Relationships of arterial hypertension and reduced renal function in a population 25-45 years

Full Text

АГ - артериальная гипертензия АД - артериальное давление Гл - глюкоза плазмы крови ДАД - диастолическое АД ДИ - доверительный интервал ИБС - ишемическая болезнь сердца ЛПВП - липопротеины высокой плотности ЛПНП - липопротеины низкой плотности ОТ - окружность талии ОШ - отношение шансов САД - систолическое АД СКФ - скорость клубочковой фильтрации ТГ - триглицериды ФР - факторы риска ХБП - хроническая болезнь почек ХС - холестерин R2 - коэффициент детерминации Артериальная гипертензия (АГ) на сегодняшний день остается самым распространенным заболеванием сердечно-сосудистой системы, являясь ведущим фактором риска (ФР) развития ишемической болезни сердца (ИБС), инсульта, сердечной и почечной недостаточности. По данным многоцентрового эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ, распространенность АГ в нашей стране составляет 43,5% [1]. По прогнозным оценкам, ожидается ее дальнейший рост. АГ признана важнейшим ФР развития и прогрессирования хронической болезни почек (ХБП). Во многих исследованиях доказана связь между тяжестью, длительностью АГ и частотой ее развития. Повышение систолического артериального давления (САД) на 10 мм рт. ст. ассоциируется с увеличением риска развития ХБП на 6%. В свою очередь ХБП при АГ становится самостоятельным ФР развития сердечно-сосудистых осложнений. Даже умеренное снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) ассоциируется с увеличением суммарного кардиоваскулярного риска, а также риска развития сердечно-сосудистой и общей смертности [2]. Усугубляет ситуацию наличие дополнительных факторов, таких как ожирение, метаболический синдром, сахарный диабет. Тесная взаимосвязь патологических процессов при АГ и ХБП дают возможность рассматривать кардиоренальные взаимоотношения как цепь событий, составляющих порочный круг [3]. Одним из показателей, характеризующих нарушение функции почек, является СКФ. На сегодняшний день для расчета СКФ предпочтение отдается формуле CKD-EPI, работающей у представителей всех рас, что является актуальным для многонационального населения Российской Федерации. В Российской Федерации наблюдается дефицит объективных данных о взаимосвязях сниженной функции почек с АГ и другими кардиометаболическими ФР, особенно у молодых лиц. В рамках настоящего исследования изучены упомянутые ассоциации. Материалы и методы На базе НИИТПМ - филиала ИЦиГ СО РАН в течение 2013-2016 гг. проведено одномоментное популяционное обследование населения одного из типичных районов г. Новосибирска в рамках бюджетной темы по Государственному заданию №0324-2018-0001 (№АААА-А17-117112850280-2) «Эпидемиологический мониторинг состояния здоровья населения и изучение молекулярно-генетических и молекулярно-биологических механизмов развития распространенных терапевтических заболеваний в Сибири для совершенствования подходов к их диагностике, профилактике и лечению», бюджетной темы по поддержке биоресурсных коллекций по Государственному заданию №0324-2017-0048. Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом. Для построения выборки использовалась база Территориального Фонда обязательного медицинского страхования лиц 25-45 лет по одному из районов г. Новосибирска (70 474 человека), типичного по производственной, социальной, популяционно-демографической, транспортной структурам и уровню миграции населения. С помощью генератора случайных чисел сформирована случайная репрезентативная выборка в количестве 2000 человек. Известно, что молодые возрастные группы относятся к наиболее ригидным в плане отклика (по некоторым данным, не более 15-20%), поэтому применены методы поэтапного эпидемиологического стимулирования: почтовые приглашения, телефонные звонки, информационные сообщения в СМИ. В скрининг - Центре НИИТПМ - филиала ИЦиГ СО РАН - обследовано 1074 человека, из них 468 (43,6%) мужчин и 606 (56,4%) женщин, отклик составил 53,7%. Средний возраст мужчин составил 35,76±5,9 года, женщин - 36,10±6,02 года. От всех лиц получено информированное согласие на обследование и обработку персональных данных. Расчет СКФ согласно национальным рекомендациям KDIGO 2012 г. производился по формуле CKD-EPI, в которой учитываются раса, пол, возраст, уровень креатинина в сыворотке крови. АГ регистрировали при уровнях САД ≥140 мм рт. ст. и(или) диастолического АД (ДАД) ≥90 мм рт. ст. (РМОАГ, 2013 г.). Определение окружности талии (ОТ) производили сантиметровой лентой, накладывая ее горизонтально посередине между нижним краем реберной дуги и крестцовым отделом подвздошной кости. У всех пациентов однократно забирали кровь из локтевой вены утром натощак через 12 ч после приема пищи. Показатели липидного профиля [триглицериды (ТГ), холестерин (ХС) липопротеинов высокой (ЛПВП) и низкой плотности (ЛПНП)], глюкозы в сыворотке крови и креатинина в сыворотке крови измеряли энзиматическими методами с использованием стандартных реактивов Termofisher (Финляндия) на биохимическом анализаторе Konelab 30i (Финляндия). Пересчет глюкозы в сыворотке крови в глюкозу плазмы крови (Гл) осуществляли по формуле: глюкоза плазмы (ммоль/л)=-0,137+1,047 × глюкоза сыворотки (ммоль/л). Статистическую обработку полученных результатов выполняли с использованием пакета программ SPSS (версия 11.0). Статистические оценки включали дескриптивный анализ числовых характеристик признаков. Результаты представлены как среднее (М), стандартное отклонение (SD), 95% доверительный интервал (95% ДИ) и как доля (%). Использовали стандартные критерии оценки статистических гипотез: критерий Стьюдента (t) для сравнения. Однофакторный анализ выполнялся по таблицам сопряженности с использованием критерия χ2. Оценка ассоциаций признаков оценивалась также с помощью корреляционного анализа (частная корреляция), множественного линейного регрессионного анализа. За критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали р<0,05. Результаты Среднее значение СКФ у респондентов во всей выборке составило 99,9 мл/мин/1,73 см2 (у женщин - 95,25 мл/мин/1,73 см2, у мужчин - 105,93 мл/мин/1,73 см2; р<0,0001), среднее значение креатинина в крови - 80,01 мкмоль/л у мужчин и 71,29 мкмоль/л - у женщин (р<0,0001). Среди мужчин доля лиц с СКФ ≥90 мл/мин/1,73 см2 составила 90,2%, 60 мл/мин/1,73 см2≤ СКФ <90 мл/мин/1,73 см2 - 9,4%, СКФ <60 мл/мин/1,73 см2 - 0,4%; среди женщин - 66,0, 33,8, 0,2% соответственно, при этом СКФ <30 мл/мин/1,73 см2 не регистрировалась. Для анализа выделены 2 группы: 1-я - нормальная функция почек (СКФ ≥90 мл/мин/1,73 м2); 2-я - сниженная функция почек (СКФ <90 мл/мин/1,73 м2). Среди мужчин доли 1-й и 2-й группы составили 90,2 и 9,8%, среди женщин - 66,0 и 34,0% соответственно. АГ в общей выборке зарегистрирована у 17,3% респондентов (у мужчин - 28,0%, у женщин - 9%). У мужчин частота САД ≥140 мм рт. ст. составила 14,7%, ДАД ≥90 мм рт. ст. - 25,9%, у женщин - 4,5 и 8,3% соответственно. Среди мужчин с АГ доля лиц с изолированной систолической АГ (CАД ≥140 и ДАД <90 мм рт. ст.) была 8%, с изолированной диастолической АГ (CАД <140 и ДАД ≥90 мм рт. ст.) - 47%, с систолодиастолической АГ (CАД ≥140 и ДАД ≥90 мм рт. ст.) - 45%; среди женщин с АГ- 9, 51, 40% соответственно. У женщин регистрировали более низкие средние значения САД и ДАД, чем у мужчин, независимо от величины СКФ. При этом только у мужчин средние значения ДАД оказались достоверно выше при сниженной СКФ, чем при ее нормальных значениях (табл. 1). Выявлена достоверная отрицательная корреляционная связь между СКФ и ДАД, СКФ и ТГ у мужчин, СКФ и ХС ЛПНП у мужчин и женщин, положительная - СКФ и ОТ у женщин (табл. 2). Средние значения СКФ оказались достоверно ниже при АГ, повышенном САД, повышенном ДАД, гиперХС ЛПНП, гипоХС ЛПВП, гиперТГ, гиперГл (гипергликемия), ОТ >94 см у мужчин и только при гиперХС ЛПНП у женщин, при этом различия средних значений СКФ в зависимости от наличия АГ у женщин оказались близки к достоверным (табл. 3). По результатам выполненного однофакторного анализа ассоциаций СКФ c кардиометаболическими факторами риска вероятность сниженной СКФ оказалась в 2 раза выше при АГ, повышенном ДАД, почти в 3 раза выше при гиперХС ЛПНП у мужчин и в 1,6 раза выше у женщин (табл. 4). У мужчин с АГ частота СКФ <90 мл/мин/1,73 см2 составила 14,5%, без АГ - 9,8%; у женщин - 34,5 и 34,0% соответственно. Далее при помощи многофакторного регрессионного анализа изучена связь СКФ с кардиометаболическими факторами риска. В качестве зависимой переменной принята СКФ, в качестве независимых переменных - возраст, ТГ, ХС ЛПНП, Гл, САД, ДАД, ОТ. Построено 6 моделей, различных по комбинациям независимых переменных (табл. 5). Не выявлено ассоциаций СКФ с САД ни у мужчин, ни у женщин, при этом во всех моделях определялась достоверная отрицательная связь СКФ с возрастом (см. табл. 5). У мужчин определялась обратная связь СКФ с ХС ЛПНП, ТГ, прямая - с ОТ. Достоверная обратная ассоциация СКФ с ДАД достигалась лишь при исключении из модели ТГ (модель 5). Необходимо отметить, что максимальные значения коэффициента детерминации (R2), показателя, характеризующего долю дисперсии зависимой переменной, объясненной при помощи предикторов, достигались в моделях, включающих ТГ. У женщин определялась обратная связь СКФ с ХС ЛПНП, прямая - с ОТ. Вне зависимости от наличия в модели ТГ или ХС ЛПНП выявлена достоверная обратная ассоциация СКФ с ДАД у женщин. При пошаговом анализе подтверждена достоверность всех достигнутых ассоциаций за исключением связи СКФ с ОТ у мужчин. Обсуждение Целью выполненного исследования было изучение взаимосвязей сниженной функции почек с АГ и другими ФР, приводящими к ее развитию, в выборке взрослого неорганизованного населения, включающей мужчин и женщин 25-45 лет Новосибирска. Определение функции почек проводилось на основании расчета СКФ по формуле СКФ-EPI. У женщин зарегистрированы более низкие средние значения креатинина в крови по сравнению с мужчинами (71,29 мкмоль/л vs 80,01 мкмоль/л), что можно объяснить меньшей мышечной массой у женщин, являющейся основным продуцентом креатинина [4]. Сниженная функция почек, регистрируемая в нашем исследовании при СКФ <90 мл/мин/1,73 см2 (отметим, что СКФ <60 мл/мин/1,73 см2 определялась лишь у 0,3% респондентов), выявлялась достоверно чаще у женщин, чем у мужчин (34,0% vs 9,8%). Выявленные принципиальные половые различия согласовывались с данными литературы. Так, в популяционном исследовании ЭССЕ-РФ во всей обследованной выборке (возраст 25-64 года) снижение СКФ от незначительного до терминального уровня выявлено у 23,2% мужчин и у 76,8% женщин [5]. Распространенность ХБП среди корейского населения оказалась выше среди женщин, чем среди мужчин (22,2 и 3,5% соответственно) [6]. Приоритетной гипотезой данных половых различий, по нашему мнению, является большая частота именно среди молодых женщин заболеваний мочевыводящих путей. Так, пиелонефрит, самое частое заболевание почек в любых возрастных группах, составляет около 2/3 всех урологических заболеваний. Первый и второй пики приходятся на раннее детство и активный репродуктивный возраст и характеризуются значительным преобладанием женщин, что связано с особенностями строения женской мочеполовой сферы. В детском возрасте девочки болеют чаще мальчиков в 8 раз, а в среднем возрасте у женщин пиелонефрит возникает в 7 раз чаще, чем у мужчин [7]. Известным ФР снижения СКФ является АГ. Наблюдательные исследования свидетельствуют о наличии прямой взаимосвязи между АГ и ХБП [8]. В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что именно сердечно-сосудистые ФР являются ключевыми с точки зрения формирования предрасположенности к стойкому ухудшению функции почек. В свою очередь нарушение функции почек при АГ становится самостоятельным ФР развития сердечно-сосудистых осложнений [2]. По данным многочисленных проспективных исследований, даже незначительное снижение функции почек ассоциировалось с увеличением риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смерти. Было показано, что распространенность ССЗ в популяции больных со сниженной функциональной способностью почек на 64% выше, чем у лиц с ее сохранной функцией [9]. Усугубляет ситуацию наличие дополнительных факторов, таких как ожирение, метаболический синдром, сахарный диабет. По данным нашего исследования, АГ достоверно чаще регистрировалась среди мужчин, чем среди женщин (28,0% vs 9,8%), а частота ДАД ≥90 мм рт. ст. была значительно выше, чем САД ≥140 мм рт. ст., как у мужчин (25,9% vs 14,7%), так и у женщин (8,3% vs 4,5%). Средние САД и ДАД оказались выше у мужчин, чем у женщин, вне зависимости от наличия снижения СКФ (см. табл. 1). При этом сниженная функция почек у мужчин достоверно чаще регистрировалась при АГ, чем без нее (14,5% vs 9,8%), у женщин наличие АГ не влияло на частоту снижения СКФ (34,5% vs 34,0%). Средние значении СКФ у мужчин оказались достоверно ниже при АГ (см. табл. 3). Представленные результаты демонстрируют наличие взаимосвязей АГ и сниженной СКФ только среди мужчин, что, вероятно, обусловлено более неблагоприятным профилем АД именно среди обследованных мужчин. Между тем лишь у небольшой части лиц с АГ имеется только повышение АД. Известно, что метаболические ФР при высоком АД встречаются чаще, чем при низком [10]. В свою очередь наличие кардиометаболических ФР, метаболического синдрома увеличивает вероятность развития ХБП не менее чем в 2,6 раза, однако и каждая из его составляющих ассоциируется с повышенным риском развития альбуминурии и снижения СКФ, сочетание же пяти компонентов увеличивает риск почти в 6 раз [4]. Патогенетической основой развития сочетанного повреждения сердечно-сосудистой системы и почек при метаболическом синдроме являются инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, активация симпатической нервной системы и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, гиперурикемия и развитие эндотелиальной дисфункции, что приводит к стойкой вазоконстрикции и активации тромбогенеза [4, 11]. Ранее нами получены данные о распространенности метаболического синдрома и его компонентов в популяции 25-45 лет г. Новосибирска, свидетельствующие о более неблагоприятной ситуации в отношении риска сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин, чем у женщин. Зарегистрирована бóльшая распространенность у мужчин, чем у женщин, гиперТГ (26,4% vs 9,7%), гипергликемии (36,3% vs 18,6%), гиперХС ЛПНП (63,2% vs 59,0%), АД ≥130/85 мм рт. ст. (53% vs 21%), метаболического синдрома по критериям ВНОК 2009 г. (33,2% vs 26%) [12]. Самостоятельным ФР необратимого ухудшения функции почек признано ожирение, особенно абдоминальное: увеличение индекса массы тела (ИМТ) на 10% обусловливает увеличение вероятности стойкого уменьшения СКФ в 1,27 раза, что связано с развитием относительной олигонефронии при ожирении [13]. По некоторым данным, наличие ожирения увеличивает частоту незначительного снижения СКФ в 1,69 раза в общей популяции, а у пациентов с АГ - в 1,21 раза [5]. Между тем по результатам нашего исследования выявлена положительная связь ОТ с СКФ у женщин (корреляционный, регрессионный анализ), что требует дальнейшего изучения. Согласно полученным данным в нашем исследовании, уровень СКФ статистически значимо отличался в сторону более низких значений у мужчин при САД ≥140 мм рт. ст., ДАД ≥90 мм рт. ст., гиперХС ЛПНП, гипоХС ЛПВП, гиперТГ, гиперГл, ОТ >94 см, и только у женщин - при гиперХС ЛПНП (см. табл. 3). При проведении корреляционного анализа выявлена обратная связь между СКФ и ДАД, СКФ и ТГ у мужчин, СКФ и ХС ЛПНП у мужчин и женщин, прямая - СКФ с ОТ у женщин, при этом использована частная корреляция, позволяющая исключить влияние возраста на взаимосвязь между двумя показателями (см. табл. 2). При однофакторном анализе у мужчин определялась достоверная ассоциация сниженной СКФ и повышенного ДАД - отношение шансов (ОШ) 1,991 (1,058-3,747), сниженной СКФ и АГ - ОШ 1,948 (1,042-3,640), сниженной СКФ и повышенного ХС ЛПНП - ОШ 2,814 (1,280-6,186); у женщин - сниженной СКФ и повышенного ХС ЛПНП - ОШ 1,625 (1,145-2,305; см. табл. 4). На заключительном этапе исследования изучены ассоциации СКФ и кардиометаболических ФР путем многофакторного регрессионного анализа (см. табл. 5). Во всех построенных моделях регистрировалась достоверная обратная связь СКФ с возрастом, что подтверждает известный факт о снижении почечного кровотока и СКФ у здоровых лиц вследствие возрастной инволюции [4]. У мужчин выявлена обратная связь СКФ с ХС ЛПНП, СКФ с ТГ, прямая - с ОТ, однако, при пошаговом анализе достоверность связи СКФ с ОТ не подтвердилась. Следует отметить, что наибольшие значения R2 регистрировались в моделях, включавших ТГ (модели 1, 3, 4, 6), что дает основание предполагать большее влияние данного показателя, чем АД, на снижение СКФ у мужчин. Также достоверная обратная связь СКФ с ДАД у мужчин достигнута лишь в модели, не содержащей ТГ (модель 5). У женщин определялась обратная связь СКФ с ХС ЛПНП, СКФ с ДАД, прямая - с ОТ. Ни у мужчин, ни у женщин не выявлено связи СКФ с САД (см. табл. 5). Из представленных выше результатов обращают на себя внимание выявленные ассоциации СКФ с ДАД, а не с САД. Объяснение этому факту может быть найдено в выполненных ранее наблюдательных проспективных когортных исследованиях и крупномасштабном мета-анализе, которые показали, что ДАД и изолированная диастолическая гипертензия приводят к коронарному риску именно у молодых пациентов, тогда как САД является преобладающим ФР у пожилых людей [14, 15]. Именно ДАД обладает прогностической значимостью в отношении риска развития ИБС и АГ у лиц моложе 50 лет [16]. Известно, что повышение ДАД тесно связано с увеличением сосудистого сопротивления, вызванного симпатической нервной активацией, которая уменьшается с возрастом [17]. Увеличение симпатической активности уменьшает почечный кровоток и СКФ, поскольку почки богато иннервированы адренергическими нервными окончаниями, а увеличение частоты сердечных сокращений является независимым предиктором для увеличения ДАД у молодых лиц [18]. С учетом вышеизложенного, вероятнее всего, у молодых лиц утверждение о большем влиянии именно ДАД, а не САД, справедливо как в отношении риска сердечно-сосудистых заболеваний, так и в отношении риска нарушения функции почек. Что касается выявленных нами ассоциаций СКФ с липидами крови - они согласуются с данными литературы. Так, в исследовании ЭССЕ-РФ при многофакторном регрессионном анализе показано, что все кардиометаболические ФР (САД, ХС ЛПНП, ТГ, ИМТ, глюкоза) независимо ассоциировались со снижением СКФ, при этом возрастной диапазон обследованных лиц составил 25-64 года [5], что, вероятно, и явилось причиной различий с нашими результатами. В ранее выполненных исследованиях на животных выявлена корреляция между наличием атерогенного профиля липидов и началом гломерулосклероза и эндотелиальной дисфункции [19-21]. Исследования мужчин и женщин показали, что более высокий уровень общего холестерина, более высокий уровень ХС без фракции ХС ЛПВП и более низкий уровень ХС ЛПВП связаны с повышенным риском развития почечной дисфункции у здоровых мужчин [22, 23]. P. Muntner и соавт. обнаружили, что у лиц с более высоким уровнем ТГ и низким уровнем ХС ЛПВП имелся повышенный риск роста креатинина в сыворотке крови [24]. Патофизиологической основой, связывающей дислипидемию и сниженную функцию почек и ХБП, считают не только прогрессирование атеросклероза в микроциркуляторном русле почки, но и отложение липопротеинов в клубочковых структурах, стимулирование цитокинов и факторов роста, связанных с воспалением и фиброгенезом [25]. Заключение Таким образом, в результате выполненного исследования впервые проанализированы взаимосвязи сниженной функции почек, СКФ с АГ и другими кардиометаболическими ФР в популяции 25-45 лет. Только у мужчин определялась связь АГ со сниженной функцией почек, регистрируемой при СКФ <90 мл/мин/1,73 см2. При этом всесторонний анализ взаимосвязей основных кардиометаболических ФР с СКФ убедительно продемонстрировал независимую ассоциацию СКФ с ХС ЛПНП, СКФ с ДАД у обоих полов, СКФ с ТГ у мужчин. Полученные результаты позволили сформулировать выводы, значимые для разработки/пересмотра лечебно-профилактических мероприятий: 1. У лиц 25-45 лет снижение СКФ ассоциировалось с повышением ДАД; 2. Уровни ХС ЛПНП, ТГ обратно ассоциировались с уровнем СКФ; 3. У мужчин 25-45 лет повышение уровня ТГ имело большее значение в снижении СКФ, чем повышение ДАД.

About the authors

N A Kovalkova

Research Institute of Internal and Preventive Medicine - Branch of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of Russian Academy of Sciences (IIPM - Branch of IC&G SB RAS), laboratory of clinical biochemical and hormonal studies of therapeutic diseases

Email: terap2000@yandex.ru
Novosibirsk, Russia

Yu I Ragino

Research Institute of Internal and Preventive Medicine - Branch of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of Russian Academy of Sciences (IIPM - Branch of IC&G SB RAS), laboratory of clinical biochemical and hormonal studies of therapeutic diseases

Email: ragino@mail.ru
Novosibirsk, Russia

L V Scherbakova

Research Institute of Internal and Preventive Medicine - Branch of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of Russian Academy of Sciences (IIPM - Branch of IC&G SB RAS), laboratory of clinical biochemical and hormonal studies of therapeutic diseases

Email: 9584792@mail.ru
Novosibirsk, Russia

A D Hudyakova

Research Institute of Internal and Preventive Medicine - Branch of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of Russian Academy of Sciences (IIPM - Branch of IC&G SB RAS), laboratory of clinical biochemical and hormonal studies of therapeutic diseases

Email: alene.elene@gmail.com
Novosibirsk, Russia

D V Denisova

Research Institute of Internal and Preventive Medicine - Branch of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of Russian Academy of Sciences (IIPM - Branch of IC&G SB RAS), laboratory of clinical biochemical and hormonal studies of therapeutic diseases

Email: denisovadiana@gmail.com
Novosibirsk, Russia

M I Voevoda

Research Institute of Internal and Preventive Medicine - Branch of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of Russian Academy of Sciences (IIPM - Branch of IC&G SB RAS), laboratory of clinical biochemical and hormonal studies of therapeutic diseases

Email: mvoevoda@ya.ru
Novosibirsk, Russia

References

Supplementary files