Risk factors of unfavorable prognosis of chronic hepatitis C

Full Text

ВРВП - варикозное расширение вен пищевода ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома ДИ - доверительный интервал ИМТ - индекс массы тела КГВ - криоглобулинемический васкулит ПВТ - противовирусная терапия СД - сахарный диабет ОШ - отношение шансов УВО - устойчивый вирусологический ответ ФР - факторы риска ХГС - хронический гепатит С ЦП - цирроз печени Смертность больных хроническим гепатитом С (ХГС) в основном связана с развитием таких неблагоприятных исходов, как цирроз печени (ЦП), в том числе декомпенсированный, и гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК). Частично смертность обусловлена развитием внепеченочных проявлений ХГС, включая тяжелые формы криоглобулинемического васкулита (КГВ), при которых смертность может достигать 20-80% [1], и В-клеточную неходжкинскую лимфому. Глобальная стратегия ВОЗ по вирусным гепатитам (2016) одной из своих задач к 2030 г. определила сокращение смертности от гепатитов на 65% [2]. В настоящее время отмечается снижение общемировых показателей распространенности ХГС (2017 г. - 71 млн человек с ХГС в мире [2]) и смертности от него (2010 г. - 499 тыс. человек в мире, в 2013 г. - 704 тыс. человек [3], в 2017 г. - 399 тыс. человек [2]), однако в России проблема ХГС остается чрезвычайно актуальной. По данным Роспотребнадзора, за последние 15 лет заболеваемость ХГС в Российской Федерации выросла почти в три раза, составляя в среднем 38,04 случая на 100 тыс. населения в 2015 г. по сравнению с 12,9 - в 1999 г. [4]. По данным Е. Gower и соавт. [5], распространенность ХГС составляет 4,1% взрослого населения России, т. е. 4,9 млн больных. В данных условиях, учитывая низкую доступность противовирусной терапии (ПВТ), следует ожидать рост числа далеко зашедших форм ХГС, таких как ЦП и ГЦК, на долю которых приходится основная часть экономических затрат [6]. Финансовые потери, связанные с гепатитом С, по самым скромным подсчетам составили 48 млрд рублей в России в 2010 г. [4]. Таким образом, изучение факторов, ассоциирующихся с неблагоприятными исходами ХГС, несомненно представляется актуальным для современного российского здравоохранения. Цель работы - исследование факторов риска (ФР) неблагоприятного прогноза ХГС, ассоциированных с формированием таких исходов, как ЦП, декомпенсированный ЦП, ГЦК, тяжелые формы КГВ, В-клеточная неходжкинская лимфома. Материалы и методы Ретроспективно проанализированы данные 862 больных ХГС старше 17 лет, обследованных с 2010 по 2016 г. в гепатологическом отделении клиники им. Е.М. Тареева. Диагноз ХГС устанавливался на основании типичных клинических признаков и наличия HCV RNA в сыворотке крови в течение 6 мес и более. Из анализа исключены данные 38 больных, включая пациентов с сочетанным поражением печени (аутоиммунный гепатит, болезнь Вильсона, холестатические заболевания, активная HBV-инфекция [HBsAg+], дельта-инфекция, метастатическое поражение, эхинококкоз печени), после трансплантации печени и беременных (рис. 1). С помощью многофакторного анализа оценивалась связь развития определенного исхода с наличием различных факторов, среди которых можно выделить немодифицируемые, такие как возраст в момент заражения, пол, длительность инфекции, путь заражения, генотип вируса, факт проведения иммуносупрессивной терапии, и модифицируемые - злоупотребление алкоголем, индекс массы тела (ИМТ), сахарный диабет (СД) 2-го типа, проведение ПВТ и ее эффективность. ПВТ проводилась в различных режимах (моноинтерферонотерапия/комбинированная терапия пегилированным интерфероном и рибавирином/противовирусные препараты прямого действия), эффективность оценивалась по наличию устойчивого вирусологического ответа (УВО). Иммуносупрессивная терапия учитывалась у больных, не менее 3 мес принимавших иммунодепрессанты в средних/высоких терапевтических дозах (преднизолон/метилпреднизолон, циклофосфан, метотрексат, ритуксимаб, плаквенил, химиотерапия) по поводу сопутствующей патологии (ревматоидный артрит, бронхиальная астма, онкологические заболевания и др.). Диагноз ЦП устанавливался на основании выявления синдромов портальной гипертензии, печеночно-клеточной недостаточности, печеночной энцефалопатии. В ряде случаев диагноз ЦП подтверждался данными биопсии (16/322; 5%) и/или эластометрии печени (119/322; 37%). ЦП определяли как компенсированный при отсутствии следующих осложнений: асцит, кровотечение из варикозного расширения вен пищевода (ВРВП), печеночная энцефалопатия, желтуха, тяжелые инфекционные осложнения (спонтанный бактериальный перитонит, пневмония и др.), тромбоз воротной вены, гепато-ренальный синдром. При наличии одного или нескольких осложнений (на момент обследования или в анамнезе) ЦП считался декомпенсированным. Диагноз ГЦК устанавливался согласно рекомендациям Европейского общества по изучению печени: по данным биопсии печени и/или по данным визуализирующих методов (УЗИ + КТ/МРТ с контрастированием) [7]. Под тяжелыми формами КГВ понимали криоваскулит, требующий активной иммуносупрессивной терапии в связи с развитием тяжелых органных поражений (например, гломерулонефрит со снижением функции почек, язвенно-некротический ангиит, поражение периферической нервной системы с двигательными нарушениями, легочный фиброз). При подозрении на В-клеточную лимфому диагноз верифицировался гематологами. Ежегодную частоту развития исхода рассчитывали с помощью формулы: Ежегодная частота (% в год) = (R2-R1)/(t2-t1), где R1 и R2- частота развития исхода во время первого и второго учета (%), t1 и t2 - время первого и второго учета (года), соответственно. Время развития ЦП, декомпенсированного ЦП и ГЦК определяли как разницу между годом развития ЦП, первого эпизода декомпенсации или ГЦК, с одной стороны, и годом выявления ХГС или установления диагноза ЦП - с другой. Для объективизации данных определяли медиану, 25-й и 75-й перцентили времени развития исходов, что позволило оценить 50% наиболее распространенных результатов, уменьшить возможное их смещение, связанное с крайними и пропущенными данными. Статистическую обработку данных проводили с помощью программ Microsoft Office Excel 13 и IBM SPSS Statistics 21. Нормальность распределения проверяли с помощью теста Колмогорова-Смирнова. При несоответствии нормальному распределению для анализа количественных признаков определяли групповую медиану и квартили [25-й; 75-й перцентили]. Качественные признаки представляли в абсолютных значениях и процентах. При сравнении групп по количественным признакам применяли методы непараметрической статистики: U-критерий Манна-Уитни (двусторонний тест) для двух выборок и критерий Краскела-Уоллиса для трех и более выборок. Сравнение групп по качественным признакам проводили с помощью таблиц сопряженности и критерия χ² Пирсона (двусторонний тест, точный критерий Фишера при числе наблюдений <5). Для определения оптимальных пограничных значений непрерывных переменных использовали анализ чувствительности и специфичности при построении ROC-кривых. Для выявления взаимосвязи количественных и порядковых признаков применяли непараметрические методы корреляционного анализа Спирмена. Для параметров, выявленных при однофакторном анализе (при р<0,05), проводился многофакторный анализ методом бинарной логистической регрессии. Использовался метод принудительного включения с вероятностью включения 0,05 и вероятностью исключения 0,10 или более. Определяли отношение шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (ДИ). Для создания балльных шкал, оценивающих риск развития ЦП и его осложнений, проведен дискриминантный анализ с оценкой нормированных коэффициентов канонической дискриминантной функции ФР. Иерархия коэффициентов использовалась для их перевода в целочисленные компоненты (баллы). Сумма баллов подсчитана для каждого больного, наилучшие пороговые значения определены с помощью анализа ROC-кривых. Результаты Частота неблагоприятных исходов у больных ХГС. Среди 824 больных ХГС цирроз выявлен у 322 человек (39,1%), декомпенсированный ЦП - у 115 (14,0%), ГЦК - у 23 (2,8%), тяжелые формы КГВ - у 43 (5,2%) и В-клеточная лимфома - у 10 (1,2%) (табл. 1). Сочетание ЦП и тяжелого КГВ отмечено у 19 (2,3%) больных, ЦП и В-клеточной лимфомы - у 6 (0,7%), тяжелого КГВ и В-клеточной лимфомы - у 6 (0,7%). Частота встречаемости В-клеточной лимфомы среди всех больных с КГВ составила 10,7% (10/93). Больные с ЦП были старше, чем больные без цирроза (53 vs 41 год, р<0,001). Доля женщин среди больных с ЦП была больше (53% vs 46%; р=0,038). Для повышения репрезентативности выборки и устранения неравномерности числа респондентов разного пола и возраста провели стандартизацию наблюдений по полу и возрасту, после чего корреляция ЦП с возрастом сохранилась (р<0,001 - при расчете критерия U Манна-Уитни; р<0,001 - при регрессии), тогда как корреляция ЦП с женским полом оказалась незначимой (р=0,416 - при регрессии, р=0,470 - при расчете критерия Пирсона). Взвешенная по полу и возрасту частота ЦП составила 22,8%, декомпенсированного ЦП - 8,0%, ГЦК - 1,5% (рис. 2). Ежегодная частота развития неблагоприятных исходов у больных ХГС. Частота развития ЦП у больных ХГС составила 1,5% в год; у пациентов с ЦП частота декомпенсации составила 2,9% в год, частота развития ГЦК - 1% в год. Независимые ФР развития ЦП у больных ХГС. Многофакторный анализ показал, что повышенный ИМТ/ожирение, иммуносупрессивная терапия, СД 2-го типа, отсутствие ПВТ, злоупотребление алкоголем, длительность HCV-инфекции ≥20 лет и отсутствие УВО являются независимыми ФР развития ЦП (рис. 3). Так, в группе больных, у которых впоследствии развился ЦП, ПВТ проводилась всего у 5% (17/322) пациентов, тогда как в группе больных без ЦП - у 35% (173/502) (рис. 4, а); злоупотребление алкоголем отмечалось у 28% (91/322) больных с ЦП по сравнению с 11% (55/502) пациентов без ЦП (рис. 4, б); СД 2 типа имелся у четверти больных с ЦП (25%, 80/322) по сравнению с 4,5% (23/502) больных без ЦП (рис. 4, в). Независимые ФР развития декомпенсации у больных с ЦП. Многофакторный анализ показал, что СД 2-го типа, злоупотребление алкоголем, отсутствие ПВТ и отсутствие УВО являются независимыми ФР декомпенсации цирроза; предиктором декомпенсации является наличие ВРВП и их лигирование в анамнезе (рис. 5). У больных с декомпенсированным ЦП частота СД 2-го типа и злоупотребления алкоголем была значимо выше, чем при компенсированном ЦП [35% (40/115) vs 19% (35/184), р=0,011, и 44% (51/115) vs 15% (28/184), р<0,001, соответственно]. ПВТ в анамнезе почти в 2 раза чаще проводилась у пациентов с компенсированным ЦП по сравнению с больными с декомпенсацией [49% (91/184) vs 20% (23/115), р<0,001]. ВРВП значимо чаще выявлялись при декомпенсации, чем у больных с компенсированным циррозом [79% (91/115) vs 42% (78/184), р<0,001]. Независимые ФР развития ГЦК у больных с ЦП. У всех 23 больных ГЦК диагностирована на фоне ЦП, причем у 4 больных - на фоне полностью компенсированного ЦП. Злоупотребление алкоголем отмечено у 35% (8/23) больных, СД 2-го типа - у 26% (6/23). ПВТ проводилась только 3 больным, всем - уже на стадии ЦП. УВО не достигнут ни у одного больного. Однофакторный анализ выявил следующие предикторы ГЦК: отсутствие ПВТ (ОШ 1,32; 95% ДИ 1,11-1,58; р=0,038), иммуносупрессивная терапия (ОШ 2,90; 95% ДИ 1,06-7,94; р=0,043), заражение путем гемотрансфузии (ОШ 0,77; 95% ДИ 0,64-0,92; р=0,046), декомпенсация ЦП (ОШ 5,15; 95% ДИ 1,86-14,27; р=0,001), интервал между первым и вторым эпизодами декомпенсации более 12 мес (ОШ 9,25; 95% ДИ 1,01-84,73; р=0,032). При многофакторном анализе статистическую значимость сохранил только эпизод декомпенсации ЦП (ОШ 3,99; 95% ДИ 1,36-11,73; р=0,012). ФР развития тяжелых форм КГВ и В-клеточной лимфомы у больных ХГС. КГВ у больных с ЦП встречался достоверно чаще, чем у пациентов без ЦП (14,6% vs 9,2%; р=0,018). Однако частота тяжелых форм КГВ не зависела от наличия ЦП (5,9% vs 4,8%; р=0,522). Независимыми ФР развития тяжелого КГВ стали генотип вируса 1b (ОШ 1,66; 95% ДИ 1,09-2,53; р=0,019) и отсутствие ПВТ (ОШ 3,31; 95% ДИ 1,61-6,77; р=0,001). У всех больных В-клеточной лимфомой выявлен генотип 1b, доля женщин составила 90%. ПВТ проводилась трем больным, причем у двух она оказалась эффективной. В-клеточная лимфома ассоциировалась с женским полом (р=0,01) и генотипом вируса 1b (р=0,017) (однофакторный анализ). Независимые ФР развития В-клеточной лимфомы установить не удалось, что, вероятно, связано с малым количеством больных (n=10). Балльные шкалы оценки риска развития ЦП и его осложнений у больных ХГС. Дискриминантный анализ данных 824 больных ХГС, в том числе 322 пациентов с ЦП, позволил разработать две шкалы. В соответствии с первой шкалой при сумме баллов ≥10 риск развития ЦП у больных ХГС увеличивается в 2,54 раза (ОШ 2,54; 95% ДИ 2,26-2,86; p<0,001; чувствительность - 89,4%, специфичность - 73,3%; табл. 2). В соответствии со второй шкалой сумма баллов ≥4 у больных с ЦП свидетельствует о 8-кратном повышении риска развития декомпенсации ЦП или ГЦК (ОШ 8,19; 95% ДИ 4,86-13,82; p<0,001; чувствительность - 77,4%, специфичность - 70,6%; табл. 3). Корреляция между осложнениями ЦП и значением жесткости печени. Выявлены слабые, но значимые корреляции между значением жесткости печени по эластометрии и наличием декомпенсированного ЦП и ГЦК. Жесткость печени у больных с компенсированным ЦП была значимо меньше, чем у больных с декомпенсированным ЦП (21 кПа vs 29 кПа; р=0,017) и ГЦК (21 кПа vs 39 кПа; p<0,001). Наличие декомпенсированного ЦП коррелировало со значением жесткости печени ≥25 кПа (R=0,355; p<0,001), а также значение жесткости коррелировало с числом эпизодов декомпенсации (R=0,367; p<0,0001). ГЦК коррелировала со значением жесткости печени ≥30 кПа (R=0,301; p<0,001). Обсуждение В нашей работе изучена большая группа больных ХГС (n=824), в том числе больных с ЦП (n=322). С помощью многофакторного анализа выявлены независимые параметры, ассоциированные с неблагоприятным прогнозом течения заболевания, а именно - с развитием ЦП, декомпенсированного ЦП, ГЦК и тяжелых форм КГВ. ФР развития ЦП у больных ХГС неоднократно описаны в литературе [8-10], однако российских работ по данной теме, включающих большое число больных, корректный многофакторный анализ и адекватное число изучаемых факторов, нами не найдено. Большинство выявленных факторов являются модифицируемыми (повышенный ИМТ, злоупотребление алкоголем, СД 2-го типа, ПВТ, УВО), корректируя которые можно влиять на исходы заболевания. Особенность нашей работы - изучение ФР развития декомпенсации ЦП. Закономерно, что часть факторов, способствующих прогрессированию ХГС до стадии цирроза, одновременно оказались независимыми прогностическими факторами декомпенсации ЦП. Наши данные согласуются с результатами зарубежных работ [11-13]. Так, при мета-анализе 20 исследований (1994-2005 гг., более 15 тыс. больных ХГС) показано, что прием алкоголя в дозах 210-560 г в неделю значительно ухудшает исходы больных: ОШ развития декомпенсированного ЦП составило 3,54 [14] (по нашим данным - 1,53). Хотя гепатотоксическое влияние алкоголя очевидно, а частота его приема у больных ХГС выше, чем в популяции [15], тем не менее роль злоупотребления алкоголем как кофактора прогрессирования ХГС подтверждается не всегда, поскольку оценить влияние алкоголя сложно. В России доля пациентов с сочетанным вирусно-алкогольным поражением печени высока: так, в работе А.И. Хазанова и соавт. приблизительно у трети из 209 больных вирусным ЦП отмечено злоупотребление алкоголем (≥50 г/сут), которое также стало ФР летального исхода [16]. Выявленная связь между компонентами метаболического синдрома (повышенный ИМТ, СД 2-го типа) и прогрессирующим течением ХГС является чрезвычайно сложной. Во-первых, любая хроническая болезнь печени приводит к нарушениям углеводного обмена, которые усиливаются с нарастанием фиброза: СД 2-го типа развивается у 30-60% больных с ЦП [17]. Во-вторых, описана триггерная роль ХГС в развитии диабета [18]. В-третьих, уже имеющийся диабет у больных ХГС вне зависимости от времени его возникновения способствует развитию ЦП, его декомпенсации [11] и увеличению частоты ГЦК [19]. В нашей работе СД 2-го типа присутствовал у 5% больных ХГС без ЦП, у 25% больных с ЦП и у 35% пациентов с декомпенсированным ЦП. В 11-летнем популяционном тайваньском исследовании (424 больных ХГС и СД 2-го типа и 1708 пациентов без диабета) показано, что СД 2-го типа является ФР формирования и прогрессирования ЦП: у больных с диабетом риск декомпенсации ЦП был в 2 раза выше [20]. В нашем исследовании получены сравнимые результаты (ОШ 1,47). Одними из самых «сильных» выявленных факторов, влияющих на исход ХГС, в том числе на стадии ЦП, стали ПВТ и УВО. При проведении ПВТ риск развития ЦП был в 2 раза ниже (ОШ 2,15), а при эффективном лечении - почти в 3 раза (ОШ 2,98). Показано, что даже на стадии цирроза ПВТ и УВО приводят к улучшению исходов, в частности - снижению риска декомпенсации ЦП (ОШ 2,36). Клинико-экономическая целесообразность ПВТ продемонстрирована в многочисленных исследованиях [21, 22]. Фармакоэкономический анализ (2002-2013) показал, что через 5 лет после достижения УВО стоимость медицинской помощи у больных уменьшается в 13 раз за счет снижения частоты ГЦК и смертности по сравнению с пациентами, не ответившими на ПВТ или не получавшими лечение [23]. По нашим данным, при отсутствии ПВТ более чем в 3 раза увеличивался риск развития тяжелых форм КГВ. Кроме того, продемонстрирована роль стадии поражения печени и/или длительности инфекции, о чем свидетельствует более высокая частота КГВ у больных с ЦП, чем без него. Выявленная связь КГВ с такими ФР, как женский пол и генотип вируса 1b, также описана в литературе [24]. Однако связь генотипа вируса с другими исходами нами не обнаружена. Вопрос о влиянии генотипа вируса на течение заболевания остается спорным. В американских работах показана роль генотипа 3 в развитии ЦП и ГЦК [25], тогда как итальянские авторы отмечают роль генотипа 1b [26]. Определены показатели частоты развития спектра неблагоприятных исходов ХГС, включая такие редкие, как В-клеточная лимфома. После стандартизации наблюдений по полу и возрасту рассчитанные показатели частоты развития ЦП (22,8%), декомпенсированного ЦП (8%) и ГЦК (1,5%) можно проецировать на общероссийскую популяцию больных ХГС. Полученные результаты представляются важными, учитывая отсутствие в России официальных данных о количестве больных с ЦП, декомпенсированным ЦП, ГЦК в рамках одной этиологической единицы - ХГС, а также позволяют представить масштаб проблемы. В целом, результаты согласуются с данными литературы [27], хотя из-за недостатка соответствующих популяционных исследований проводить сравнение с отечественными данными крайне затруднительно. Тем не менее частота ЦП у больных ХГС (22,8%) в нашем исследовании сопоставима, например, с показателем в работе И.Е. Пироговой (17% у 319 больных ХГС) [28] и данными, полученными при анализе региональных регистров больных ХГС (ЦП выявлен у 18% пациентов) [4]. Полученная нами частота развития КГВ при ХГС (11,2%) согласуется с результатами немногочисленных отечественных и зарубежных работ (5-10%) [29, 30]. Тяжелые формы (5,2%) составили почти половину всех случаев КГВ, что, скорее всего, связано с особенностями выборки больных, традиционно наблюдающихся в нашей клинике. Показатели частоты В-клеточной лимфомы среди всех больных ХГС (1,2%) и КГВ (10,7%) не противоречат данным мировой литературы: развитие В-клеточной лимфомы отмечают у 8-10% больных с HCV-ассоциированной криоглобулинемией [24]. Оценить полученный результат сложно, учитывая относительную редкость данного внепеченочного проявления ХГС. При рассчитанной нами ежегодной частоте развития ЦП у больных ХГС (1,5%) его частота за 20 лет составит 30%, что также согласуется с данными литературы. Так, по данным ВОЗ, частота развития ЦП у больных ХГС составляет 15-30% в течение 20 лет [2]. Следует отметить крайне вариабельные результаты по данному вопросу, что, вероятнее всего, обусловлено неоднородностью групп больных: частота развития ЦП при ХГС колеблется от 2-3 до 51% в течение 20-22 лет, по данным разных авторов [31, 32]. Результаты крупного метаанализа (n=33 121) показали, что в течение 20 лет ЦП развивается у 16% больных ХГС [33]. По данным систематизированного обзора британских авторов (13 исследований, 2386 больных с ЦП в исходе ХГС), ежегодная частота развития декомпенсации и ГЦК составляют 6,4 и 3,4% соответственно [16]. Более низкие показатели в нашей работе (2,9 и 1%, соответственно) можно объяснить тем, что часть больных получали ПВТ, тогда как W. Alazawi и соавт. изучали естественное течение ЦП [8]. По данным других крупных исследований, ежегодная частота развития декомпенсации и ГЦК у больных с ЦП составляет 3-6 и 1-5%, соответственно, с чем согласуются и наши результаты. Предложенные балльные шкалы легко использовать в рутинной клинической практике, однако они требуют валидизации. Интересным результатом работы является выявленная корреляция жесткости печени с наличием декомпенсированного ЦП и ГЦК. Закономерно предположить, что чем больше степень фиброза в печени, тем сильнее выражена портальная гипертензия и, соответственно, развитие осложнений. Наши данные сравнимы с результатами исследования из Франции (n=265), показавшими, что у больных с ГЦК значение жесткости печени выше, чем у больных с компенсированным ЦП без ГЦК (35 vs 19 кПа, p<0,0001) [34]. Заключение С помощью многофакторного анализа на большой группе больных ХГС выявлены независимые факторы, ассоциированные с повышенным риском развития ЦП, декомпенсации ЦП, ГЦК, тяжелых форм КГВ. Коррекция модифицируемых факторов позволит улучшить клинические исходы больных. Ранжирование пациентов по предложенным шкалам может использоваться для отбора больных, экстренно нуждающихся в противовирусном лечении, что тем более актуально в условиях ограниченного экономического ресурса. Рассчитаны показатели частоты развития целого спектра неблагоприятных исходов ХГС, включая редкие внепеченочные проявления. Полученные показатели, в том числе взвешенные по полу и возрасту, могут быть использованы для оценки клинико-экономического бремени ХГС в России. Ограничения работы. Наше исследование было ретроспективным и одноцентровым, что влечет возможность типичных ошибок. Малое число больных с ГЦК и В-клеточной лимфомой не позволило в полной мере оценить факторы риска их развития. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

S E Shchanitcyna

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Email: shanitzina@list.ru
Moscow, Russia

E Z Burnevich

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University); City Clinical Hospital №24

Moscow, Russia

E N Nikulkina

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Moscow, Russia

A L Filatova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Moscow, Russia

S V Moiseev

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University); M.V. Lomonosov Moscow State University

Moscow, Russia

N A Mukhin

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University); M.V. Lomonosov Moscow State University

Moscow, Russia

References

Supplementary files