больных с ХБП [38]. Продолжается поиск маркеров, способных прогнозировать снижение СКФ в отсутствие альбуминурии. В последние годы изучается возможность использования «омиксных» технологий и системно-биологических подходов для мониторинга и прогнозирования течения ДН. Показано, что панель белков плазмы крови, созданная на основе анализа «больших данных» и включающая хитиназа-3-подобный протеин 1, гормон роста 1, фактор роста гепатоцитов, матриксные металлопротеазы 2, 7, 8 и 3, тирозинкиназу, рецептор ФНО-α, может использоваться для прогнозирования снижения СКФ у больных СД2 [39]. Исследование спектра экскретируемых с мочой белков (протеома мочи) также рассматривается как перспективный метод прогноза ДН [28, 40]. Анализ информации по спектру белков мочи 2672 больных с ХБП (включая 2044 больных СД) в базе данных Human Urinary Proteome показал преимущества протеома мочи перед альбуминурией как предиктора снижения функции почек у больных с исходной СКФ >70 мл/мин × 1,73 м2. Напротив, у больных с более выраженной ХБП (СКФ <50 мл/мин × 1,73 м2) альбуминурия оказалась более надежным прогностическим признаком снижения фильтрации [41]. Новые возможности в диагностике ДН открывают исследования мочевой экскреции микроРНК [42, 43]. Значимость указанных индикаторов как возможных диагностических маркеров и предикторов прогрессирования НА-ХБП требует дальнейшего изучения. Перспективы изучения Принятие факта НА-ХБП как распространенного варианта поражения почек при СД ставит перед исследователями и врачами целый ряд важных вопросов. Прежде всего, это вопрос о клинической идентичности (гетерогенности) данного варианта ХБП. Очевидно, что снижение СКФ на фоне нормоальбуминурии могут иметь: а) пациенты, у которых повышенная ЭАМ имелась в прошлом, но исчезла, например, на фоне интенсификации лечения; б) пациенты, у которых повышение ЭАМ «запаздывает» по сравнению со снижением СКФ и, следовательно, разовьется в дальнейшем; в) пациенты, у которых нормоальбуминурия будет сохраняться, несмотря на прогрессирующее снижение функции почек. Требует дальнейшего изучения вопрос о конкордантности разных вариантов течения ДН с другими сосудистыми осложнениями СД и коморбидными состояниями. Остается актуальным изучение молекулярных аспектов патогенеза, факторов риска и естественной эволюции НА-ХБП. В настоящее время отсутствуют какие-либо рекомендации по особенностям ведения больных СД с НА-ХБП. Пациенты с низкой СКФ и нормоальбуминурией обычно исключаются из клинических исследований лекарственных препаратов - нефропротекторов. Клиническую гетерогенность ХБП при СД целесообразно учитывать при планировании клинических исследований и интерпретации их результатов. Заключение Представленные данные свидетельствуют о смене клинической парадигмы (патоморфозе) ХБП у больных СД. В настоящее время НА-ХБП, характеризующаяся снижением СКФ при отсутствии повышения альбуминурии, стала распространенным вариантом течения диабетического поражения почек. Наиболее часто НА-ХБП встречается у больных СД2, особенно среди женщин. Морфологически данный вариант характеризуется гетерогенностью изменений в почках, у части больных тубулоинтерстициальные изменения и поражения крупных сосудов преобладают над изменениями в клубочках. Наличие НА-ХБП у больных СД увеличивает риск развития инфаркта миокарда, инсульта и смерти от сердечно-сосудистых причин. Изучение особенностей патогенеза, патоморфологии, клинических характеристик НА-ХБП у больных СД, разработка подходов к ранней диагностике и лечению данного осложнения - задачи для будущих исследований. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. В англоязычной литературе чаще используется термин «неальбуминурическая хроническая болезнь почек» (non-albuminuric chronic kidney disease).

About the authors

V V Klimontov

Research Institute of Clinical and Experimental Lymphology - Branch of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of Russian Academy of Sciences

Email: klimontov@mail.ru
Novosibirsk, Russia

A I Korbut

Research Institute of Clinical and Experimental Lymphology - Branch of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of Russian Academy of Sciences

Novosibirsk, Russia

References

Supplementary files