Pentoxifylline and nephroprotection: effects on renal dysfunction and cardiovascular risks
- Authors: Murkamilov IT1,2, Aitbaev KA3, Fomin VV4, Murkamilova Z.A5, Bayzhigitova AA6
-
Affiliations:
- Kyrgyz State Medical Academy named after I.K. Akhunbaev
- Kyrgyz Russian Slavic University named after the First President of Russia B.N. Yeltsin
- Scientific Research Institute of Molecular Biology and Medicine
- I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)
- Family Medicine Center №7
- National Hospital under the Ministry of Health of the Kyrgyz Republic
- Issue: Vol 91, No 1 (2019)
- Pages: 95-100
- Section: Editorial
- Submitted: 11.04.2020
- Published: 15.01.2019
- URL: https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/32947
- DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2019.01.000037
- ID: 32947
Cite item
Full Text
Abstract
Full Text
АБ - атеросклеротическая бляшка ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ИБП - ишемическая болезнь почек ИГА - иммуноглобулин А ИЛ - интерлейкин ПФ - пентоксифиллин РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система СД - сахарный диабет СКФ - скорость клубочковой фильтрации ФНО-α - фактор некроза опухоли-альфа ХБП - хроническая болезнь почек цАМФ - циклический аденозинмонофосфат MCP-1 - monocyte chemoattractant protein-1 Проблема хронической болезни почек (ХБП) в настоящее время сохраняет свою актуальность и имеет междисциплинарный характер [1, 2]. Исследованиями последних лет установлено, что в основе прогрессирования ХБП, независимо от причин, вызвавших ее, лежат универсальные, неспецифические механизмы, результатом реализации которых является нефрофиброз [3-5]. В свою очередь наличие общности механизмов развития нефрофиброза делает возможным выработку комплексных подходов к торможению его прогрессирования, что является главным аргументом в пользу справедливости концепции ХБП [2]. Несмотря на определенные успехи, достигнутые в последние годы в диагностике и лечении пациентов с ХБП, остается целый ряд нерешенных проблем, среди которых особого внимания заслуживает вопрос выбора нефропротективного препарата, который был бы не только эффективным в замедлении скорости прогрессирования ренальной дисфункции, но и безопасным с точки зрения развития серьезных побочных эффектов. В этом контексте большой интерес представляет диметил-оксогексил-ксантин, т.е. пентоксифиллин (ПФ), который, по данным многочисленных экспериментальных и клинических исследований, оказывает позитивное влияние на различные патогенетические звенья прогрессирования ХБП. Фармакологическая характеристика ПФ ПФ - трехзамещенное производное метилксантина, разработанное в середине 1960-х годов. Препарат зарегистрирован в европейских странах в 1972 г., в североамериканских странах - в 1985 г. [6]. В середине 80-х годов проведены клинические проспективные исследования, продемонстрировавшие безопасность и эффективность применения ПФ в популяции лиц, страдающих ренальной дисфункцией [7, 8]. Интерес к ПФ у исследователей и клиницистов того времени вызван такими особенностями фармакокинетики данного препарата, как сосудорасширяющее действие преимущественно на периферические артерии среднего и мелкого калибра; выделение, главным образом через почки; высокие показатели биодоступности (практически 100%) и биологической активности [6, 9]. Кроме того, ПФ активно метаболизируется не только в печени, но и в эритроцитах. При этом образуются два фармакологически активных метаболита: 1-5-гидроксигексил-3,7-диметилксантин (метаболит I) и 1-3-карбоксипропил-3,7-диметилксантин (метаболит V). Концентрация метаболитов I и V в плазме крови соответственно в 5 и 8 раз выше, чем ПФ. При приеме внутрь таблеток пиковая концентрация ПФ и его активных метаболитов в плазме крови достигается через 3-4 ч и сохраняется на терапевтическом уровне около 12 ч. При внутривенном назначении (используются однократные вливания от 200 до 300 мг, но не более 1200 мг в сутки) эффект ПФ наступает быстрее [6, 10]. Возможные механизмы, лежащие в основе кардио- и нефропротективных эффектов ПФ Препарат ингибирует фермент фосфодиэстеразу, которая функционирует в гладкомышечных клетках, тромбоцитах, клетках иммунной системы и т.д. [11, 12]. Фосфодиэстераза в норме экспрессируется во всех жизненно важных органах человека, в том числе и в почках [13]. Кроме того, фосфодиэстераза инактивирует цАМФ и цГМФ - циклические аденозин- и гуанозинмонофосфаты, которые в свою очередь служат посредниками передачи сигнала с внешней стороны клеточной мембраны к эффекторным системам клетки [14]. Как установлено, ПФ, блокируя фермент фосфодиэстеразу, приводит к накоплению циклических нуклеотидов в клетке, вызывает ее генерализованную разностороннюю реакцию, направленность которой определяется основной функцией клетки. Помимо этого, ПФ расслабляет гладкомышечные клетки, в том числе сосудистой стенки, за счет увеличения содержания внутриклеточного цАМФ, а также влияет на взаимодействие между гранулоцитами, тромбоцитами, эритроцитами и эндотелием, что приводит к улучшению микроциркуляции и росту оксигенации тканей в зоне ишемии [15]. Предполагают, что нефропротективные свойства ПФ обусловлены прежде всего улучшением вязкости крови, вазодилатацией с последующим устранением ишемии клубочков и канальцев, а также противовоспалительными свойствами препарата. Так, увеличение внутриклеточной концентрации цАМФ в тромбоцитах приводит к угнетению их активности и вызывает антиагрегантный эффект. С другой стороны, уменьшение концентрации кальция цАМФ опосредованным путем в эндотелиальных клетках обусловливает антикоагулянтный эффект, поскольку кальций является обязательным участником всех фаз гемостаза. Кроме того, ПФ увеличивает содержание тромбомодулина в ишемизированных тканях, в результате чего угнетается свертывающая способность крови, активированная гипоксией. Как известно, тромбомодулин, синтезируемый эндотелием и выполняющий функцию рецептора тромбина, активно ограничивает и регулирует свертывание крови [16]. Снижение его экспрессии, как правило, сопровождается увеличением свертываемости крови и повышением риска развития тромбоза. Например, при ХБП невоспалительного генеза, в частности при ишемической болезни почек (ИБП), тромбоцитарные агрегаты в микрососудах практически не подвергаются обратному развитию, что приводит к ухудшению капиллярного кровотока за счет уменьшения количества функционирующих капилляров и увеличивает радиус диффузии и дальнейшей активации внутрисосудистой коагуляции и микроэмболизации дистальных отделов нефрона [17]. Недавние исследования продемонстрировали, что под влиянием ПФ достоверно снижается уровень спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов [18]. По мнению отдельных исследователей, комплексное влияние ПФ на агрегационную активность форменных элементов периферической крови, приводящее к снижению уровня (различной по механизму индуцирования) агрегации тромбоцитов, является важным показателем не только улучшения кровотока в микрососудах, но и предвестником сокращения риска острых тромботических осложнений [19, 20]. Недавние экспериментальные и клинические исследования подтвердили способность ПФ оказывать противовоспалительное и иммуномодулирующее действие, подавлять факторы пролиферации в сосудистой стенке при атеросклерозе сонных артерий [21, 22]. Как уже отмечалось выше, важной особенностью ПФ является способность увеличивать количество кислорода в артериальной крови (увеличивается разница в содержании кислорода между артериальной и венозной кровью) [12]. Повышение уровня циклических нуклеотидов под действием ПФ приводит к нормализации чувствительности тканей к действию биологически активных веществ, восстановлению обмена веществ и функциональной активности сосудов [13]. В низких дозах ПФ действует также на циклооксигеназный путь, способствуя стимуляции синтеза и высвобождению простациклина, а также уменьшению продукции тромбоксана А2, простагландинов С1 и Н2, увеличению отрицательного заряда мембран [15]. В свою очередь простациклин действует как вазодилататор и антиагрегант, причем механизм действия такой же, как и оксида азота. Примечательно, что простациклин нормализует липидный обмен, предупреждая развитие атеросклероза и тормозя развитие атеросклеротических поражений [16]. Вышеуказанные патофизиологические сдвиги участвуют в развитии и прогрессировании нефросклероза, а их коррекция может рассматриваться как важное направление нефропротекции. На основании предположения о том, что ПФ может препятствовать развитию сердечно-сосудистых осложнений при ХБП, проведено экспериментальное исследование по изучению влияния ПФ на рост атеросклеротической бляшки (АБ). В этой работе применение ПФ достоверно замедляло рост ассоциированной с гиперлипидемией АБ, снижая выраженность окислительного стресса и воспаления [23]. Схожие данные получены и в более ранних клинических исследованиях. В частности, по данным N.S. Angelides и соавт. (1999), двухлетнее применение ПФ в составе традиционной терапии у пациентов, подвергшихся аортокоронарному шунтированию, способствовало последующему снижению у них частоты окклюзии шунтов [24]. Опираясь на результаты наблюдательных исследований, можно предположить, что применение ПФ позволит улучшить почечную выживаемость у лиц с ХБП невоспалительного генеза, в частности при ИБП. Общеизвестно, что риск ренальной дисфункции увеличивается по мере прогрессирования системного атеросклероза. Нарушение вазодилатации междолевых и сегментарных артерий почек в сочетании с повышенными тромбообразованием и вязкостью крови при наличии эрозии АБ определяют высокий риск наступления терминальной стадии ХБП [17]. При атеросклеротическом поражении артерий почек эти факторы могут быть патогенетически важными как для развития и поддержания местного воспаления в самой АБ, так и создания условий для ее нестабильности. Напротив, тормозящая атеросклероз терапия при ХБП благоприятно влияет на ренальную функцию, продлевая таким образом додиализный период и снижая дополнительные сердечно-сосудистые риски [25]. Позитивное влияние ПФ на кардиоренальные риски продемонстрировано также в работе M.E. Atabek и соавт. (2011), показавшей, что шестимесячная терапия ПФ достоверно замедляла рост толщины интима-медиа у пациентов с сахарным диабетом (СД) 1-го типа [26]. В последующих исследованиях установлено, что у пациентов с ангиографически подтвержденным коронарным атеросклерозом двухмесячный прием ПФ приводил к достоверному уменьшению в сосудистых клетках количества молекул адгезии VCAM-1 (Vascular cell adhesion molecule 1), межклеточных молекул адгезии ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule 1) и интерлейкина (ИЛ) -18 [27]. Ввиду того, что ПФ оказывает влияние не только на гладкомышечные клетки сосуда, но и на остальные элементы сосудистой стенки, а также клетки крови, можно предположить возможность других нефропротективных свойств у препарата. В экспериментальных исследованиях установлено, что применение ингибиторов фосфодиэстеразы, в частности ПФ, в условиях гипергликемии и креатининемии оказывало благоприятное влияние на ренальную функцию, увеличивая продукцию оксида азота [28]. Согласно современным представлениям, патогенез развития тубулоинтерстициальных изменений в почках складывается из целого ряда механизмов, включая нефротоксическое действие протеинурии, канальцевую ишемию, гипоксию, влияние ферментов, цитокинов, ростовых факторов и др. [29]. Установлено, что любое повреждение клеток паренхимы почек приводит к секреции ими медиаторов воспаления. Под воздействием провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1β и фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α), стимулируется продукция моноцитарного MCP-1 (Monocyte chemoattractant protein-1), который обеспечивает приток лейкоцитов и моноцитов в область повреждения и формирует воспалительный инфильтрат. В свою очередь синтез МСР-1 поддерживает экспрессию ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО-α, что способствует прогрессированию воспаления и ренальной дисфункции. Выраженность гистологических фиброзно-воспалительных изменений в почках тесно коррелирует с экспрессией МСР-1 [30, 31]. Примечательно, что ПФ снижает активность моноцитарного МСР-1 и число интерстициальных миофибробластов, а также экспрессию коллагена и эластина, способствуя таким образом замедлению прогрессирования нефросклероза [32]. Если принимать во внимание тот факт, что МСР-1 продуцируется многими типами клеток, включая моноциты, макрофаги, Т- и В-лимфоциты, фибробласты, почечные эпителиоциты, мезангиоциты, то длительная терапия ПФ при ХБП может оказаться весьма эффективной. Полагают, что инициаторами патологического процесса при ХБП воспалительного генеза являются иммунокомпетентные Т-лимфоциты, секретирующие провоспалительные цитокины ИЛ-1, ИЛ-2 и ФНО-α, которые участвуют в механизмах активации и прогрессирования нефросклероза. Показано, что ПФ подавляет активность циркулирующих Т-лимфоцитов и нейтрофилов периферической крови, а шестимесячный прием ПФ достоверно снижает содержание ФНО-α, С-реактивного белка и активирует выработку противовоспалительных медиаторов, в частности ИЛ-10 [19]. Достоверное снижение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-α) под влиянием терапии ПФ продемонстрировано и в ряде других исследований [33, 34]. А.В. Сычев и соавт. (2010), опираясь на способность ПФ ингибировать продукцию ФНО-α и тем самым уменьшать его биологическое действие, оценили влияние препарата на жизнеспособность миокарда у пациентов с хронической сердечной недостаточностью [35]. Оказалось, что в группе пациентов, находившихся на комбинированной терапии (базисная терапия+ПФ), регистрируется статистически значимое снижение концентрации рецепторов ФНО-α. Важными патогенетическими факторами, раскрывающими потенциал применения ПФ при ХБП, являются воспаление и пролиферация. В частности, экспериментальные исследования показали, что ПФ может улучшать течение острой ренальной дисфункции, о чем свидетельствовало снижение в процессе лечения уровня в моче маркера повреждения тубулярных клеток - N-ацетил-бета-глюкозаминидазы [36]. ПФ, расслабляя гладкомышечные клетки, в том числе сосудистой стенки, вызывает повышение деформируемости эритроцитов, нейтрофилов, моноцитов и, напротив, снижение агрегации эритроцитов, фибриногена плазмы и активности нейтрофилов, что обусловливает уменьшение образования свободных радикалов, адгезии и агрегации, освобождение эластазы, уменьшение уровней воспалительных цитокинов в крови. ПФ, влияя на взаимодействие между гранулоцитами, тромбоцитами, эритроцитами и эндотелием, приводит к улучшению текучести крови в системе микроциркуляции - еще одного пути повышения оксигенации тканей в зоне ишемии. Обнаружена связь между состоянием лейкоцитов, уровнем вязкости цельной крови и микроциркуляторной перфузией. ПФ, как оказалось, вызывает подавление чувствительности лейкоцитов к ИЛ, активности Т- и В-лимфоцитов [20], что делает актуальным его использование в лечении ХБП воспалительного генеза. Вместе с тем в экспериментальных исследованиях продемонстрированы также иммуномодулирующие свойства ПФ, которые опосредованы прежде всего угнетением продукции ФНО-α, а также ряда других провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, -2, -6 и гамма-интерферона) [37]. ФНО-α, синтезируемый преимущественно полиморфно-нуклеарными клетками, обладает широким спектром биологической активности, что до сих пор остается предметом активного изучения. В частности, есть данные о том, что ФНО-α оказывает прямое токсическое действие на клетки эндотелия, причем ПФ способен устранять этот эффект [38]. Таким образом, устраняя действие ФНО-α, ПФ тем самым проявляет эндотелийпротективное действие, а также защищает клетки эндотелия от повреждающего действия нейтрофильных лейкоцитов путем устранения влияния фактора активации тромбоцитов на гранулоциты [39]. Данные аналогичного характера получены и в исследовании L.S. Ritterи и соавт. (1996), где показано, что ПФ, подавляя адгезию лейкоцитов, предупреждает их активацию провоспалительными цитокинами [40]. Возможность ПФ снижать протеинурию и тормозить снижение функции почек при ХБП разной этиологии Увеличенная альбуминурия, протеинурия, гипер- и дислипидемия, гиперфибриногенемия, анемия и другие являются терапевтическими мишенями в лечении ХБП. При этом оказалось, что коррекция одного фактора прогрессирования ХБП может уменьшать выраженность другого предиктора снижения ренальной функции. В экспериментальных работах на животных сочетание применения ПФ с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) цилазаприлом приводило к торможению прогрессирования ренальной дисфункции [41]. В одном из плацебо-контролируемых исследований установлено, что на фоне приема ПФ в течение 4 мес в дозе 1200 мг достоверно снижалась выраженность протеинурии у пациентов с СД, что свидетельствует об эндотелийпротективных свойствах препарата [18]. Терапевтическая эффективность ПФ в отношении снижения риска прогрессирования ренальной дисфункции убедительно продемонстрирована и у пациентов с иммуноглобулин А (ИГА) нефропатией. В частности, M. Vecchio и соавт. (2015) показано, что добавление к стандартной терапии производных ПФ у лиц с ИГА-нефропатией существенно удлиняет ремиссию заболевания [42]. В ряде ранее проведенных работ также показано, что ПФ усиливает антипротеинурический эффект ИАПФ у лиц с СД и альбуминурией [43]. По данным S.L. Lin и соавт. (2005), монотерапия ПФ ощутимо снижает степень протеинурии у пациентов с ХБП [44]. В недавно опубликованном систематическом мета-анализе показано, что ПФ, наряду с ИАПФ, снижает достоверно степень протеинурии и замедляет снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у пациентов с ХБП [45]. В аналитических обзорах отчетливо продемонстрирован антипротеинурический эффект ПФ при ХБП не зависимо от ее происхождения [46]. В исследовании J.F. Navarro-González и соавт. (2015) продемонстрировано достоверное торможение ренальной дисфункции на фоне терапии ПФ и блокаторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [47]. Следует отметить, что в данном проспективном исследовании принимали участие пациенты с СД, имеющие Ⅲ-Ⅳ стадии ХБП. Эти данные еще раз подтверждают безопасность и нефропротективный эффект ПФ. По данным Y.M. Chen и соавт. (2017), применение ПФ на додиализной стадии ХБП оказывает достоверный антипротеинурический эффект и препятствует потере СКФ [48]. По мнению исследователей, нефропротективный эффект ПФ связан с наличием у него антифибротических и противовоспалительных свойств. Это предположение нашло подтверждение в исследовании R.M. Perkins и соавт. (2009), где в группе пациентов, получающих терапию ПФ и блокаторами РААС, не отмечалось достоверного снижения СКФ по сравнению с группой плацебо [49]. Результаты недавно опубликованного мета-анализа, посвященного изучению безопасности и нефропротективных свойств ПФ у лиц с СД, показали, что препарат не только переносится адекватно, но и обладает достоверным антипротеинурическим эффектом [50]. Аналогичные данные получены также группой исследователей под руководством D. Shan (2012). Авторы, проанализировав результаты 17 клинических исследований с включением более 990 пациентов, пришли к выводу, что применение ПФ у лиц, страдающих ХБП, оказывает выраженное нефропротективное действие без заметных побочных эффектов [51]. В исследовании S.J. Han и соавт. (2015) пациенты (n=174) с СД, помимо традиционной терапии, принимали ПФ (n=87) на протяжении 6 мес. Конечными точками являлись влияние препарата на протеинурию, почечную функцию, показатели гликемии и воспалительные индексы. Результаты исследования показали, что в группе лиц с СД, находившихся в режиме обычной терапии + ПФ, регистрировалось отчетливое снижение степени протеинурии, которое сопровождалось снижением показателя гликозилированного гемоглобина и улучшением утилизации глюкозы периферическими тканями [52]. Заключение Многогранный нефропротективный потенциал ПФ продолжает изучаться, расширяются возможности его использования в клинической нефрологической практике. Применение ПФ на додиализной стадии ХБП способствует дополнительному снижению риска прогрессирования ренальной дисфункции, однако необходимы дальнейшие исследования.About the authors
I T Murkamilov
Kyrgyz State Medical Academy named after I.K. Akhunbaev; Kyrgyz Russian Slavic University named after the First President of Russia B.N. Yeltsin
Email: murkamilov.i@mail.ru
Bishkek, Kyrgyzstan
K A Aitbaev
Scientific Research Institute of Molecular Biology and MedicineBishkek, Kyrgyzstan
V V Fomin
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)Moscow, Russia
Zh A Murkamilova
Family Medicine Center №7Bishkek, Kyrgyzstan
A A Bayzhigitova
National Hospital under the Ministry of Health of the Kyrgyz RepublicBishkek, Kyrgyzstan
References
- Тареева И.Е. Нефрология. Руководство для врачей. М., 2000; 688 с.
- Нефрология: национальное руководство / Под ред. Н.А. Мухина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009; 720 с. (Серия «Национальные руководства»).
- Mandal A.K. Pathogenesis and Prevention of Progression of Chronic Kidney Disease. Open J Internal Medicine. 2015;5:58-73. doi: 10.4236/ojim. 20 15.53010
- Liu Z.Z, Bullen A, Li Y, Singh P. Renal Oxygenation in the Pathophysiology of Chronic Kidney Disease. Frontiers in physiology. 2017;8:385. doi:https://doi. org/10.3389/fphys.2017.00385
- Babickova J, Klinkhammer B.M, Buhl E.M, et al. Regardless of etiology, progressive renal disease causes ultrastructural and functional alterations of peritubular capillaries. Kidney Int. 2017;91:70-85. doi: 10.1016/j.kint.2016.07.038
- Кошкин В.М. Ангиоспазм и спазмолитическая терапия при заболеваниях артерий конечностей. Хирургия. 1979;9:71-5.
- Solerte S.B, Fioravanti M, Bozzetti A, et al. Pentoxifylline, albumin excretion rate and proteinuria in type I and type II diabetic patients with microproteinuria. Results of a short - term randomized study. Acta Diabetol Lat. 1986;23(2):171-7.
- Solerte S.B, Adamo S, Viola C, et al. Pentoxifylline and arterial hypertension in diabetes mellitus: long - term results in randomized groups. Ric Clin Lab. 1985;15(Suppl 1):515-26.
- Струков М.А., Резников К.М., Василенко И.В., Фирсова Л.И. Фармакокинетика пентоксифиллина и его активного метаболита у больных с черепно - мозговой травмой. Прикладные информационные аспекты медицины. 2015;4(18):15-21.
- Marsella R, Nicklin C.F, Munson J.W, Roberts S.M. Pharmacokinetics of pentoxifylline in dogs after oral and intravenous administration. Am J Veterinary Res. 2000;6(61):631-7. https://doi.org/10.2460/ajvr.2000.61.631
- Fischmeister R, Castro L.R, Abi-Gerges A, et al. Compartmentation of cyclic nucleotide signaling in the heart: therole of cyclic nucleotide phosphodiesterases. Circ Res. 2006;99(8): 816-28.
- Reneerkens O.A, Rutten K, Steinbusch H.W, et al. Selective phosphodiesterase inhibitors: a promising target for cognition enhancement. Psychopharmacology (Berl). 2009;202(1-3):419-43.
- Fawcett L, Baxendale R, Stacey P, et al. Molecular cloning and characterization of a distinct human phosphodiesterase gene family: PDE11A. Proc Natl Acad Sci USA. 2000;97:3702-7.
- Ward A, Clissold S.P. Pentoxifylline. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and its therapeutic efficacy. Drugs. 1987;34(1):50-97.
- Дроздов С.А. Пентоксифиллин в лечении нарушений мозгового кровообращения. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1997;9:62-7.
- Hartmann A, Rommel T, Dettmers C, et al. Hemodilution in cerebral infarcts. Arzneimittelforschung. 1991;41:348-51.
- Фомин В.В. Распространенный атеросклероз в общетерапевтической практике: на пути к оптимизации тактики ведения. Фарматека. 2010;18-19:27-31.
- Коркушко О.В., Жаринова В.Ю., Бодрецкая Л.А. и др. Влияние пентоксифиллина на показатели гемоваскулярного гомеостаза, центральной гемодинамики, уровень маркеров воспаления и выраженность апоптоза у пациентов пожилого возраста с ИБС. Кровообіг та гемостаз. 2013;3-4:22-7.
- Fernandes J, de Oliveira R, Mamoni R. Pentoxifylline reduces pro - inflammatory and increases anti - inflammatory activity in patients with coronary artery disease - a randomized placebo - controlled study. Atherosclerosis. 2008;196(1):434-42.
- Heinze H.A, Rosemann C, Weber C. Single prophylactic dose of pentoxifyllinereduces high dependency unit time in cardiac surgery - a prospective randomized and controlled study. Eur J Cardiothorac Surg. 2007;32(1):83-9.
- Широков Е.А. Второе пришествие пентоксифиллина в превентивную кардионеврологию. РМЖ. 2013;5:1-3.
- Kavata A, Aykut K, Sisli E, et al. Pentoxifylline inhibit intimal hyperplasia and vascular smooth muscle cell proliferation in a rabbit carotid artery anastomosis model. Afr J Pharm and Pharmocol. 2013;5:1-3.
- Prasad K, Lee P. Suppression of hypercholesterolemic atherosclerosis by pentoxifylline and its mechanism. Atherosclerosis. 2007;192(2):313-22.
- Angelides N.S, Minas C. Can aortocoronary and peripheral venous bypass graft patency be improved by the administration of pentoxifylline on a long term basis? Cardiologia.1999;44(12):1059-64.
- Моисеев В.С., Мухин Н.А., Смирнов А.В. и др. Сердечно - сосудистый риск и хроническая болезнь почек: стратегии кардионефропротекции. Клиническая фармакология и терапия. 2014;3:4-27.
- Atabek M.E, Çağan H.H, Eklioğlu B.S, Oran B. Absence of increase in carotid artery intima - media thickness in infants of diabetic mothers. J Clinical Research in Pediatric Endocrinology. 2011;3(3):144. doi: 10.4274/jcrpe.v3i3.28
- Mohammadpour A.H, Falsoleiman H, Shamsara J, Allah-Abadi G, et al. Ramezani M. Pentoxifylline decrease serum level of adhesion molecules in atherosclerosis patients. Iran Biomed J. 2014;18(1):23-7.
- Mehanna O.M, El Askary A, Al-Shehri S, El-Esawy B. Effect of phosphodiesterase inhibitors on renal functions and oxidant/antioxidant parameters in streptozocin - induced diabetic rats. Arch Physiol Biochem. 2017;22:1-6. doi: 10.1080/13813455.2017.1419267
- Сираева Т.А., Кальметьева Л.Р., Камилов Ф.Х., Еникеева З.М. Взаимосвязь мочевой экскреции моноцитарного хемоаттрактантного протеина 1 и обмена коллагена у детей с гематурической формой хронического гломерулонефрита. Медицина: вызовы сегодняшнего дня: материалы Междунар. научн. конф. (Челябинск, июнь 2012 г.). Челябинск: Два комсомольца, 2012:79-81. URL https://moluch.ru/conf/med/ archive/52/2493/
- Чеботарева Н.В., Бобкова И.Н., Козловская Л.В. Молекулярные механизмы интерстициального фиброза при прогрессирующих заболеваниях почек (обзор литературы). Нефрология и диализ. 2006;1(8):26-35.
- Wada T, Yokoyama H, Su S, et al. Monitoring urinary levels of Monocyte chemotactic and activating factor reflects disease activity of lupus nephritis. Kidney Int. 1996;49:761-7.
- Lin S.L, Chen Y.M, Chiang W.C, Wu K.D, et al. Effect of pentoxifylline in addition to losartan on proteinuria and GFR in CKD: a 12-month randomized trial. Am J Kidney Dis. 2008;52(3):464-74. doi: 10.1053/j.ajkd.2008.05.012
- Шушляпин О.И., Тучинская М.А., Кононенко Л.Г., Сапричева Л.В. Ключевая роль пентоксифиллина и эналаприла в регуляции воспалительных цитокинов при сердечной недостаточности, обусловленной ишемической болезнью сердца, с метаболическим синдромом. Научные ведомости. Серия Медицина. Фармация. 2010;22(93):117-21.
- Marques L.J, Zheng L, Poulakis N, et al. Pentoxifylline inhibits TNF-α production from human alveolar macrophages. Am J respiratory and critical care medicine. 1999;159(2):508-11. doi: https://doi.org/10.1164/ ajrccm.159.2.9804085
- Сычев А.В., Мареев В.Ю. Влияние пентоксифиллина на жизнеспособность миокарда у больных ХСН на основании результатов добутаминовой стресс - эхокардиографии. Журнал Сердечная недостаточность. 2010;11(2):97-102. doi: 10.18087/rhfj.2010. 2.1334
- Shibasaki T, Nakano H, Ohno I, et al. Effect of pentoxifylline on CdCl2-induced nephrotoxicity in the rat. Biol Trace Elem Res. 1994;41(3):245-51.
- Schandene L, Vandenbussche P, Crusiaux A, et al. Different effects of pentoxifylline on the production of tumor necrosis factor alpha (TNF-α) and intyerleukin-6 (IL-6) by monocytes and T-cells. Immunology. 1992;76(1):30-4. PMCID: PMC1421741
- Zheng H, Crowley J.J, Chan J.C, et al. Attenuation of tumor necrosis factor - induced endothelial cell cytotoxicity and neutrophil chemiluminescence. Am Rev RespirDis. 1990;142(5):1073-8.
- Samlaska C.P, Winfield E.A. Pentoxifylline. Am Acad Dermatol. 1994;30(4):603-21.
- Ritter L.S, Wilson D.S, Williams S.K, et al. Pentoxifylline reduces leukocyte retention in the coronary microcirculation early in reperfusion following ischemia. Intern J Microcirculation.1996;16(4):170-9.
- Lin S.L, Chen Y.M, Chien C.T, et al. Pentoxifylline attenuated the renal disease progression in rats with remnant kidney. J Am Soc Nephrol. 2002 Dec;13(12):2916-29. PMID: 12444210
- Vecchio M, Bonerba B, Palmer S.C, et al. Immunosuppressive agents for treating IgA nephropathy. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(8):CD003965. doi: 10.1002/14651858.CD003965.pub2
- Navarro J.F, Mora C, Muros M, Garcia J. Additive Antiproteinuric Effect of Pentoxifylline in Patients with Type 2 Diabetes under Angiotensin II Receptor Blockade: A Short-Term, Randomized, Controlled Trial. J Am Soc Nephrol. 2005;16(7):2119-26.
- Lin S.L, Chiang W.C, Chen Y.M, et al. The renoprotective potential of pentoxifylline in chronic kidney disease. J Chin Med Assoc. 2005;68(3):99-105. doi: 10.1016/S1726-4901(09)70228-X
- Jiang X, Zhou S, Yao J, et al. Effect of pentoxifylline in proteinuric chronic kidney disease: a systematic review and meta - analysis. J Nephrol. 2016;29(5):653-62. doi: 10.1007/s40620-015-0240-y
- Badri S, Dashti-Khavidaki S, Lessan-Pezeshki M, Abdollahi M. A review of the potential benefits of pentoxifylline in diabetic and non - diabetic proteinuria. J Pharm Sci. 2011;14(1):128-37. PMID: 21501559
- Navarro-González J.F, Mora-Fernández C, de Fuentes M.M, et al. Effect of pentoxifylline on renal function and urinary albumin excretion in patients with diabetic kidney disease: the PREDIAN trial. J Am Soc Nephrol. 2015;26(1):220-9. doi: 10.1681/ASN.2014010012
- Chen Y.M, Chiang W.C, Lin S.L, Tsai T.J. Therapeutic efficacy of pentoxifylline on proteinuria and renal progression: an update. J Biomed Sci. 2017;13;24(1):84. doi: 10.1186/s12929-017-0390-4
- Perkins R.M, Aboudara M.C, Uy A.L, et al. Effect of pentoxifylline on GFR decline in CKD: a pilot, double - blind, randomized, placebo - controlled trial. Am J Kidney Dis. 2009;53(4):606-16. doi: 10.1053/j.ajkd.2008.11.026
- Tian M.L, Shen Y, Sun Z.L, Zha Y. Efficacy and safety of combining pentoxifylline with angiotensin - converting enzyme inhibitor or angiotensin II receptor blocker in diabetic nephropathy: a meta - analysis. Int Urol Nephrol. 2015;47(5):815-22. doi: 10.1007/s11255-015-0968-2
- Shan D, Wu H.M, Yuan Q.Y, et al. Pentoxifylline for diabetic kidney disease. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Feb 15;(2):CD006800. doi: 10.1002/1465 1858. CD006800.pub2
- Han S.J, Kim H.J, Kim D.J, et al. Effects of pentoxifylline on proteinuria and glucose control in patients with type 2 diabetes: a prospective randomized double - blind multicenter study. Diabetology & metabolic syndrome. 2015;7:1:64. doi:https://doi.org/10.1186/s13098-015-0060-1